柳景政，王磊，左楊

維生素C泡騰片的產(chǎn)業(yè)化研究

柳景政1，王磊2，左楊3

（1. 東北制藥集團(tuán)股份有限公司，遼寧 沈陽 110026；2. 東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司，遼寧 沈陽 110026；3. 東北制藥集團(tuán)供銷有限公司，遼寧 沈陽 110026）

根據(jù)參比制劑的原始處方進(jìn)行剖析并結(jié)合泡騰片的特點，對已有的維生素C泡騰片開展生產(chǎn)工藝升級。選取適合直壓工藝的物料，并對物料的流動性進(jìn)行考察，進(jìn)行處方優(yōu)化，之后開展 3個批次的工藝驗證，考察自制試劑的穩(wěn)定性存放能否滿足2015版中國藥典的要求。同時對自制制劑與參比制劑開展質(zhì)量一致性評價，考察結(jié)果為自制制劑與參比制劑成功擬合，f2因子大于50。通過維生素C泡騰片的工藝開發(fā)降低了制粒、整粒過程，節(jié)省了成本。

維生素C；泡騰片；粉末直壓

近年來，維生素C展現(xiàn)出強大的抗氧化性，可以有效清除人體自由基，開發(fā)出延緩衰老、保護(hù)人體細(xì)胞膜的生物制劑[1-4]。而且，維生素C具有顯著的抗病毒、抗癌優(yōu)勢，很多藥企正是由于維生素C的優(yōu)勢開發(fā)出很多的維生素C的制劑產(chǎn)品，如維生素C丸、維生素咀嚼片、維生素口崩片、維生素泡騰片等產(chǎn)品。本文以患者用藥依存性的角度去開發(fā)設(shè)計維生素C的泡騰片，該產(chǎn)品口味好，崩解時限短，適用于兒童、孕婦和老人等特殊人群，顯著提高了患者用藥依存性[5-8]。在生產(chǎn)工藝上更是創(chuàng)造性地采用直壓工藝，開發(fā)出適合泡騰片直壓工藝的總混料[9-10]，降低了制粒和整理的環(huán)節(jié)，為未來的工藝化生產(chǎn)提供可靠的理論依據(jù)。

1 儀器與試藥

試劑：微晶纖維素，批號62001101210604006，遼寧奧達(dá)制藥有限公司；橘子香精，批號61783301210326012，北京鳳禮精求醫(yī)藥股份有限公司；乳糖，批號61951102210626042，上海華茂藥業(yè)有限公司；硬脂酸鎂，批號Y2005101210301006，安徽山河藥用輔料股份有限公司；維生素C對照品批號100425-201504，中檢院。

儀器：SYH-800型三維混合機，常州市鎧駿干燥設(shè)備有限公司；RC806D溶出試驗儀，天津市天大天發(fā)科技有限公司； LC-20A液相色譜儀，日本島津。

2 方法和結(jié)果

2.1 處方篩選

根據(jù)原研公司Bayer (Schweiz) AG Delpharm Gaillard維生素C泡騰片的組成開發(fā)設(shè)計的自制制劑維生素C泡騰片。

2.2 原輔料相容性的考察

按照ICH中原輔料相容性考察方法對維生素C原料和輔料按照1∶5的比例進(jìn)行相容性的考察，考察結(jié)果詳見表1。

表1 原輔料相容性研究

由表1中能夠得出，在5倍輔料于原料的相容性實驗結(jié)果中，雜質(zhì)和含量幾乎沒有變化，符合ICH原輔料相容性試驗的標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 處方用量篩選

根據(jù)上述原輔料相容性結(jié)論和對參比制劑的處方剖析并根據(jù)泡騰片的特點設(shè)計自制制劑的處方組成。以檸檬酸為崩解劑，以碳酸氫鈉為碳源，以乳糖和微晶纖維素為主要填充劑，開發(fā)維生素C泡騰片，規(guī)格1 000 mg，處方理論片重為4.424 g，自制1 000片。以自制制劑的外觀、總混料流動性、口感、可壓性、脆碎度和含量進(jìn)行考察處方，詳情見表2。

表2 維生素C泡騰片處方考察試驗設(shè)計

工藝流程：稱取處方量的維生素C原料與輔料過50目（0.27 mm）篩，然后加入潤滑劑硬脂酸鎂，按等量遞加的原則投料，以粉末直壓的方式進(jìn)行壓片，對外觀、口感、含量、有關(guān)物質(zhì)、脆碎度、休止角進(jìn)行全方面的評價，結(jié)果如表3所示。

從表3的處方篩選結(jié)果能夠得出，處方3具有光亮潔白的外觀、清甜可口的口感，未出現(xiàn)斷裂現(xiàn)象，以休止角控制總混料的流動性，經(jīng)測量處方3的休止角為35°，流動性較好，適合粉末直壓工藝。

表3 維生素C泡騰片的處方篩選結(jié)果

2.4 維生素C泡騰片的穩(wěn)定性試驗觀察

經(jīng)測定處方3的檢測項目符合2015版藥典標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)進(jìn)行中試規(guī)模的孵化并開展工藝驗證。放大的三個批次的維生素C泡騰片并開展穩(wěn)定性考察實驗。自制制劑采用與原研制劑一樣的鋁鋁包裝，穩(wěn)定性考察條件設(shè)為溫度40±2 ℃與濕度（65±5）%的中間條件下進(jìn)行考察，進(jìn)行6個月的加速試驗，按照2015版中國藥典的檢測標(biāo)準(zhǔn)考察泡騰片的性狀、口感、有關(guān)物質(zhì)、含量等進(jìn)行考察試驗，試驗結(jié)果見表4。

經(jīng)過3批的工藝驗證的數(shù)據(jù)，從表4中可以得出，穩(wěn)定性考察結(jié)果完全符合15版中國藥典標(biāo)準(zhǔn)。

表4 維生素C泡騰片穩(wěn)定性考察結(jié)果

2.5 質(zhì)量一致性評價

參照美國FDA收載的溶出曲線方法（籃法），溶出介質(zhì)體積900 mL，轉(zhuǎn)速50 r·min-1，溶出介質(zhì)為水，結(jié)果如圖1所示。

圖1 原研制劑與自制制劑的溶出曲線圖

由圖1可知，原研制劑和自制制劑在水介質(zhì)中釋放，在15 min的溶出度均大于85%，屬快速溶出制劑。按照《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》，認(rèn)為原研制劑與自制自制溶出曲線相似性，無需比較f2。

3 結(jié) 論

1）按照拜耳公司的原研處方進(jìn)行剖析，開發(fā)適合國人口味的維生素C泡騰片。按照ICH的指導(dǎo)原則進(jìn)行了原輔料相容性試驗，考察結(jié)果良好。

2）為進(jìn)一步提升現(xiàn)有的維生素C泡騰片生產(chǎn)工藝水平，增加工作效率，開發(fā)出適合粉末直壓工藝的總混料，以微晶纖維素為干黏合劑，以碳酸氫鈉和檸檬酸為主要的泡騰片輔料，以橘子香精為添加的矯味香料，控制總混料的休止角范圍，增加物料的流動性，開發(fā)出適合粉末直壓的總混料的關(guān)鍵性工藝參數(shù)。

3）按照篩選的處方進(jìn)行了3批的工藝驗證，并對工藝驗證批的維生素C泡騰片進(jìn)行了穩(wěn)定性考察，在溫度40±2 ℃與濕度65%±5%的考察條件，穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明其完全滿足15版中國藥典要求。

4）按照質(zhì)量一致性的指導(dǎo)原則進(jìn)行了一致性評價，參比制劑與自制制劑在15 min的溶出度均大于85%，無需比較f2因子，認(rèn)為相似。

[1]王明剛.維生素C泡騰片關(guān)鍵技術(shù)研究及產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用[Z].正大制藥，2019-05-13.

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Study on Industrialization of Vitamin C Effervescent Tablets

1,2,3

（1. Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110027, China;2. Northeast Pharmaceutical Group Shenyang First Pharmaceutical Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110027, China;3. Northeast Pharmaceutical Group Supply & Marketing Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110027, China）

According to the original prescription of reference preparation and the characteristics of effervescent tablets, the production process of existing vitamin C effervescent tablets was upgraded. The materials suitable for direct pressing process were selected, the fluidity of materials was investigated,and the prescription was optimized. Three batches of process verification was carried outto investigate whether the stable storage of self-made reagents can meet the requirements of Chinese Pharmacopoeia 2015. At the same time, the quality consistency of self-made preparation and reference preparation with process verification batch was evaluated. The results showed that the self-made preparation and reference preparation were successfully fitted, and the f2 factor was greater than 50. Through the development of vitamin C effervescent tablets, the process of granulation and grading was reduced, and the cost was saved.

Vitamin C; Effervescent tablets; Direct powder pressing

TQ466.3

A

1004-0935（2022）02-0197-03

2021-07-29

柳景政（1981-），男，遼寧省沈陽市人，中級工程師，2003年畢業(yè)于遼寧大學(xué)生物技術(shù)專業(yè)，研究方向：維生素C發(fā)酵技術(shù)。