任浩，徐輝，楊大為，王曉培，佟小非，趙新顏，楊正漢*

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院放射科，北京 100050；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友醫(yī)院肝病中心，北京 100050；*通信作者 楊正漢 yangzhenghan@vip.163.com

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是目前全球最常見(jiàn)的慢性肝病[1]，在我國(guó)成年人中患病率為29%，且發(fā)病率不斷升高[2-3]。NAFLD的病理表現(xiàn)主要為脂肪變性、炎癥和纖維化，其中脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎活動(dòng)度積分（non-alcoholic steatohepatitis activity score，NAS）與總體疾病的特異死亡率無(wú)相關(guān)性，但隨著纖維化分期增加，肝相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)增加[4]。由于NAFLD在早期纖維化時(shí)可經(jīng)治療后逆轉(zhuǎn)，因此NAFLD纖維化的量化十分重要[5]。

臨床中通常采用肝臟穿刺活檢診斷肝纖維化，但穿刺活檢為局部采樣，具有抽樣誤差，且為侵入性檢查，存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，不同醫(yī)師的病理評(píng)分具有差異性，使其在隨訪應(yīng)用中受限[6-7]。隨著磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）新技術(shù)的出現(xiàn)，在影像學(xué)上可以量化肝纖維化引起的肝臟硬度改變，因此可以用于無(wú)創(chuàng)評(píng)估NAFLD的纖維化程度。本研究以病理檢查為“金標(biāo)準(zhǔn)”，評(píng)估2D-MRE彈力值對(duì)肝纖維化的診斷效能。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性納入2016年11月—2020年11月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院臨床診斷為NAFLD并行MRE檢查的72例患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)RE參數(shù)不符合要求或圖像質(zhì)量欠佳；②NAS病理評(píng)分缺失；③肝臟局灶性病變（＞3 cm）。本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：2020-P2-235-01），免除患者知情同意書(shū)。

1.2 影像學(xué)檢查 所有患者均在3.0T MR（GE Discovery 750W）完成掃描，采用二維自旋回波-回波平面成像MRE序列，掃描參數(shù)：TR/TE 1 000 ms/min full，矩陣64×64，視野42 cm×42 cm，層厚10 mm，層間距5 mm，層數(shù)7，激勵(lì)次數(shù)1，帶寬±250 Hz，驅(qū)動(dòng)器頻率60 Hz，幅度70%。主動(dòng)驅(qū)動(dòng)器（美國(guó)Resoundant公司）放置在掃描室外的MR設(shè)備間。

1.3 圖像分析 所有圖像經(jīng)由MR主控計(jì)算機(jī)的后處理軟件Volume Viewer 13.0自動(dòng)處理波形信息，使用反演算法生成波形圖像、彈力圖和幅度圖像，并在彈性圖形成交叉線區(qū)域（后處理算法排除的低置信度數(shù)據(jù)區(qū)域）。由1位接受MRE圖像后處理培訓(xùn)的放射科住院醫(yī)師采用盲法勾畫(huà)感興趣區(qū)（ROI），盡量避開(kāi)肝左葉區(qū)域，并在肝臟右葉區(qū)域勾畫(huà)ROI。ROI選擇在鄰近門(mén)靜脈右支水平肝臟層面，并盡可能多地包括肝實(shí)質(zhì)，其最小面積＞3 cm2，同時(shí)避開(kāi)大血管、膽管及肝臟周?chē)? cm以?xún)?nèi)的區(qū)域和交叉影線區(qū)域（低置信度數(shù)據(jù)區(qū)域），隨后將ROI復(fù)制到彈力圖上測(cè)量肝臟彈力值。同一名放射科住院醫(yī)師測(cè)量2次，2次測(cè)量間隔3周以上，取2次測(cè)量數(shù)據(jù)的平均值進(jìn)行分析。

1.4 病理學(xué)檢查 所有患者均在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行肝活檢，每例患者在右肝葉取一條長(zhǎng)度＞15 mm的肝臟組織。所有病理組織標(biāo)本均采用HE染色和Masson三色染色。所有病理結(jié)果均由1名具有10年以上經(jīng)驗(yàn)的肝病醫(yī)師進(jìn)行判讀，該醫(yī)師了解每位患者的臨床資料，但不知道影像測(cè)量結(jié)果。

1.5 肝臟纖維化分期 由于NAFLD肝小葉纖維化出現(xiàn)部位與病毒性肝纖維化有一定的區(qū)別，因此采用NAS評(píng)分系統(tǒng)[8]（分為0～4期）評(píng)估肝臟纖維化：F0為無(wú)纖維化，F(xiàn)1為小葉中心或匯管區(qū)纖維化，F(xiàn)2為小葉中心和匯管區(qū)纖維化，F(xiàn)3為橋接纖維化，F(xiàn)4為肝硬化。因NAS纖維化METAVIR和NAS均為肝纖維化半定量系統(tǒng)評(píng)分，在反映纖維化嚴(yán)重程度分組上基本相似，因此采用中國(guó)肝纖維化診斷和治療共識(shí)[9]進(jìn)行分組：F0為無(wú)纖維化組，F(xiàn)≥1為輕度纖維化組，F(xiàn)≥2為顯著纖維化組，F(xiàn)≥3為進(jìn)展期纖維化組，F(xiàn)4為肝硬化組，本研究中F1～F4統(tǒng)稱(chēng)為肝纖維化組。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0和MedCalc 19.0軟件進(jìn)行分析。用Shapiro-Wilk對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示。MRE參數(shù)在不同纖維化分組間（F0～F4單類(lèi)分組及二分類(lèi)分組）差異比較時(shí)，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。在二分類(lèi)分組中，纖維化組、顯著纖維化組、進(jìn)展期纖維化組和肝硬化組定義為陽(yáng)性結(jié)果。MRE彈力值與病理纖維化分期的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。采用受試者工作特征（ROC）曲線檢驗(yàn)MRE彈力值的診斷效能。截?cái)嘀禐樘剿餍裕ㄟ^(guò)計(jì)算最大約登指數(shù)確定。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 72例NAFLD患者中，男23例，女49例，平均年齡（51±13）歲；F0期11例，F(xiàn)1期18例，F(xiàn)2期12例，F(xiàn)3期15例，F(xiàn)4期16例。

2.2 不同纖維化分期肝臟MRE彈力值的差異和相關(guān)性肝纖維化F0～F4分期的MRE彈力圖見(jiàn)圖1。F0～F4組的肝MRE彈力值分別為（2.28±0.28）kPa、（2.77±0.66）kPa、（3.32±0.68）kPa、（4.93±1.59）kPa、（6.84±2.49）kPa，F(xiàn)0～F4組MRE彈力值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=24.296，P＜0.001）。肝臟MRE彈力值在有無(wú)纖維化組、有無(wú)顯著纖維化組、有無(wú)進(jìn)展期纖維化組、有無(wú)肝硬化組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001），見(jiàn)表1。肝臟MRE彈力值與病理纖維化分期呈正相關(guān)（r=0.812，P＜0.001）。

表1 不同纖維化分組的MRE 彈力值比較（kPa，±s）

表1 不同纖維化分組的MRE 彈力值比較（kPa，±s）

組別MRE 彈力值P 值F0 比F1～F4 2.28±0.28 比4.48±2.24 ＜0.001＜0.001 F0～F2 比F3～F42.80±0.70 比5.91±2.29 ＜0.001 F0～F1 比F2～F4 2.59±0.59 比5.19±2.29 F0～F3 比F4 3.37±1.38 比6.84±2.49＜0.001

圖1 肝纖維化F0～F4的MRE彈力圖。A～E分別為肝纖維化F0期、F1期、F2期、F3期、F4期，MRE彈力值分別為2.22 kPa、2.94 kPa、3.31 kPa、4.63 kPa、6.51 kPa

2.3 MRE彈力值對(duì)不同纖維化分期的診斷效能MRE彈力值診斷肝纖維化組（F≥1）、顯著肝纖維組（F≥2）、進(jìn)展期肝纖維化組（F≥3）及肝硬化組（F4）的AUC分別為0.903、0.914、0.937和0.898，其閾值分別為2.80 kPa、2.93 kPa、3.51 kPa和4.80 kPa。不同纖維化分組的MRE彈力值診斷模型的AUC、最佳閾值、敏感度和特異度見(jiàn)表2及圖2。

表2 不同纖維化分組的MRE彈力值診斷模型相應(yīng)參數(shù)

圖2 MRE彈力值診斷不同纖維化分期的ROC曲線。A～D分別為診斷有無(wú)肝纖維化、顯著肝纖維化、進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化

3 討論

NAFLD通常發(fā)生脂肪性肝炎，進(jìn)而激活肝臟星形細(xì)胞，從而造成細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積與分布，外基質(zhì)聚集導(dǎo)致小葉中心和匯管區(qū)纖維化形成，最終進(jìn)行性纖維化導(dǎo)致肝硬化和肝癌[10]。這一病理變化會(huì)影響肝組織的力學(xué)性能，使之區(qū)別于生理狀態(tài)下的肝組織。MRE采用磁共振相位成像技術(shù)，利用機(jī)械波在不同彈力介質(zhì)中的傳導(dǎo)波長(zhǎng)不同，可以將體內(nèi)組織在剪切波作用下產(chǎn)生的質(zhì)點(diǎn)位移通過(guò)反演算法計(jì)算肝臟組織的定量彈力圖，因此MRE技術(shù)可以直接反映肝纖維化程度。本研究證實(shí)肝彈力值和病理肝纖維化分期具有強(qiáng)相關(guān)性，而且MRE彈力值可以有效地區(qū)分纖維化的不同分期。

3.1 不同研究MRE彈力值的差異 Loomba等[11]報(bào)道2D-MRE彈力值診斷肝纖維化、顯著肝纖維、進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化的效能均較高，AUC分別為0.838、0.856、0.924和0.894。本研究不同纖維化分期的MRE彈力值診斷效能均高于該研究，而且診斷閾值也有一定的差別。Morisaka等[12]采用1.5T和3.0T場(chǎng)強(qiáng)的MRE技術(shù)對(duì)肝纖維化患者進(jìn)行無(wú)創(chuàng)評(píng)估，診斷閾值與本研究存在顯著差異，而且其診斷效能低于本研究。既往研究中，MRE彈力值診斷早期肝纖維化時(shí)，閾值為2.5～4.9 kPa[13]，數(shù)值并不固定。因此，臨床應(yīng)用肝MRE彈力值診斷肝纖維化時(shí)，并無(wú)確定的閾值可以參考，其原因可能為：①M(fèi)RE技術(shù)不同，如平面回波成像（echo planner imaging，EPI）和梯度回波采集技術(shù)或2D-MRE和3D-MRE采集技術(shù)，其中2D-MRE和3DMRE技術(shù)測(cè)得的彈力值具有顯著差異[14]；②MRE所用的被動(dòng)驅(qū)動(dòng)器不同，柔性或剛性MRE被動(dòng)驅(qū)動(dòng)器也可能會(huì)產(chǎn)生肝臟彈力值的差異；③醫(yī)師測(cè)量肝臟MRE時(shí)所采用的ROI也不盡相同，有的采用單個(gè)或多個(gè)ROI以及全肝的ROI[15]；④不同屏氣狀態(tài)也會(huì)影響MRE彈力值[16]；⑤MRE彈力值受肝臟血流動(dòng)力學(xué)因素的影響[17]。綜合上述多種因素，MRE診斷早期纖維化時(shí)并無(wú)確切的固定閾值，因此臨床上MRE彈力值閾值標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一。

3.2 MRE技術(shù)診斷效能探討及未來(lái)展望 本研究較Loomba等[11]研究的優(yōu)勢(shì)是采用自旋回波平面成像（spin-echo echo-planar imaging，SE-EPI）的MRE技術(shù)，SE-EPI的MRE較梯度回波采集成功率更高、采集時(shí)間更快，從而減少采集中的呼吸誤差，因此可能提高診斷準(zhǔn)確度。與Morisaka等[12]的研究相比，本研究采用單一病因的肝纖維化患者及單一3.0T場(chǎng)強(qiáng)下的MRE掃描，可能是造成不同閾值差異的主要原因。本研究使用統(tǒng)一病種、設(shè)備、序列參數(shù)以及呼氣末屏氣方式采集獲得的MRE彈力值，與上述兩項(xiàng)研究相比具有更高的診斷效能，也印證了不同參數(shù)及條件對(duì)MRE彈力值閾值的影響較大。因此，在未來(lái)的研究中需要建立統(tǒng)一規(guī)范，才能獲得穩(wěn)定的參考閾值。此外，也有很多關(guān)于肝纖維化無(wú)創(chuàng)評(píng)估的影像技術(shù)，如擴(kuò)散加權(quán)成像和超聲彈性成像技術(shù)等[18-19]，既往有研究對(duì)兩者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)MRE技術(shù)在肝纖維化無(wú)創(chuàng)評(píng)估中的可重復(fù)性及診斷效能均高于這兩種技術(shù)，因此在國(guó)際肝病指南中將MRE彈力值作為臨床的重要參考標(biāo)準(zhǔn)之一[20]?？傊?，MRE技術(shù)對(duì)NAFLD肝纖維化的無(wú)創(chuàng)評(píng)估具有良好的診斷效能，但也存在相應(yīng)的不足。隨著MRE專(zhuān)家共識(shí)的建立[21]，有望實(shí)現(xiàn)MRE技術(shù)規(guī)范，從而獲得更廣的臨床適用性。

3.3 本研究的局限性 首先，本研究為回顧性研究，可能存在選擇偏差，導(dǎo)致不同纖維化階段患者數(shù)量不均衡；其次，本研究中肝臟病理為局部穿刺獲得，而MRE的ROI為肝右葉區(qū)域，NAFLD作為彌漫性病變存在病變分布不均勻，對(duì)照評(píng)估可能存在一定偏倚。

總之，NAFLD纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，穩(wěn)定簡(jiǎn)便的無(wú)創(chuàng)評(píng)估技術(shù)有助于臨床對(duì)NAFLD進(jìn)行評(píng)估和治療。MRE彈力值對(duì)NAFLD肝纖維化分期具有良好的診斷效能，其用于評(píng)估NAFLD肝纖維化，可以使部分患者免于肝組織活檢，尤其是有肝穿刺禁忌證患者。隨著3D-MRE新技術(shù)的出現(xiàn)，可以獲得更多肝纖維化定量參數(shù)，有望進(jìn)一步提高M(jìn)RE對(duì)NAFLD肝纖維化的診斷準(zhǔn)確性，值得進(jìn)一步探索。