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器官移植是目前治療終末期器官衰竭最有效的手段,而器官短缺是制約器官移植工作開(kāi)展的全球性問(wèn)題[1-2]。供器官獲取、保存及移植后缺血-再灌注損傷(ischemic-reperfusion injury,IRI)是影響預(yù)后的重要因素。自20世紀(jì)器官移植技術(shù)開(kāi)展以來(lái),器官保護(hù)技術(shù)一直是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。器官保存液如Collins液、威斯康星大學(xué)保存液(University of Wisconsin solution,UW液)、組氨酸-色氨酸-酮戊二酸鹽液(histidine-tryptophan-ketoglutarate solution,HTK液)等相繼問(wèn)世,促進(jìn)了器官靜態(tài)冷保存(static cold storage,SCS)技術(shù)的迅速發(fā)展[3]。隨著對(duì)移植器官IRI認(rèn)識(shí)的不斷深入,對(duì)器官保存質(zhì)量、保存時(shí)限要求的不斷提高,為適應(yīng)不斷增長(zhǎng)的供器官需求和接受擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)供者(expanded criteria donor,ECD)器官,針對(duì)不同器官的專用保存液如改良的HTK液(HTK-N液)、肺臟保存液(如Steen液)、腎臟灌注液(如KPS1液)等被相繼研發(fā)[4-6]。目前,SCS仍然是器官移植的標(biāo)準(zhǔn)保存技術(shù)[3],但SCS會(huì)導(dǎo)致器官冷缺血損傷,且無(wú)法在冷保存過(guò)程中有效地評(píng)估器官功能。機(jī)械灌注器官保存技術(shù)包括常溫機(jī)械灌注(normothermic machine perfusion,NMP)(32~37 ℃)、亞常溫機(jī)械灌注(subnormothermic machine perfusion,SNMP)(20~32 ℃)、低溫?cái)y氧機(jī)械灌注(hypothermic oxygenated machine perfusion,HOPE)(0~12 ℃)和低溫機(jī)械灌注(hypothermic machine perfusion,HMP)(0~12 ℃)。此外,如超低溫保存(supercooling preservation,-6~-4 ℃)等新型保存技術(shù)也相繼出現(xiàn)[7]。離體灌注系統(tǒng)能夠在不同溫控條件下,實(shí)現(xiàn)在器官保存過(guò)程中清除代謝廢物、提供滿足器官代謝需求的基本物質(zhì),不僅能延長(zhǎng)器官保存時(shí)間,同時(shí)也能評(píng)估離體器官功能、改善器官質(zhì)量,減少術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生,提高邊緣器官的利用率。多項(xiàng)發(fā)表在高質(zhì)量期刊上的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)研究結(jié)果也證實(shí)機(jī)械灌注能顯著修復(fù)供器官質(zhì)量及減少移植后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率[2,8-12],未來(lái)有望強(qiáng)力推動(dòng)器官移植事業(yè)進(jìn)步。
本共識(shí)參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域研究,旨在為器官(肝臟、腎臟、胰腺、小腸、心臟、肺臟)以及復(fù)合組織(斷肢)保護(hù)提供建議及證據(jù)支持,共識(shí)證據(jù)參考2009年牛津證據(jù)分級(jí)(表1),推薦意見(jiàn)強(qiáng)度主要參考 GRADE(Grades of Recommendation,Assessment,Development and Evaluation)系統(tǒng):(1)強(qiáng)推薦,指明確顯示干預(yù)措施利大于弊或弊大于利;(2)弱推薦,不能確定臨床決策或干預(yù)措施的利弊或無(wú)論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)[13]。
表1 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)Table 1 Grading of evidence based medicine
不同條件下,各移植中心的腹部器官獲取技術(shù)有所不同,對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定的腦死亡器官捐獻(xiàn)(donation after brain death,DBD)供者,可采用單獨(dú)切取的方法獲取供器官,亦可采用腹部器官聯(lián)合切取后再進(jìn)行器官分離。對(duì)于心臟死亡器官捐獻(xiàn)(donation after cardiac death,DCD)或腦-心雙死亡器官捐獻(xiàn)(donation after brain death followed by cardiac death,DBCD)供者,為盡量縮短器官熱缺血時(shí)間,應(yīng)采取腹部器官聯(lián)合快速切取法。近來(lái),部分中心采用體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)、常溫局部灌注(normothermic regional perfusion,NRP)及NMP進(jìn)行腹部器官獲取,取得不錯(cuò)的臨床效果[14-16]。活體供器官移植是緩解供器官短缺的有效途徑,供者安全是活體器官移植的重中之重,故須嚴(yán)格篩選供者,并由專業(yè)培訓(xùn)的外科醫(yī)師進(jìn)行精細(xì)操作[17]。在體劈離式肝移植是緩解供肝短缺重要方式,有報(bào)道血流不穩(wěn)定供者在ECMO的支持下進(jìn)行在體肝臟劈離,并用于肝移植取得良好預(yù)后[18]。
供肝質(zhì)量直接關(guān)系到受者移植手術(shù)的成功率及預(yù)后。目前臨床一般通過(guò)供者年齡、體質(zhì)量、肝功能、重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit,ICU)入住時(shí)間、熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間及肝臟病理等參數(shù)綜合評(píng)價(jià)供肝質(zhì)量[19]??偀崛毖獣r(shí)間是指供者停止治療至冷灌注開(kāi)始的時(shí)間,功能性熱缺血時(shí)間是指平均動(dòng)脈壓<60 mmHg(10 mmHg=1.33 kPa)或脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation,SpO2)<80%時(shí)至冷灌注開(kāi)始的時(shí)間[20]。熱缺血時(shí)間與供器官損傷密切相關(guān),供肝功能性熱缺血時(shí)間一般不超過(guò)30 min[21-22],尤其在高鈉血癥供者中,應(yīng)盡量減少供肝缺血時(shí)間[23]。
供肝獲取過(guò)程中應(yīng)以UW液或HTK液等器官保存液充分灌洗,在體灌注不充分時(shí),可在獲取后離體灌洗。獲取操作應(yīng)動(dòng)作輕柔,注意保護(hù)第一肝門。尤其是在劈離式肝移植中,要盡量保護(hù)好兩側(cè)供肝的血管及膽管[24]。
供肝離體保存效果直接影響供肝質(zhì)量。SCS是目前供肝保存應(yīng)用最廣泛的方法,UW液和HTK液在國(guó)際上應(yīng)用最廣泛,其他保存液如Celsior液、Institute Georges Lopez(IGL)-1液、Leeds液等也有報(bào)道[25-26]。一項(xiàng)超過(guò)2 000例器官保存的Meta分析顯示,不同保存液對(duì)于肝移植術(shù)后肝功能恢復(fù)、原發(fā)性無(wú)功能(primary nonfunction,PNF)及膽道并發(fā)癥無(wú)顯著影響[22]。供肝SCS過(guò)程中存在冷缺血損傷,過(guò)長(zhǎng)冷保存即冷缺血時(shí)間延長(zhǎng)可以引起膽道并發(fā)癥、移植物失功甚至受者死亡。理想供肝的冷保存時(shí)間不超過(guò)8 h,臨床實(shí)踐中供肝的保存時(shí)限一般不超過(guò)12~15 h[27-28]。近年來(lái),超低溫冷保存(-6~-4 ℃)受到關(guān)注。臨床前研究證實(shí)超低溫冷保存技術(shù)有望延長(zhǎng)供肝離體保存時(shí)限,但仍需要進(jìn)一步研究[29-30]。
不同于SCS,機(jī)械灌注是通過(guò)器官固有血管系統(tǒng)插管予以連續(xù)動(dòng)態(tài)灌注以輸送養(yǎng)分,同步實(shí)現(xiàn)器官保存與修復(fù)。該項(xiàng)技術(shù)對(duì)延長(zhǎng)器官保存時(shí)限,改善器官質(zhì)量具有重要價(jià)值。目前處于臨床研究及驗(yàn)證階段的機(jī)械灌注系統(tǒng)有LifePort肝臟修復(fù)系統(tǒng)(Organ Recovery Systems, 美 國(guó))、Liver Perfusor系 統(tǒng)(Lifeperfusor, 中 國(guó))、OrganOx系 統(tǒng)(OrganOx Ltd,英國(guó))及多功能機(jī)械灌注Liver Assist系統(tǒng)(Organ Assist BV,荷蘭)等。臨床RCT研究證實(shí)機(jī)械灌注對(duì)不同類型供肝有一定保護(hù)作用[31-34],HOPE可以減少DCD供肝肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥的發(fā)生率[2]。但HOPE對(duì)脂肪變性供肝的修復(fù)作用仍需進(jìn)一步研究證實(shí)[35]。NMP因更符合生理,不僅可以促進(jìn)移植術(shù)后肝功能恢復(fù),還可以減少供肝棄用率[36-37]。
機(jī)械灌注為供肝獲取、保存及修復(fù)提供了新思路,且保存及轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)肝功能、膽汁分泌等指標(biāo),動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)供肝質(zhì)量。隨著研發(fā)技術(shù)的進(jìn)步與完善,機(jī)械灌注將具有重要的臨床應(yīng)用前景[38]。腹部器官獲取及肝臟保存修復(fù)推薦意見(jiàn)見(jiàn)表2。
表2 腹部器官獲取及肝臟保存修復(fù)推薦意見(jiàn)Table 2 Recommendations for abdominal organ acquisition and liver preservation and repair
由于經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便和有效的優(yōu)勢(shì),SCS在移植器官保存中占有主導(dǎo)地位[39]。為彌補(bǔ)供器官短缺,包括ECD與DCD在內(nèi)的邊緣供器官使用比例明顯增加,然而這類供腎發(fā)生移植腎功能延遲恢復(fù)(delayed graft function,DGF)、PNF以及急性排斥反應(yīng)等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高。這不僅對(duì)供腎的保存技術(shù)以及移植前的修復(fù)工作提出了更高的要求,也極大推動(dòng)了HMP和NMP等腎臟機(jī)械灌注技術(shù)的提升與臨床應(yīng)用[40]。
SCS液主要包括:UW液、HTK液、Marshall液、高滲枸櫞酸鹽嘌呤溶液(hypertonic citrate adenine solution-Ⅱ,HC-A Ⅱ液)、Celsior液、IGL-1液等,其中UW液和HTK液最為常用[3,39]。近期有研究表明,IGL-1液在腎移植中應(yīng)用可以達(dá)到與UW液以及HTK液相當(dāng)?shù)男Ч鸞39,41]。此外,一些研究發(fā)現(xiàn)在上述保存液中添加某些成份,例如M101和抗氧化劑等,可以提升供腎保存效果[42-43]。盡管保存液不斷得以優(yōu)化,但冷缺血時(shí)間過(guò)長(zhǎng)仍是導(dǎo)致腎移植術(shù)后DGF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,特別是經(jīng)歷過(guò)熱缺血的供腎,因此,應(yīng)盡可能縮短供腎冷保存時(shí)間以提高腎移植預(yù)后[44-45]。
與SCS相比,HMP具有減輕血管痙攣、供給能量與氧氣、清除代謝廢物和作為供腎評(píng)估或修復(fù)平臺(tái)等優(yōu)勢(shì)[46]。研究證實(shí),HMP可以顯著降低腎移植術(shù)后DGF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[47-48]。目前,市面上常用的便攜式HMP系統(tǒng)包括LifePort Kidney Transporter(Organ Recovery Systems, 美 國(guó))、RM3(Waters Medical System,美國(guó))、Kidney Assist(Organ Assist BV,荷蘭)和WAVES(Institut Georges Lopez,法國(guó))。HMP系統(tǒng)主要參數(shù)包括灌注流量、阻力指數(shù)、壓力和溫度,其中阻力指數(shù)和流量是腎移植術(shù)后重要的預(yù)后指標(biāo),但不能作為獨(dú)立評(píng)估指標(biāo)且無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),灌注壓力宜控制在30~40 mmHg,以確保在有效灌注的同時(shí)減少血管內(nèi)皮損傷,最佳灌注溫度為4~10 ℃[49-50]。此外,HMP期間雖然監(jiān)測(cè)灌注液中某些指標(biāo),如谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、白細(xì)胞介素-18和黃素單核苷酸(flavin mononucleotide,F(xiàn)MN)等可以反映供腎的損傷情況,但是,用于判斷腎移植預(yù)后(如DGF、PNF和移植物存活)的準(zhǔn)確性仍然有限,目前臨床上尚無(wú)公認(rèn)、可靠的灌注液生物標(biāo)志物[51-52]。供腎HMP最佳時(shí)間目前沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),但是,臨床證據(jù)表明HMP可在一定程度上有效延長(zhǎng)供腎冷保存時(shí)間,并且供腎獲取后盡早接受HMP以及連續(xù)進(jìn)行HMP對(duì)供腎質(zhì)量和腎移植預(yù)后的改善效果更佳??紤]到冷缺血時(shí)間較長(zhǎng)是HMP保存供腎發(fā)生DGF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,故應(yīng)盡可能控制HMP保存時(shí)間[53-54]。關(guān)于HMP是否應(yīng)該攜氧仍然沒(méi)有定論,雖然有臨床證據(jù)表明與非攜氧HMP組相比,HOPE組嚴(yán)重并發(fā)癥及急性排斥反應(yīng)發(fā)生率均有所降低,但兩組受者的生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,DGF與PNF發(fā)生率相似。高濃度輸送氧氣對(duì)供腎的影響有待未來(lái)更多的臨床研究予以揭示[10,55]。
理論上,接近人體生理環(huán)境的NMP是一種較HMP或SCS更為理想的供腎保存、質(zhì)量評(píng)估、損傷修復(fù)與治療平臺(tái)[56-57]。有研究初步證實(shí)NMP有助于供腎功能的恢復(fù),具有一定的臨床適用性和安全性[58-59]。目前,尚無(wú)公認(rèn)的腎臟NMP儀器與灌注體系。現(xiàn)有研究中,NMP灌注液基本由晶體溶液(如林格氏液)、膠體溶液(如白蛋白)、紅細(xì)胞懸液、血管舒張劑、營(yíng)養(yǎng)成分(如葡萄糖、維生素等)、抗生素以及抗炎藥物(如地塞米松)組成。氧合氣體多選擇95% O2與5% CO2的混合氣體,采用70~85 mmHg及37 ℃為NMP的灌注壓及溫度[57,60]。目前體外NMP保存腎臟時(shí)長(zhǎng)可達(dá)24 h[59]。雖然臨床前研究證實(shí),連續(xù)長(zhǎng)時(shí)間NMP相較于SCS或移植前短暫NMP能顯著改善供腎質(zhì)量及腎移植近期預(yù)后,但NMP最佳灌注時(shí)長(zhǎng)尚無(wú)臨床證據(jù)支撐[61-62]。腎臟NMP有助于術(shù)前對(duì)供腎進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估及靶向干預(yù),從而擴(kuò)大供者池[63-64]。NMP供腎質(zhì)量綜合評(píng)估體系主要包括:灌注參數(shù)和代謝指標(biāo)(包括腎血流量、尿量、氧耗量、電解質(zhì)、肌酐清除率等),尿液生物標(biāo)志物(中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-1等),組織學(xué)檢查(Remuzzi評(píng)分等)以及腎臟NMP評(píng)分等[57,60,65]。目前腎臟NMP的各方面研究都十分有限,與其他保存方法的優(yōu)劣對(duì)比也缺乏臨床證據(jù)[65]。
現(xiàn)階段,新興供腎保存技術(shù)不斷涌現(xiàn),如SNMP、控制性攜氧復(fù)溫(controlled oxygenated rewarming,COR)等,機(jī)械灌注聯(lián)合各類干預(yù)手段(例如細(xì)胞、基因等)作為治療平臺(tái)均展現(xiàn)出一定的臨床應(yīng)用潛力,但是考慮其大多處于臨床前研究階段,相關(guān)臨床研究資料匱乏,因此臨床應(yīng)用需十分謹(jǐn)慎[66-68]。腎臟保存修復(fù)推薦意見(jiàn)見(jiàn)表3。
表3 腎臟保存修復(fù)推薦意見(jiàn)Table 3 Recommendations for kidney preservation and repair
目前胰腺移植和胰島移植手術(shù)主要應(yīng)用于1型及部分2型糖尿病患者[69-71]。胰腺移植分為胰腎聯(lián)合移植、腎移植后胰腺移植和胰腺單獨(dú)移植。胰島移植技術(shù)要求簡(jiǎn)單,手術(shù)創(chuàng)傷小,安全性好。胰島移植受者5年脫離胰島素治療的比例已達(dá)50%以上,其長(zhǎng)期療效已接近胰腺移植[72]。隨著高質(zhì)量胰腺供者越來(lái)越稀缺,ECD逐漸被廣泛使用[73-74]。近年來(lái),胰腺移植率呈下降趨勢(shì),原因主要包括轉(zhuǎn)診人數(shù)不足,復(fù)雜糖尿病的非移植治療得到改善,移植風(fēng)險(xiǎn)增加(尤其是肥胖和年齡),以及對(duì)移植預(yù)后的擔(dān)憂[75]。通過(guò)保護(hù)和修復(fù)技術(shù)改善胰腺質(zhì)量可降低胰腺移植術(shù)后早期并發(fā)癥(如血管并發(fā)癥和再灌注胰腺炎)的發(fā)生[75]。
目前胰腺保存方法主要有SCS、雙層保存法和機(jī)械灌注。SCS仍是目前胰腺獲取后的主要保存方法,可使冷缺血時(shí)間延長(zhǎng)至12 h[76]。在SCS中,HTK液可能導(dǎo)致胰腺細(xì)胞水腫,與移植后早期移植物失功和移植后胰腺炎相關(guān)[77],Celsior液可能會(huì)增加胰腺IRI,而UW液可有效保護(hù)獲取后的胰腺組織,因此,胰腺和胰島的體外保存多選用UW液[78]。雙層保存法是指使用含有UW液和全氟化合物的保存體系,將離體胰腺保存在兩層不相融的液體中間,為保存的胰腺提供氧氣,可延長(zhǎng)冷保存時(shí)間及提高邊緣供胰的利用率[79-80],但近年來(lái)研究較少。機(jī)械灌注在胰腺保存修復(fù)中的應(yīng)用仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段,急需開(kāi)展不同保存技術(shù)的前瞻性臨床研究。胰腺是一個(gè)低流量器官,血管解剖復(fù)雜,與其他器官不同,很難設(shè)立理想的血流和壓力灌注參數(shù),高灌注壓力可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和血栓形成率增加,而過(guò)低的灌注壓力可導(dǎo)致灌注不足和氧合不足,故在低溫和常溫灌注中,“低”壓力灌注在保護(hù)胰腺組織功能方面具一定的優(yōu)勢(shì)[81]。HOPE也可有效改善離體胰腺組織[82-83],對(duì)離體胰腺進(jìn)行6 h HOPE,可顯著提高廢棄DCD胰腺質(zhì)量,并完全分離出功能性胰島用于后續(xù)移植[84]。胰腺NMP相關(guān)研究目前仍處于探索實(shí)驗(yàn)階段,還需進(jìn)一步的研究。
對(duì)于胰島移植,在胰島制備過(guò)程中,一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),富含一氧化碳的培養(yǎng)液可用于分離制備胰島細(xì)胞,提高胰島細(xì)胞的質(zhì)量及術(shù)后移植成功率,并在慢性胰腺炎患者胰島自體移植中顯示出更好的治療效果[85]。分離純化后的胰島細(xì)胞建議在培養(yǎng)基中孵育24~72 h,可有助于:(1)在移植前提供充足的時(shí)間對(duì)移植物進(jìn)行質(zhì)量控制,并對(duì)受者進(jìn)行免疫誘導(dǎo);(2)胰島內(nèi)浸潤(rùn)的過(guò)客白細(xì)胞遷出,減少移植后的急性排斥反應(yīng);(3)減少移植物中組織因子的表達(dá),減少移植后經(jīng)血液介導(dǎo)的即時(shí)炎癥反應(yīng);(4)去除壞死與凋亡的胰島細(xì)胞,并通過(guò)多次洗滌減輕損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular pattern,DAMP)導(dǎo)致的損傷,減少移植后的固有免疫應(yīng)答。另外,胰島細(xì)胞的培養(yǎng)技術(shù)可確保進(jìn)行胰島轉(zhuǎn)運(yùn),并及時(shí)送達(dá)目的地。如運(yùn)輸條件無(wú)法滿足胰島培養(yǎng),可以選擇胰島冷保存。如移植前需要培養(yǎng),將胰島細(xì)胞懸浮培養(yǎng)于含有10%~15%人血清白蛋白的CMRL1066培養(yǎng)液(葡萄糖濃度為5.5 mmol/L),培養(yǎng)條件為5% CO2、37 ℃懸浮培養(yǎng)24 h,而后在22 ℃條件下繼續(xù)培養(yǎng)24~48 h,培養(yǎng)總時(shí)長(zhǎng)不應(yīng)超過(guò)72 h[86]。
總之,胰腺和胰島移植具有極大的臨床應(yīng)用價(jià)值,在胰腺的體外保存方面目前以SCS為主,更多有效的胰腺保存修復(fù)技術(shù)以及胰島細(xì)胞的分離和培養(yǎng)技術(shù)需進(jìn)一步探索。胰腺保存修復(fù)推薦意見(jiàn)見(jiàn)表4。
表4 胰腺保存修復(fù)推薦意見(jiàn)Table 4 Recommendations for pancreas preservation and repair
小腸移植是治療腸衰竭最有效的方法[87]。小腸對(duì)缺血損傷尤為敏感,缺血損傷可致腸黏膜受損,腸道細(xì)菌移位至肝臟、脾臟等腸外器官導(dǎo)致全身感染,且作為一種非特異性損傷會(huì)提高移植物免疫原性,加重急、慢性排斥反應(yīng)[88]。因此,供器官保護(hù)在小腸移植中尤其重要。
目前低溫灌洗及SCS是小腸獲取及保存中減少小腸損傷的重要手段。與其他實(shí)質(zhì)性器官不同,由于腸腔內(nèi)含有大量消化酶、細(xì)菌及毒素,小腸保存時(shí)需行血管和腸管雙重灌洗。小腸獲取時(shí)首次血管灌洗是有益的,不推薦保存結(jié)束前二次血管灌洗。在供腸獲取時(shí),應(yīng)盡量縮短熱缺血時(shí)間,最長(zhǎng)一般不超過(guò)60 min[89]。
在血管灌洗及離體保存中,較多選用UW液,但HTK液亦有應(yīng)用報(bào)道[90]。HTK液與UW液對(duì)小腸移植受者早期生存率、腸道功能、并發(fā)癥發(fā)生率的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[91]。HTK液較UW液價(jià)格便宜,且粘度低,更利于微血管的灌洗[92]。IGL-1液能夠更好地保存腸道[93],已安全地用于臨床,且獲得了良好的短期效果[94]。但目前何種保存液最利于小腸保存尚無(wú)定論。冷保存時(shí)間是影響小腸移植預(yù)后的重要因素,目前小腸移植冷缺血時(shí)間盡量控制在9 h以內(nèi)[95]。臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)多數(shù)小腸保存液可有效保存小腸6~8 h[96]。
冷保存期間的腸道腔內(nèi)干預(yù)可減輕IRI。研究表明,含有聚乙二醇的腔內(nèi)保存液可用于腸道的保存,其可與上皮細(xì)胞結(jié)合改變黏膜屏障功能特性[97-98]。S?fteland等[97]發(fā)現(xiàn)低鈉的聚乙二醇腔內(nèi)保存液可更好地保存腸道且不加重細(xì)胞水腫。盡管IGL-1含有聚乙二醇,但其鈉含量相對(duì)較高,被證明不適合腔內(nèi)保存[94]。有研究發(fā)現(xiàn)使用HTK液或HTK-N液作為腸腔內(nèi)保存液能夠更好地保護(hù)腸黏膜結(jié)構(gòu)和移植物活力[98]。
目前機(jī)械灌注在小腸移植領(lǐng)域仍處于臨床前階段。2003年,Zhu等[99]開(kāi)展了首例低溫氧合腸腔機(jī)械灌注,發(fā)現(xiàn)與SCS相比,機(jī)械灌注能更好地保存小腸。2015年美國(guó)耶魯大學(xué)報(bào)道了一種新型的小腸保存裝置,首次采用了血管與腸腔雙腔灌注,使供腸病理學(xué)表現(xiàn)得到進(jìn)一步改善[100]。2020年,Guo等[101]發(fā)現(xiàn)短期ECMO能夠減輕小腸的IRI,改善移植術(shù)后早期腸道吸收功能。2021年,Hamed等[102]首次通過(guò)NMP來(lái)保存小腸,保存期間小腸蠕動(dòng)功能、葡萄糖吸收功能及胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)的分泌功能均得到有效維持,組織病理學(xué)無(wú)惡化。小腸保存修復(fù)推薦意見(jiàn)表5。
表5 小腸保存修復(fù)推薦意見(jiàn)Table 5 Recommendations for small intestine preservation and repair
全球心力衰竭患者超過(guò)2千萬(wàn),5年病死率高達(dá)50%。心臟移植是終末期心力衰竭最有效的治療手段[103],但供心短缺嚴(yán)重影響心臟移植的開(kāi)展。供需之間的巨大矛盾促使臨床不斷尋求各種解決途徑來(lái)擴(kuò)大供器官來(lái)源。人們把目光轉(zhuǎn)向邊緣供心,目前澳大利亞和英國(guó)已經(jīng)完成了200多例DCD供心移植,但是DCD供心移植還需要更多臨床實(shí)踐及更先進(jìn)的供心保存和修復(fù)技術(shù)來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)[103-106]。
目前心臟移植供者主要選擇DBD供者,DCD供者被認(rèn)為是非常重要的潛在供者來(lái)源[103,105-106]。供心獲取過(guò)程與供心質(zhì)量密切相關(guān),供者腦死亡后,選擇正中切口,劈開(kāi)胸骨,剪開(kāi)心包,阻斷升主動(dòng)脈,主動(dòng)脈根部加壓灌注4~8 ℃心肌保存液(1~3 L)進(jìn)行停跳和沖洗,表面置冰屑使心臟快速降溫,同時(shí)迅速剪斷上腔靜脈和下腔靜脈,給心臟減容減壓,然后依次切斷肺靜脈、主肺動(dòng)脈和主動(dòng)脈,停跳液的灌注壓維持于50~70 mmHg。如心肺聯(lián)合獲取,則建議心肺胸內(nèi)整體獲取,不離斷肺靜脈,獲取后根據(jù)需要整體移植或在體外行心肺分離。研究發(fā)現(xiàn)供心質(zhì)量與冷缺血時(shí)間相關(guān),冷缺血時(shí)間一般不超過(guò)6 h,最佳時(shí)間為4 h以內(nèi)[103-104]。DCD供心的熱缺血時(shí)間一般少于30 min[107-108]。
離體供心保存與修復(fù)技術(shù)包括SCS、HMP和NMP,其中SCS應(yīng)用最廣泛。SCS是將供心浸泡于含0~4 ℃保存液的容器中,在低溫條件下保存并轉(zhuǎn)運(yùn)。HMP是將供心保存于4~8 ℃,并為冠狀動(dòng)脈循環(huán)持續(xù)低流量灌注,為心肌組織供應(yīng)代謝所需充足的氧氣與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),清除代謝產(chǎn)物,降低冷缺血對(duì)心肌細(xì)胞和上皮細(xì)胞造成的損傷。并使心臟始終處于均勻的低溫環(huán)境中。Brant等[109]研究表明,無(wú)論經(jīng)主動(dòng)脈順行持續(xù)機(jī)械灌注還是經(jīng)冠狀靜脈竇口逆行機(jī)械灌注,Celsior液對(duì)供心的保存效果接近SCS。但是長(zhǎng)時(shí)間低溫灌注引起的心肌水腫問(wèn)題限制了該方法的臨床應(yīng)用[103]。NMP是一種接近生理狀態(tài)的保存方法,離體供心保存時(shí)間可達(dá)12 h或以上[104,110]。目前,美國(guó)的Organ Care System已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[111]。最近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中比較了常溫不停跳灌注系統(tǒng)和傳統(tǒng)的SCS,發(fā)現(xiàn)術(shù)后30 d兩組受者存活和移植物功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,術(shù)后2年生存率相似[112]。在最近一項(xiàng)小規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)常溫離體心臟灌注效果優(yōu)于傳統(tǒng)的SCS[113]。
雖然離體心臟機(jī)械灌注具有潛在的供心保護(hù)能力,可一定程度促進(jìn)DCD供心復(fù)蘇[114],但在灌注液的選擇、灌注參數(shù)的優(yōu)化上還需深入研究。如何利用常溫離體心臟灌注技術(shù)對(duì)供心進(jìn)行有效的功能評(píng)估也是一個(gè)重要問(wèn)題[115]。在Organ Care System中,乳酸含量對(duì)心臟移植效果的預(yù)測(cè)有很大的局限性。此外,White等[116]在一組大型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明了收縮性參數(shù)可能比代謝參數(shù)在預(yù)測(cè)供心功能方面意義更大。然而,目前尚未確定最佳的供心評(píng)估方法。
在供心保存液方面,應(yīng)用最普遍的有UW液、HTK液以及Celsior液。UW液是具有較高滲透壓和粘度的高鉀溶液,應(yīng)用于機(jī)械灌注時(shí),組織水腫發(fā)生率比Celsior液低,但易導(dǎo)致心臟血管異常收縮;HTK液是一種低鈉、低鈣、微高鉀且富含組氨酸的器官保存液,具有較強(qiáng)的緩沖能力,可減輕心肌細(xì)胞水腫;Celsior液兼具UW液的滲透功效和HTK液的緩沖能力,但是長(zhǎng)時(shí)間保存易導(dǎo)致心肌水腫。目前尚無(wú)一種心肌保存液有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)[117]。近來(lái)新型心肌保存液或改良保存液,如細(xì)胞外液型保存液Somah液、在Celsior液基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的CRMB液以及HTK液基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的Custodiol-N液,雖然從理論上有著更多的優(yōu)勢(shì)和心肌保護(hù)效果,但目前仍處于實(shí)驗(yàn)研究階段,需進(jìn)一步得到臨床驗(yàn)證[118]。心臟保存修復(fù)推薦意見(jiàn)見(jiàn)表6。
表6 心臟保存修復(fù)推薦意見(jiàn)Table 6 Recommendations for heart preservation and repair
肺移植是治療終末期肺病的唯一有效手段。供肺的獲取和保存直接影響供肺質(zhì)量,從而關(guān)系著移植成敗。根據(jù)2015年至2018年的肺移植數(shù)據(jù),我國(guó)供肺利用率僅為5.5%[119]。近年來(lái),隨著肺移植需求日益增加,以及相應(yīng)保存與修復(fù)技術(shù)的發(fā)展,越來(lái)越多的邊緣供肺應(yīng)用于臨床,并取得與理想供肺相似的效果[120-123]。
嚴(yán)格的供肺質(zhì)量評(píng)估有助于提高移植成功率,移植前須判定供肺是否符合移植要求以及是否需行供肺離體修復(fù)。供者評(píng)估主要包括:氧合指數(shù)、年齡、吸煙史、胸部影像、支氣管鏡檢查及痰涂片鏡檢,同時(shí)予以供者各系統(tǒng)的支持措施[124]。
供肺獲取直接影響供肺質(zhì)量,在供肺獲取過(guò)程中應(yīng)盡量縮短熱缺血時(shí)間。有回顧性研究發(fā)現(xiàn)熱缺血時(shí)間在60 min以內(nèi)的供肺對(duì)受者的生存無(wú)顯著影響[125]。供肺冷缺血時(shí)間的長(zhǎng)短與預(yù)后相關(guān),目前研究建議供肺冷缺血時(shí)間應(yīng)小于8 h[126-127]。若使用離體肺灌注修復(fù)系統(tǒng)(ex vivolung perfusion,EVLP),則冷缺血時(shí)間不宜超過(guò)287 min[128]。供肺離體時(shí),推薦保存溫度4~8 ℃???cè)毖獣r(shí)間<4 h能夠顯著改善受者術(shù)后30 d內(nèi)總體生存率[129]。
SCS作為目前廣泛應(yīng)用的離體肺保存技術(shù),有多種適用于SCS的保存液在供肺保存方面已取得較滿意的效果。相比細(xì)胞內(nèi)液型,細(xì)胞外液型保存液中低鉀濃度避免了肺動(dòng)脈收縮,延長(zhǎng)冷缺血保存時(shí)間,有更佳的動(dòng)脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen,PaO2)/吸入氧濃度(fraction of inspired oxygen,F(xiàn)iO2)值、更短的機(jī)械通氣時(shí)間及術(shù)后ICU入住時(shí)間,故目前臨床首選細(xì)胞外液型供肺保存液,其中最常用的為Perfadex液[130]。
肺的充分灌注可最大限度地保護(hù)供肺。肺動(dòng)脈順行灌注加肺靜脈逆行灌注方便可行,低溫灌注下(4~8 ℃),參數(shù)設(shè)置使肺動(dòng)脈的灌注壓力維持在10~15 mmHg,灌注流量60 mL/kg。肺靜脈逆行灌注時(shí),每根肺靜脈灌注流量為250 mL,6 h后予以再次灌注。灌注時(shí)予以呼吸機(jī)供肺通氣,F(xiàn)iO2維持在50%,呼氣末正壓通氣(positive end expiratory pressure,PEEP)為5 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa),壓力<20 cmH2O,潮氣量10 mL/kg[126]。
供肺離體機(jī)械灌注技術(shù)可修復(fù)、改善供肺質(zhì)量、增加邊緣供肺利用率,已顯示出其廣闊的應(yīng)用前景。目前主要為離體常溫、不含紅細(xì)胞的肺灌注保存修復(fù)技術(shù),其中最有代表性的技術(shù)為EVLP。研究表明EVLP可以使高風(fēng)險(xiǎn)的供肺取得與理想供肺相似的移植效果[131]。此外,Organ Care System Lung(OCS Lung)作為首個(gè)便攜式體外肺灌注和通氣設(shè)備,臨床研究證明可安全、有效地應(yīng)用,并已在一些國(guó)家和地區(qū)上市[11,132]。肺臟保存修復(fù)推薦意見(jiàn)見(jiàn)表7。
表7 肺臟保存修復(fù)推薦意見(jiàn)Table 7 Recommendations for lung preservation and repair
肢體再植是將自身肢體離斷后通過(guò)直接或者間接的方法再植入原位。斷肢須在6 h內(nèi)進(jìn)行血運(yùn)重建,以防止永久性組織損傷,尤其含有大量肌肉高位離斷傷的斷肢。目前常用的保存方法為SCS,但效果有限。同種異體肢體移植指同種屬不同基因型個(gè)體之間的肢體移植。肢體組織結(jié)構(gòu)來(lái)源于不同的胚層,具有不同的解剖結(jié)構(gòu)。不同的組織形態(tài)和不同功能的血管化復(fù)合組織移植是帶血管復(fù)合組織同種異體移植的一種。由于非維持生命所必需和較強(qiáng)的皮膚免疫原性等因素,異體肢體移植的臨床應(yīng)用遠(yuǎn)不及單一結(jié)構(gòu)的內(nèi)臟器官(如腎臟、肝臟等)。但肢體組織的獲取、保存與修復(fù)技術(shù)與器官移植相應(yīng)技術(shù)類似[133]。自Dubernard等1998年在法國(guó)里昂第一次成功完成異體上肢移植以來(lái),中國(guó)、美國(guó)、意大利、德國(guó)和馬來(lái)西亞等10余個(gè)國(guó)家開(kāi)展相關(guān)移植手術(shù)超76例,有不少于113側(cè)的上肢進(jìn)行異體移植,肢體移植成為了一個(gè)新的有前景的移植醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[134]。文獻(xiàn)報(bào)道肢體移植后所有患者獲得保護(hù)性疼痛反射,90.0%的患者獲得觸覺(jué),82.3%的患者獲得兩點(diǎn)辨別覺(jué),75.0%的患者感覺(jué)生活質(zhì)量得到改善[135]。20年隨訪發(fā)現(xiàn)上臂移植患者具有良好的手部功能、精神狀態(tài)和社會(huì)交往能力[136]。不同于內(nèi)臟器官移植,同種異體肢體移植仍然被認(rèn)為處于臨床前階段。隨著肢體保存、轉(zhuǎn)運(yùn)、灌注與免疫抑制的基礎(chǔ)研究進(jìn)展,同種異體肢體移植將顯示出其廣闊的應(yīng)用前景[137]。
移植肢體的獲取技術(shù)直接關(guān)系到肢體移植手術(shù)的成功率及預(yù)后。肢體獲取時(shí)應(yīng)輕柔操作,避免機(jī)械損傷和減少熱缺血時(shí)間。供者截肢平面應(yīng)盡量保留足夠長(zhǎng)的血管蒂和盡量少的皮膚組織,以保護(hù)血管吻合口和減少免疫排斥反應(yīng)。供肢的灌注常在離斷前進(jìn)行,以前臂供肢為例,在肘關(guān)節(jié)以上5 cm平面做環(huán)形皮膚切口,將肱動(dòng)脈游離后插管,應(yīng)用低溫UW液(4 ℃)進(jìn)行灌注,隨后行前臂離斷,灌注至回流液清亮后拔管,采用低溫灌注保存供肢的方法可以有效簡(jiǎn)化手術(shù)操作,保證灌注質(zhì)量,同時(shí)也保證了無(wú)菌原則[138]。
SCS是最常用的肢體保存技術(shù),能夠顯著降低細(xì)胞代謝[139]。采用的肢體在移植前必須經(jīng)過(guò)復(fù)溫和再灌注,避免引起IRI和活性氧自由基損傷[140]。根據(jù)國(guó)際手部移植登記處的數(shù)據(jù)顯示,手同種異體移植的冷缺血時(shí)間在30 min~13.5 h(平均5.5 h),這可能是導(dǎo)致移植后功能和長(zhǎng)期存活差異的主要原因[141]。
機(jī)械灌注技術(shù)保存移植肢體仍處在臨床前階段。研究報(bào)道含氧脫細(xì)胞灌流液、血紅蛋白灌注液、無(wú)細(xì)胞平衡液等肢體灌注液均能夠明顯延長(zhǎng)肢體保存時(shí)間。Haug等[142]發(fā)現(xiàn),與SCS相比,應(yīng)用含氧脫細(xì)胞灌流液的HMP可使肢體體外保存時(shí)間延長(zhǎng)4~6倍;Said等[143]報(bào)道,血紅蛋白灌注氧載體能夠保持肌肉收縮性10.6 h;Krezdorn等[144]報(bào)道,使用低鉀右旋糖酐灌注液能夠使肢體保存24 h。肢體獲取與保存修復(fù)推薦意見(jiàn)見(jiàn)表8。
表8 肢體獲取與保存修復(fù)推薦意見(jiàn)Table 8 Recommendations for limb acquisition,preservation and repair
編寫組組長(zhǎng):
鄭樹(shù)森 院士 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
編寫組副組長(zhǎng):
葉啟發(fā) 教授 武漢大學(xué)中南醫(yī)院
唐佩福 教授 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心
徐 驍 教授 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院
李建輝 教授 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
編審專家(按漢語(yǔ)拼音字母排序):
蔡金貞 青島大學(xué)附屬醫(yī)院
陳靜瑜 無(wú)錫市人民醫(yī)院
陳 峻 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院
陳 正 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院
柴 偉 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心
鄧振宇 深圳市松崗人民醫(yī)院
董念國(guó) 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院
董建輝 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二三醫(yī)院
范曉禮 武漢大學(xué)中南醫(yī)院
豐貴文 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
傅紅星 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
高 杰 北京大學(xué)人民醫(yī)院
高良輝 海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院
郭 華 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
耿 磊 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
韓威力 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
胡三元 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院
霍 楓 中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院
姜 楠 深圳市第三人民醫(yī)院
蔣國(guó)平 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
李建輝 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
李光兵 山東省立醫(yī)院
李 立 昆明市第一人民醫(yī)院
李啟勇 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
李紹光 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心
林國(guó)領(lǐng) 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
劉連新 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院
劉 軍 山東省立醫(yī)院
劉 雋 貴州省人民醫(yī)院
劉治坤 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院
陸才德 寧波市李惠利醫(yī)院
呂國(guó)悅 吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院
門同義 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院
Mitesh Badiwala Toronto General Hospital(加拿大)
彭志海 廈門大學(xué)附屬翔安醫(yī)院
泮 輝 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
冉江華 昆明市第一人民醫(yī)院
冉 勛 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院
任建安 中國(guó)人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院
Roberto Vanin Pinto Ribeiro Toronto General Hospital(加拿大)
沈 巖 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院
石炳毅 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心
時(shí) 軍 南昌大學(xué)附屬第一醫(yī)院
壽張飛 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
司 偉 山東省立醫(yī)院
宋朋紅 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
孫煦勇 廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院
孫玉嶺 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
譚曉宇 中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院
唐佩福 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心
田普訓(xùn) 西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院
屠振華 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
王彥峰 武漢大學(xué)中南醫(yī)院
汪 愷 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院
溫 浩 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院
衛(wèi) 強(qiáng) 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院
魏緒勇 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院
吳 健 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
吳向未 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
吳忠均 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院
武小桐 山西省第二人民醫(yī)院
彭心宇 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
夏 強(qiáng) 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院
謝海洋 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
謝琴芬 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
辛立明 上海大學(xué)
許美芳 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
徐 驍 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院
薛武軍 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院
嚴(yán)律南 四川大學(xué)華西醫(yī)院
楊廣順 海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院
楊洪吉 四川省人民醫(yī)院
楊家印 四川大學(xué)華西醫(yī)院
楊 揚(yáng) 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院
楊 岳 常州市第一人民醫(yī)院
楊 喆 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
姚建民 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
葉啟發(fā) 武漢大學(xué)中南醫(yī)院
葉少軍 武漢大學(xué)中南醫(yī)院
殷 浩 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院
于光圣 山東省立醫(yī)院
俞 軍 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
張 峰 江蘇省人民醫(yī)院
張 浩 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心
張建政 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心
張 珉 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
張水軍 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
張 武 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
趙海格 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
趙聞?dòng)?海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院
鄭樹(shù)森 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
鐘 林 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
鐘自彪 武漢大學(xué)中南醫(yī)院
周江橋 武漢大學(xué)人民醫(yī)院
周 琳 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院
周 儉 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院
朱繼業(yè) 北京大學(xué)人民醫(yī)院
朱 理 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
朱有華 海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院
朱志軍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院
莊 莉 樹(shù)蘭(杭州)醫(yī)院
執(zhí)筆作者:
李建輝 徐 驍 謝海洋 王彥峰 陳靜瑜 董念國(guó)Mitesh Badiwala(加拿大)
Roberto Vanin Pinto Ribeiro(加拿大)
殷 浩 辛立明 張 浩 張建政 霍 楓 楊家印
楊洪吉 泮 輝 李紹光 賈俊君 俞 浩 梁 涵
楊思佳 喬銀標(biāo) 羅 佳 李浩宇 王 浩 劉鐘陽(yáng)
張里程 胡瀟逸 吳 昊 胡逸青