劉靖宜，蘇寧，李妍，石梅

710032西安,空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院 放療科

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，根據雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)和人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor,HER2)的表達狀態(tài)可分為luminal A、luminal B、HER2過表達和三陰型乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)4種分子亞型[1-2]。TNBC為ER、PR及HER2表達均為陰性的乳腺癌，約占所有乳腺癌的24%[3]。與其他類型的乳腺癌相比，TNBC具有高度的侵襲性，極易局部復發(fā)和遠處轉移[4-6]。放射治療(簡稱放療)是乳腺癌重要的輔助治療手段，可有效降低患者的局部復發(fā)率和總死亡率[7-8]。以往一系列研究證實乳腺癌根治術后放療(post-mastectomy radiation therapy,PMRT)可提高腫瘤直徑大于5 cm或4個及4個以上淋巴結陽性患者的生存率，而對于1～3個淋巴結轉移的早期(pT1-2N1)乳腺癌患者,輔助PMRT雖然作為2A類推薦已納入指南，但仍存在爭議[9-13]。因此，本研究擬針對預后較差的TNBC亞型，分析PMRT對早期患者是否帶來生存獲益，為臨床決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源與患者選擇

回顧性分析SEER數據庫中2010年至2014年診斷為乳腺癌患者的資料，具體納入標準如下：經病理確診為TNBC的女性患者，單側乳腺癌，單原發(fā)病灶，接受乳腺根治性切除手術(切除包括乳腺腫瘤和腋窩淋巴結)，腫瘤≤5 cm且伴有1～3個淋巴結轉移(pT1-2N1期)，無全身其它部位轉移。排除臨床資料及生存資料不全的患者，提取患者的以下變量:診斷年份、發(fā)病年齡、種族、婚姻狀況、腫瘤患側、病理組織學分級、腫瘤T分期、淋巴結轉移數目、化療記錄、放療記錄、隨訪和生存狀態(tài)。

1.2 研究指標

本研究以總生存時間(overall survival,OS)和乳腺癌特異性生存時間(breast cancer-specific survival,BCSS)為主要研究指標。OS定義為乳腺癌確診至任何原因所致死亡的間隔時間或最后一次隨訪時間，BCSS是指乳腺癌確診至發(fā)生乳腺癌特異性死亡的間隔時間。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用Pearson卡方檢驗比較乳腺癌根治術后放療組(PMRT組)和無放療組(non-PMRT組)患者的基線特征。通過1∶1傾向性評分匹配(propensity score matching,PSM)分析，平衡兩組患者的基線特征。使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并用log-rank檢驗比較兩組OS及BCSS的差異。通過單因素和多因素Cox風險回歸模型尋找早期TNBC患者預后相關的危險因素。根據患者腫瘤T分期及淋巴結轉移個數進行亞組分析。使用SPSS 26.0及R4.0.2進行統(tǒng)計分析，雙側P值<0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者基線特征

最終符合納入標準的早期TNBC患者共3 133例，其中1 011例接受輔助PMRT，2 122例未接受輔助PMRT。表1列出了所有患者的臨床及病理特征。兩組患者在發(fā)病年齡、種族、婚姻狀況、病理組織學分級、腫瘤T分期、淋巴結轉移個數以及是否輔助化療中均存在差異(P<0.05)?？紤]乳腺癌患者預后指標的差異分布，采用PSM法平衡兩組患者的基線特征。匹配后兩組患者共2 022例，除淋巴結轉移個數差異有統(tǒng)計學意義外(PMRT組3個淋巴結轉移患者多于non-PMRT組，P<0.001)，其他基線特征在兩組患者間均衡可比(P>0.05,表1)。

表1 早期TNBC患者PMRT組與non-PMRT組的人口學及腫瘤特征比較

2.2 預后因素分析

納入患者中位隨訪時間為51個月。PMRT組中共206例患者死亡，其中169例為乳腺癌特異性死亡；non-PMRT組共236例死亡，196例為乳腺癌相關。PMRT組及non-PMRT組5年總生存率分別為76.17%和72.96%(P=0.266)，5年腫瘤特異性生存率分別為79.67%和76.92%(P=0.249)，差異均無統(tǒng)計學意義。使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，結果顯示PMRT并不能改善早期TNBC患者的OS(P=0.095)及BCSS(P=0.102)(圖1)。

圖1 早期三陰型乳腺癌患者生存曲線

采用Cox風險回歸模型進一步探討不同因素對早期TNBC患者OS和BCSS的影響。OS相關的單因素Cox回歸分析顯示：年齡≥50歲、病理組織學分級為低分化或未分化、腫瘤T分期為T2期以及3個淋巴結轉移是影響OS的危險因素[hazard ratio(HR)>1，P<0.05]，而未婚和輔助化療是改善OS的保護性因素(HR<1，P<0.05)，并且輔助PMRT的患者并未顯示出更好的OS(HR=0.85,95%CI:0.71～1.02,P=0.096)。將上述單因素分析有意義的變量納入到多因素Cox回歸分析中，多因素分析結果顯示發(fā)病年齡、婚姻狀況、病理組織學分級、腫瘤T分期、淋巴結轉移個數以及是否輔助化療是影響患者OS的獨立預后因素(P<0.05，表2)。BCSS相關的Cox回歸分析也顯示：輔助PMRT并未使患者的BCSS得到改善(HR=0.83,95%CI:0.67～1.02,P=0.073)。詳細的BCSS相關Cox回歸分析見表3。

表2 影響早期三陰型乳腺患者總體生存預后的單因素和多因素Cox回歸分析

表3 影響早期三陰型乳腺患者乳腺癌特異性生存預后的單因素和多因素Cox回歸分析

2.3 亞組分析

為了更好地篩選出早期TNBC患者中PMRT的獲益人群，我們首先以淋巴結轉移個數行亞組分析。Kaplan Meier圖顯示，PMRT可提高3個淋巴結轉移的T1期患者(P=0.036)、1～3個淋巴結轉移的T2期患者的OS(P=0.005，P=0.001)以及3個淋巴結轉移的T2期患者的BCSS(P=0.001)(圖2)。為了排除其他混雜因素的影響，采用多因素Cox風險回歸模型比較PMRT及non-PMRT兩組患者的OS及BCSS。以T分期為亞組的分析結果顯示，PMRT僅可改善T2期患者的OS(HR=0.74, 95%CI: 0.60～0.92,P=0.005)及BCSS(HR=0.77, 95%CI: 0.61～0.96,P=0.021)，其中PMRT組5年總生存率為75.18%，non-PMRT組為65.28%(P=0.032)，5年腫瘤特異性生存率分別為77.39%和67.45%(P=0.040)(圖3)。以淋巴結轉移個數的亞組分析結果中發(fā)現，T2N1期的患者均可從輔助PMRT治療中帶來OS獲益，而對于T1期的患者，無論患者淋巴結轉移個數的多少，PMRT都未能帶來生存獲益(圖3)。

圖2 早期三陰型乳腺癌各亞組患者的生存曲線

圖3 PMRT對不同亞組患者生存的影響

3 討 論

由于三陰型乳腺癌患者缺乏ER、PR及HER2受體表達，故而內分泌治療及HER2靶向治療均無效，復發(fā)風險明顯高于其他亞型的乳腺癌[14]。美國國家綜合癌癥網絡發(fā)布的臨床指南將T3/4期或N2/3期乳腺癌根治術后輔助PMRT作為標準治療[15], 同時PMRT亦作為2A類推薦用于T1-2N1M0期乳腺癌患者，但是否完全必須仍存在爭議。一項來自EBCTCG的Meta分析納入22項隨機試驗，發(fā)現PMRT可以降低pN1期患者局部復發(fā)的風險，并提高總體生存率[16]。然而該研究病例久遠(1964～1986年)，全身治療以及局部放射治療技術并未完善，并且該Meta分析的10年局部復發(fā)率(21%)明顯高于后續(xù)報道的4%～10%，無法指導現在的治療[16-17]。芝加哥大學的一項研究表明，對于3個淋巴結轉移的T1-2期患者，PMRT可以改善預后[18]。然而，Muhsen等[19]分析了PMRT在T1-2N1M0期的乳腺癌患者中的治療價值，結果顯示PMRT并不能改善患者的無復發(fā)生存率和總生存率。多項研究均評估了PMRT在早期乳腺癌患者中的意義，但結論仍不一致。在本研究中，我們采用SEER數據庫的真實數據，通過PSM方法研究PMRT對早期TNBC患者OS及BCSS的影響。結果發(fā)現該部分患者行PMRT與否所獲得的5年總生存率(PMRTvsnon-PMRT: 76.17%vs72.96%,P=0.266)以及5年乳腺癌特異性生存率(PMRTvsnon-PMRT: 77.14%vs73.67%,P=0.489)在兩組間均未見顯著差異，PMRT并不能改善早期TNBC患者的OS(P=0.095)及BCSS(P=0.102)。然而在亞組分析我們發(fā)現，PMRT可提高T2N1期的患者的OS，而對于T1N1M0的患者，無論患者淋巴結轉移個數的多少，PMRT并未能帶來生存獲益。該結果與國內的11個多中心回顧性研究結果一致，相比于淋巴結轉移數目的多少，腫瘤的T分期更能有效預測PMRT在早期TNBC患者中的獲益情況[20]。

腫瘤T分期是選擇治療和判斷預后的重要指標，反映了腫瘤負荷的大小，腫瘤負荷越大則復發(fā)風險越高[21]。PMRT是降低復發(fā)風險的重要輔助治療方式，然而在既往研究的分析中存在嚴重的選擇偏倚，PMRT的選擇應用具有傾向性，其次兩組患者的基線特征并不是均衡可比的[22]。本研究通過PSM方法來平衡兩組患者基線特征。然而由于臨床中淋巴結轉移數目為3個的患者更傾向輔助PMRT，故在我們匹配后PMRT組3個淋巴結轉移患者仍多于non-PMRT組。因此我們擬通過亞組分析的方式來更精確地篩選出可從PMRT中獲益的患者。在采用了多因素Cox回歸分析排除其他混雜因素的影響后，結果仍顯示PMRT僅可提高T2期患者的總生存時間，而未為T1期的患者帶來顯著的生存獲益，其是否可從PMRT中獲益與淋巴結轉移數目無關。原因可能在于，與T1期的患者相比T2期的患者有更大的腫瘤負荷，具有更高的復發(fā)和轉移風險，因此增加局部治療能夠使患者得到更好的控制，為患者帶來生存效益。對于T1期的患者，腫瘤負荷小、復發(fā)率低，經系統(tǒng)治療(根治手術、化療)后預后較好，反而輔助PMRT的毒性作用大于其生存獲益，進而影響患者生活質量[23]。一項回顧性研究也證明了該觀點，對于T1N1M0期根治術后的乳腺癌患者，PMRT并不能改善患者的OS[24]。因此，對于根治術后T1N1M0的患者，PMRT不應作為常規(guī)治療。

本研究是第一個基于臨床大數據來評估輔助PMRT在pT1-2N1M0期TNBC患者療效的研究。我們通過PSM法以及多因素Cox回歸分析減少了兩組患者中混雜因素的影響，更能真實反映PMRT在該部分患者中的作用。然而在SEER數據庫中并未提供放療技術、放療范圍及局部復發(fā)的數據，并且分子亞型信息僅從2010年開始提供，導致了患者具體放療方案不詳、局部情況未知以及隨訪時間較短。因此本研究僅初步證實了PMRT可改善 T2N1M0期TNBC患者的OS，而T1N1M0患者未見PMRT帶來的生存獲益。針對T2N1M0期乳腺癌患者根治術后選擇性放療的隨機臨床試驗(SUPREMO)仍在進行，目前尚未達到生存終點[25]，期待在未來的研究結果中得到驗證。

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