李柯臻，車雨柔，楊曼，方曾怡，吳川，吳自飛，羅麗萍，賴昕，高明權(quán)，羅成，王衛(wèi)東

646000 四川 瀘州，西南醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院(李柯臻、方曾怡、王衛(wèi)東)；610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 放射治療中心(車雨柔、楊曼、吳川、吳自飛、賴昕、高明權(quán)、羅成、王衛(wèi)東),放射腫瘤學(xué)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(羅麗萍)

鼻咽癌是起源于鼻咽上皮的惡性腫瘤，在我國發(fā)病率為20/10萬～50/10萬[1]。隨著分子生物研究的不斷推進(jìn)，現(xiàn)靶向治療成為腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)在鼻咽癌中的表達(dá)高于其他惡性腫瘤且與鼻咽癌的預(yù)后關(guān)系密切[2]。尼妥珠單抗(nimotuzumab,NTZ)和西妥昔單抗(cetuximab,CTX)都是經(jīng)批準(zhǔn)的抗EGFR單抗藥物。Mazorra Z等[3-5]研究表明EGFR單抗可提高患者近期療效及生活質(zhì)量，但針對(duì)遠(yuǎn)期療效，各研究報(bào)道不一致且存在爭(zhēng)議。因此，我們通過Meta分析研究現(xiàn)有文獻(xiàn)中，EGFR單抗聯(lián)合放化療在中晚期鼻咽癌患者中的遠(yuǎn)期預(yù)后，系統(tǒng)性評(píng)價(jià)療效，為臨床診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

考慮到臨床中影響因素較多，很難做到完全隨機(jī)研究，故本次研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trail,RCT)、半隨機(jī)對(duì)照研究(controlled clinical trail,CCT)或回顧性研究，無論是否采取盲法和分配隱藏，語種不限。

研究對(duì)象：1)病理和影像證實(shí)為鼻咽鱗狀細(xì)胞癌的初診患者；2)經(jīng)AJCC標(biāo)準(zhǔn)或UICC分期標(biāo)準(zhǔn)分為 II-IVb 期，性別及年齡不限；3)血液學(xué)檢查、肝腎功能指標(biāo)基本正常且無合并嚴(yán)重心肺疾病；4)隨訪時(shí)間≥3年且為計(jì)數(shù)資料。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)曾行手術(shù)、放化療或靶向治療；2)肝腎功、血常規(guī)明顯異常者或存在嚴(yán)重并發(fā)癥；3)無隨訪時(shí)間或隨訪時(shí)間<3年；4)研究數(shù)據(jù)不完整；5)綜述、會(huì)議報(bào)道及病案報(bào)道。

1.2 檢索策略

1.2.1 資料來源 通過計(jì)算機(jī)檢索 Pubmed、the Cochrane Library、Embase、CNKI、萬方、CBM及VIP數(shù)據(jù)庫。此外，借助手工檢索收集未正式發(fā)表的學(xué)位論文、專題論文及相關(guān)的報(bào)告等。檢索時(shí)限為從建庫至2021年1月。

1.2.2 檢索方式 中文檢索詞為鼻咽癌、鼻咽腫瘤、鼻癌，靶向(泰欣生、尼妥珠單抗、西妥昔單抗、愛必妥)，放化療；英文檢索詞為nasopharyngeal carcinoma、carcinoma of nasopharynx、nasopharyngeal carcinomas、nasopharynx carcinoma、target、nimotuzumab、cetuximab、c225、h-R3、chemoradiotherapy。以Embase為例，檢索策略見圖1。

圖1 檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選

所檢索到的文獻(xiàn)，由多名研究者通過閱讀題錄及摘要，初步篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。若遇到無法通過題錄和摘要判斷是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，行全文閱讀，決定最終納入文獻(xiàn)。若存在意見不合，由多方探討定奪。提取內(nèi)容包括：作者、發(fā)表時(shí)間、研究類型、疾病分期、病例組和對(duì)照組的樣本量、性別比、治療方案、結(jié)局指標(biāo)的觀察時(shí)長(zhǎng)等。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

本次納入文獻(xiàn)類型為RCT和回顧性研究。RCT研究可根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。回顧性研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)可采用the Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4版軟件對(duì)納入指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。各研究異質(zhì)性采用卡方檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1。當(dāng)P>0.10且I2<50%時(shí)，說明同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P<0.10且I2>50%時(shí)，說明異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型并分析異質(zhì)性來源。通過“漏洞圖”分析潛在的偏移風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本信息及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

按上述檢索策略共獲得文獻(xiàn)624篇。其中，Pubmed 檢索到53篇、Embase檢索到73篇、The Cochrane Library檢索到17篇、CNKI檢索到188篇、萬方檢索到140篇、維普檢索到74篇及CBM檢索到79篇，去重后得文獻(xiàn)334篇，經(jīng)逐層篩選，共23篇文獻(xiàn)符合要求[6-28]。其中，F(xiàn)u等[19]未提及鼻咽癌分期標(biāo)準(zhǔn)，但樣本量較大且為隨機(jī)對(duì)照研究，故納入本次研究；最終共有23文獻(xiàn)納入本研究，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程

23篇文獻(xiàn)中，RCT研究為8篇，病例對(duì)照為15篇。納入文獻(xiàn)基本信息見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)條圖和NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果分別見圖3和表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息

表2 回顧性研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

圖3 納入文獻(xiàn)的偏移風(fēng)險(xiǎn)條圖

2.2 Mata分析結(jié)果

2.2.1 3年總生存率(overall survival,OS) 納入文獻(xiàn)16篇[7、9-12、15-21、23、26-28]，共計(jì)2 958名患者，各研究間同質(zhì)性較好，采取固定效應(yīng)模型分析。其結(jié)果提示：在3年OS上，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=2.07, 95%CI(1.53～2.81),P<0.001](圖4)。按化學(xué)治療方式不同，將3年OS分為2個(gè)亞組進(jìn)行分析，A組為誘導(dǎo)化療(IC)±同步放化療(concurrent chemoradiotherapy,CCRT)；B組為IC。結(jié)果提示，A組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，而B組P值為0.29(圖5)。

圖4 3年OS森林圖

圖5 3年OS亞組森林圖

2.2.2 3年無進(jìn)展生存率(progression free survival,PFS) 納入文獻(xiàn)9篇[7、9、11、14、15、20、21、24、26]，共計(jì)1 207名患者，各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.67,I2=0%)，采取固定效應(yīng)模型分析。其結(jié)果提示：在3年P(guān)FS上，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=1.25, 95%CI(0.90～1.75),P=0.18](圖6)。

2.2.3 3年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(distant metastasis free survival,DMFS) 納入文獻(xiàn)10篇[7、10、12-14、17-19、21、28]，共計(jì)2 440名患者，各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.81,I2=0%)，采取固定效應(yīng)模型分析。其結(jié)果提示，在3年DMFS上，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=1.60, 95%CI(1.19～2.14),P=0.002](圖6)。

圖6 3年預(yù)后觀察指標(biāo)的森林圖

2.2.4 5年OS 納入文獻(xiàn)7篇[6、8、13、22、24-26]，共計(jì)1657名患者，各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004,I2=69%)，異質(zhì)性較大，采取隨機(jī)效應(yīng)模型分析。其結(jié)果提示，在5年OS上，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=1.56, 95%CI(0.80～3.05),P=0.19](圖7)。按化學(xué)治療方式不同，5年OS分為2個(gè)亞組進(jìn)行分析，A組化療模式為IC±CCRT；B組為IC。結(jié)果提示，A組P值為0.009。而B組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值為0.68(圖8)。

圖7 5年OS森林圖

圖8 5年OS亞組森林圖

2.2.5 5年P(guān)FS 納入文獻(xiàn)5篇[6、8、22、25、26]，共計(jì)1 279名患者，各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.05,I2=59%)，采取固定效應(yīng)模型分析。其結(jié)果提示，在5年P(guān)FS上，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=1.07, 95%CI(0.80～1.44),P=0.63](圖9)。

2.2.6 5年DMFS 納入文獻(xiàn)4篇[6、8、13、22]，共計(jì)1 255名患者，各研究間異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.63,I2=0%)，采取固定效應(yīng)模型分析。其結(jié)果提示，在5年DMFS上，兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=3.22, 95%CI(2.00～5.17),P<0.001](圖9)。

圖9 5年預(yù)后觀察指標(biāo)的森林圖

2.3 敏感性分析

逐一剔除各研究，觀察其研究的合并效應(yīng)量后發(fā)現(xiàn)，在5年總生存率分析中，將Li HM[25]的研究剔除后，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.11,I2=45%)，采用固定效應(yīng)模型，其結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.97, 95%CI(1.14～3.43),P=0.02]。在5年無進(jìn)展生存率分析中，將Li等[25]的研究剔除后，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.65,I2=0%)，其結(jié)果仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.26, 95%CI(0.92～1.72),P=0.15]。Li等[25]的研究其異質(zhì)性較大的原因可能與該研究為回顧性研究，樣本量較少，治療方式上采用放療聯(lián)合靶向治療。余下研究剔除某項(xiàng)研究后的合并效應(yīng)量和未剔除時(shí)的合并效應(yīng)量相近。

2.4 發(fā)表偏倚分析

基于5年預(yù)后觀察指標(biāo)，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚性分析。由圖可知，圖形基本呈對(duì)稱狀分布，表明該研究結(jié)果存在發(fā)表偏倚的可能性較小(圖10)。

3 討 論

鼻咽癌常伴有頸部淋巴結(jié)和其他部位轉(zhuǎn)移，通常采用化療聯(lián)合放療的綜合治療。Arnaud等[29]納入1 206位患者行數(shù)據(jù)薈萃分析后,表明誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療可提高局部晚期鼻咽癌患者OS和PFS。EGFR在促進(jìn)細(xì)胞增殖、保護(hù)細(xì)胞、凋亡介導(dǎo)分化等方面具有重要作用。有研究認(rèn)為，EGFR可作為預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物[30]。有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)EGFR過度表達(dá)的治療可調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)輻射的抵抗力，提高腫瘤對(duì)輻射的反應(yīng)[31]。彭月等[32]通過文獻(xiàn)匯總分析后，表明同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗與放化療相比，療效顯著且毒性作用小。呂志倩等[33]進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究表明，與放化療相比，同步放化療聯(lián)合EGFR單抗總有效率為93.9%，提高了23.3%(P<0.05)；相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為26.7%，降低了3.6%(P>0.05)；病死率為6.7%，降低了16.6%(P<0.05)。EGFR單抗聯(lián)合同步放化療治療晚期鼻咽癌近期療效顯著且副作用較輕。但這些研究的樣本量較小，各研究預(yù)后指標(biāo)選取不同，因此本研究采用Meta分析研究EGFR單抗聯(lián)合放化療相比于同步放化療治療中晚期鼻咽癌遠(yuǎn)期療效是否有差異。

目前已有許多研究評(píng)估了西妥昔單抗在治療局部晚期鼻咽癌的毒性及療效，但結(jié)果不一致。Iqbal等[34]通過文獻(xiàn)分析對(duì)西妥昔單抗在治療鼻咽癌上進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，認(rèn)為西妥昔單抗聯(lián)合放化療與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比無差異，并且有毒性增加風(fēng)險(xiǎn)。Ma等[35]在一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)中指出西妥昔單抗聯(lián)合放化療的副作用發(fā)生率高但可逆，其提高了遠(yuǎn)期預(yù)后。關(guān)于尼妥珠單抗的報(bào)道眾多，其結(jié)論不一致，You等人[12]通過文獻(xiàn)回顧后，認(rèn)為尼妥珠單抗嚴(yán)重血液毒性反應(yīng)更常見，在遠(yuǎn)期生存率及無轉(zhuǎn)移生存率上未見明顯差異。He[27]等人通過隨機(jī)對(duì)照研究后，認(rèn)為尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療治療中晚期鼻咽癌與同步放化療的療效相近，但可以降低副作用的發(fā)生率。

本研究共納入23篇隨機(jī)對(duì)照和病例對(duì)照研究，所納入文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格篩選，納入文獻(xiàn)資料完整，無回憶性偏倚存在，本次研究主要對(duì)3、5年OS、PFS及其DMFS進(jìn)行分析。其結(jié)果顯示，EGFR單抗聯(lián)合放化療在3年OS、3年DMFS、5年DMFS上顯著優(yōu)于放化療(P<0.05)；但在3年P(guān)FS、5年OS、5年P(guān)FS無明顯差異(P>0.05)。在3、5年OS中，考慮到化療方式的不同影響分析結(jié)果，于是按是否同步放化療，分為2組進(jìn)行分析得出EGFR單抗聯(lián)合CCRT±IC在3年、5年OS上顯著優(yōu)于放化療；EGFR聯(lián)合IC在3年、5年OS上與放化療相比未見明顯差異。納入文獻(xiàn)所用靶向藥時(shí)間均為放療同步時(shí)開始使用，故未進(jìn)行靶向藥用藥時(shí)間分析。在鼻咽癌治療方式上II期與III～I(xiàn)VB期差別較大，部分文獻(xiàn)[12、24、25、28]中包含II期，在3、5年OS中剔除此文獻(xiàn)進(jìn)行分析，3年OS的P值<0.001,5年OS的P值為0.007，表明III-IVB期放化療時(shí)應(yīng)用靶向治療可明顯提高患者生存率。由于所納入文獻(xiàn)部分未描述藥物遠(yuǎn)期不良反應(yīng)對(duì)生活質(zhì)量的影響，故不進(jìn)行單獨(dú)分析。此次研究的創(chuàng)新性在于文獻(xiàn)納入較多并對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行亞組分析和敏感性分析，減少異質(zhì)性來源，增加結(jié)果可靠性。

本研究仍有一定的局限性：1)納入文獻(xiàn)類型不一，部分為非隨機(jī)對(duì)照研究，文獻(xiàn)總體質(zhì)量不高，個(gè)別文獻(xiàn)未提及盲法和分配隱藏；2)無法得到每個(gè)研究個(gè)體的具體數(shù)據(jù)，個(gè)別數(shù)據(jù)可能存在發(fā)表偏倚；3)僅從遠(yuǎn)期生存率分析預(yù)后，未提及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)對(duì)生活質(zhì)量的影響；4)各研究之間化療方案不同及放射劑量的差異。由于納入研究中各化療方式和方案的選擇不同導(dǎo)致異質(zhì)性差異大。本研究進(jìn)行了異質(zhì)性分析，剔除1篇影響誘導(dǎo)化療聯(lián)合EGFR單抗的文獻(xiàn)后，其I2值明顯減少，可見EGFR療效與放化療治療模式不同有關(guān)，故將納入文獻(xiàn)按治療方式不同進(jìn)行分析，其結(jié)果表明同步放化療聯(lián)合EGFR單抗或誘導(dǎo)+同步放化療聯(lián)合EGFR單抗可提高總生存率，而誘導(dǎo)化療聯(lián)合EGFR單抗未能提高總生存率。

綜上所述，EGFR聯(lián)合誘導(dǎo)±同步放化療可提高II～I(xiàn)Vb期鼻咽癌遠(yuǎn)期預(yù)后，EGFR單抗聯(lián)合放療雖未能提高遠(yuǎn)期預(yù)后，但與同步放化療療效無明顯差異，可作為不能耐受化療患者的新選擇。上述結(jié)論仍需要更多前瞻性，多中心，大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和更長(zhǎng)的隨訪來論證。

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