范玉穎 劉雪雁 王 華

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院小兒神經(jīng)內(nèi)科（遼寧沈陽 110004）

兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECTS)是最為常見的兒童局灶性癲癇綜合征；通常也被稱為兒童良性Rolandic 癲癇，是為紀念意大利的解剖和生理學家Luigi Rolando而得名。目前該病國內(nèi)尚未統(tǒng)一命名，但根據(jù)2017 年ILAE 癲癇分類，建議稱之為BECTS[1]。BECTS發(fā)病年齡多為3～13歲，高峰期為5～8 歲，約占兒童癲癇總數(shù)的15%～24%，人群患病率約為21/100000[2-3]。BECTS通常累及大腦中央前后回的下部，典型發(fā)作類型為局灶性發(fā)作，以口面部表現(xiàn)為核心癥狀，發(fā)作多在夜間或日間睡眠時，可進展為全面強直-陣攣發(fā)作(generalized tonic-clonic seizures，GTCS)。BECTS 病程中可演變?yōu)锽ECTS變異型(atypical BECTS)，表現(xiàn)為出現(xiàn)新的癲癇發(fā)作類型，如癲癇性負性肌陣攣（epileptic negative myoclonus4，ENM）、肌陣攣、不典型失神等。BECTS和BECTS變異型均可合并睡眠期癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(electrical status epilepticus during slow wave sleep，ESES)，或演變?yōu)長andau-Kleffner綜合征 (Landau-Kleffner syndrome，LKS)。以往認為BECTS是一種良性癲癇，預后良好。近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，BECTS可存在廣泛的神經(jīng)心理功能損害，涉及注意力、語言能力、記憶力、情緒、運動功能等諸多方面[4]。BECTS 并不都是良性病程，因此，國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE) 在2017 年新的癲癇分類框架中，將BECTS歸為自限性局灶性癲癇[1]。約97%的BECTS患兒在14歲時疾病自然緩解[5]。盡管BECTS是癲癇?？漆t(yī)師所熟知的一種疾病，但在臨床診療當中仍然存在許多困惑和挑戰(zhàn)。

1 臨床診斷

BECTS診斷最基本的條件為典型的臨床發(fā)作表現(xiàn)和腦電圖（EEG）特征。發(fā)作間期EEG顯示特征性的中央顳區(qū)棘波（centro-temporal spikes，CTS），即在為正常的清醒背景活動和睡眠結(jié)構(gòu)下，于中央?yún)^(qū)、顳區(qū)出現(xiàn)寬波形、高波幅的尖波或棘波，呈雙相波或三相波，隨之常伴隨一高波幅慢波。CTS 為BECTS特征性的EEG表現(xiàn)，但并非BECTS所特有。在疾病兒童（如孤獨癥譜系障礙、頭痛等）和少數(shù)正常兒童中也可記錄到CTS；僅約10%的CTS陽性兒童出現(xiàn)驚厥發(fā)作[6]。CTS 在困倦和睡眠期明顯增加，甚至呈廣泛性棘慢波；約1/3 患兒只在睡眠期出現(xiàn)CTS。對于BECTS患兒，包含睡眠期的長程腦電圖檢查非常必要。

BECTS變異型尚無統(tǒng)一定義和分類標準，通常初期具有BECTS 癥狀，病程中出現(xiàn)不典型臨床表現(xiàn)，包括幼年發(fā)病、不典型的發(fā)作類型（如ENM、肌陣攣、不典型失神等）、僅日間發(fā)作、發(fā)作后 Todd’s麻痹、發(fā)作延長或呈癲癇持續(xù)狀態(tài)、睡眠期放電活化并可出現(xiàn)ESES 現(xiàn)象及神經(jīng)心理不良結(jié)局。BECTS和BECTS 變異型的診斷中，需要注意識別ENM。ENM（包括少見的連續(xù)性ENM）可作為BECTS患兒首發(fā)且唯一的發(fā)作類型[7-8]。以局限于下肢的 ENM 起病的兒童良性局灶性癲癇伴顱頂棘波（benign childhood focal epilepsy with vertex spikes，BEVS）患兒起病年齡常早于BECTS；部分患兒可演變?yōu)锽ECTS 或與BECTS 共存，也可進一步發(fā)展為BECTS 變異型[9-10]。對首發(fā)類型為ENM 的患兒更需進行長期隨訪。

2017 年ILAE 癲癇發(fā)作新分類中將癲癇病因分為 6個亞組：結(jié)構(gòu)性、遺傳性、感染性、代謝性、免疫性及未知病因；強調(diào)病因診斷應貫穿于診斷過程的每一步[1,11]。BECTS 的發(fā)病主要涉及遺傳性病因，當前已有多種與BECTS和BECTS變異型相關的致病基因報道[6,12-17]，見表1。BECTS 呈多因素遺傳模式，包括遺傳異質(zhì)性和基因多效性[12]。一項納入1 800 例 RE 患兒和7 090 例健康對照的中國漢族人群BECTS 患兒遺傳易感性的研究表明，常見的遺傳變異導致BECTS 發(fā)病風險增高；同時，圍生期母親吸煙將大幅增加子代患BECTS 的風險[13]。BECTS 的發(fā)病涉及復雜多基因與環(huán)境因素相互作用。BECTS 患兒遺傳結(jié)構(gòu)復雜，部分由表觀遺傳學介導[18]。

表1 BECTS和BECTS變異型的相關致病基因

BECTS 的診斷尚需注意排查罕見的代謝性病因。BECTS可作為肝豆狀核變性（Wilson?。┑那膀?qū)表現(xiàn)，給予青霉胺治療控制Wilson 病后，癲癇活動停止；此病例雖罕見，但提示伴肝酶升高的BECTS患兒應進行Wilson病評估[19]。BECTS患兒影像學檢查可發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)異常。一項納入了1 817例中國RE患兒的多中心研究顯示，62 例（3.4%）發(fā)現(xiàn)了影像學異常，主要表現(xiàn)為顱內(nèi)囊腫、腦白質(zhì)異常和腦室異常等[20]。需要注意，通常情況下影像學發(fā)現(xiàn)的這些異常并非BECTS的結(jié)構(gòu)性病因。BECTS可發(fā)生于存在腦白質(zhì)等結(jié)構(gòu)異常的腦癱患兒[21]。

2 治療

2.1 BECTS的治療

BECTS 的藥物治療，一般認為遵循如下原則。首次驚厥發(fā)作的BECTS患兒，若無特殊危險因素建議推遲使用抗癲癇藥物(anti-epileptic drugs,AEDs)直至再次發(fā)作；以下因素可能與長期反復發(fā)作有關，應盡早使用 AEDs 治療：首次發(fā)作年齡≤4 歲、反復 GTCS 和日間發(fā)作、發(fā)作頻繁和持續(xù)時間長(單月3次局灶性發(fā)作或3個月內(nèi)兩次全面性發(fā)作)。Rolandic 區(qū)棘波消失并非停藥的必要條件；發(fā)作停止后2 年可考慮減停 AEDs。BECTS 的治療方案需要考慮多種因素，包括發(fā)病年齡、發(fā)作頻率、發(fā)作類型和持續(xù)時間、發(fā)作的晝夜節(jié)律、發(fā)作間期 EEG特點、認知和行為功能障礙情況、AEDs 不良反應（包括對認知、行為和睡眠結(jié)構(gòu)的影響）及父母態(tài)度等。BECTS 的治療需要進行個體化風險效益評估，以確定最佳治療方案。國內(nèi)最常選用的AEDs包括奧卡西平(OXC)、丙戊酸鈉(VPA) 和左乙拉西坦 (LEV)。有關BECTS 藥物治療的一項真實世界研究顯示，納入的430 例Rolandic 區(qū)癲癇樣放電的患兒，其中398例診斷了BECTS，364例接受了藥物治療；應用的藥物包括OXC、LEV及VPA；OXC總體有效率高于LEV；但這三種藥都只是控制發(fā)作，不能控制Rolandic 區(qū)放電[22]。一項基于國內(nèi)1 817例BECTS 患兒的多中心臨床研究指出，BECTS 單藥治療占 62.9%，多藥治療占10.6%，未予治療占25.4%；OXC和LEV單藥有效率高于VPA；同時指出，Rolandic區(qū)雙側(cè)放電和影像學異常是單藥治療失敗的危險因素，常需多藥治療[20]。

BECTS的非藥物治療，未來可能實現(xiàn)無創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)干預。對BECTS患兒行睡眠中聽覺刺激，棘波活動受到抑制；其機制可能與聽覺刺激誘導了丘腦皮質(zhì)網(wǎng)絡的不應性有關[23]。該研究指出了非藥物治療BECTS 的一種可能性[24]。我國科技創(chuàng)新2030-腦科學與類腦研究項目指南中提出“面向癲癇診療的反應性神經(jīng)調(diào)控腦機交互技術(shù)”。反應性神經(jīng)電刺激（responsive neurostimulator system，RNS）技術(shù)國外已廣泛應用于成人難治性局灶性癲癇，但當前的技術(shù)設備尚不適用于兒童；能夠研發(fā)適合兒童的RNS，尤其是無創(chuàng)性RNS，將大大造福于癲癇兒童。BECTS治療流程見圖1。

2.2 BECTS變異型的治療

BECTS 變異型的治療目標是快速有效控制發(fā)作，改善 EEG 異常，防止持久認知損害。BECTS變異型及合并ESES 的治療，常用AEDs 包括：VPA、LEV、苯二氮卓類(CLB、CZP)等。需要注意，某些AEDs 可能誘發(fā) ESES，包括CBZ、PB、PHT等傳統(tǒng)AEDs，以及LTG、OXC 和TPM 等新型AEDs。對難控制的BECTS 變異型和ESES 患兒，推薦使用皮質(zhì)激素（包括ACTH、甲基潑尼松龍及潑尼松）和靜脈注射免疫球蛋白等治療[25]。對藥物治療效果不佳或無效的患兒，可選用非藥物治療，包括生酮飲食（KD）、外科手術(shù)及神經(jīng)調(diào)控治療（VNS、RNS）等。BECTS變異型治療流程見圖1。

圖1 BECTS 及BECTS 變異型治療流程圖

3 共患病

癲癇疾病不但要重視癇性發(fā)作這一核心癥狀，同時要關注神經(jīng)行為共患病。近年來，有關BECTS共患認知損害的研究成為熱點。BECTS變異型患兒可出現(xiàn)不同程度的認知功能損害，如注意力缺陷、語言技能缺陷、運動功能異常，工作記憶、抑制控制、視覺運動功能、組織和計劃等缺陷[4,26-27]。BECTS患兒存在情感識別功能障礙：年齡越小，表現(xiàn)越嚴重[28]。臨床上BECTS 引起的相關神經(jīng)功能障礙可能早于該病的診斷，常見的如語言障礙。BECTS 的認知功能異?？沙掷m(xù)≥2 年，在臨床癥狀及EEG 緩解后仍可長期存在[29]。要特別關注存在社會經(jīng)濟問題和癲癇家族史的BECTS 患兒的神經(jīng)心理功能狀況[30]。臨床診療過程中應重視早期識別BECTS 患兒的認知功能損害。神經(jīng)心理評估量表相對主觀，且BECTS 患兒輕度的認知功能損害需要特定的神經(jīng)心理測試任務才可能檢測出來[31]。因此，近年來學者們在不斷尋求早期預測和識別BECTS 患兒認知功能損害的神經(jīng)電生理標志物。一項針對61 例BECTS患兒的研究表明，相較其他EEG的異常表現(xiàn)，NREM 期放電指數(shù)高（≥55%）和頭皮EEG 的高頻振蕩（high frequency oscillations，HFOs）是BECTS患兒出現(xiàn)認知損害的最高危因素[32]。癲癇發(fā)作出現(xiàn)時間早、EEG 或MEG 發(fā)作間期存在雙側(cè)癲癇樣放電的BECTS 患兒認知損害的風險更高[33-34]。腦網(wǎng)絡的興奮/抑制失衡可能是BECTS患兒癇性發(fā)作和認知損害的重要機制，可作為BECTS的神經(jīng)電生理標志物[35]。

注意缺陷多動障礙 (ADHD) 是BECTS 最常見的兒童行為問題共患病。BECTS共患ADHD進一步影響患兒的心理健康、長期受教育水平、社交功能、社會地位等，嚴重影響患兒的生活質(zhì)量。BECTS 共患ADHD以注意缺陷型為主；與單純BECTS比較，BECTS共患ADHD具有癲癇發(fā)病年齡早、病程長及智力評分相對低的特點[36]。BECTS共患 ADHD 發(fā)病機制復雜，可能包括：①有共同的神經(jīng)生物學基礎；②存在共同的潛在病因，如共同的遺傳易感性，遺傳和環(huán)境因素相互作用；③BECTS導致或者加重ADHD，BECTS癲癇發(fā)作持續(xù)時間長、BECTS病程長、BECTS 發(fā)作間期放電頻率高，則共患ADHD 的風險越高；④部分AEDs也可能導致 ADHD及行為障礙[37]。BECTS 患兒存在以下問題時需積極進行ADHD 篩查：過度活動，維持注意困難，行為沖動，學習問題（看似聰明，成績低下）等。篩查前需先通過智力及學習能力測試等手段明確是否存在任何學習困難或認知障礙導致的類似 ADHD的行為。常用的篩查/評估ADHD 癥狀量表包括：SNAP-Ⅳ量表、Conners父母癥狀問卷（PSQ）、教師評定量表（TRS）、Brown 量表等。癲癇共患ADHD 的專家共識中指出依據(jù) ICD-10 多動性障礙診斷標準明確是否符合ADHD 診斷[37]。尚需評估其他共患病對治療計劃的影響，必要時進一步評估/轉(zhuǎn)診；若無其他共患病或不影響治療計劃，則開始BECTS 共患ADHD 的治療管理；若合并疾病超出全科管理，制定協(xié)同管理計劃[37]。

對BECTS 共患ADHD 的患兒應盡早開始正規(guī)治療管理。頻繁發(fā)作期共病患兒的治療以癲癇控制為優(yōu)先，并盡可能優(yōu)化抗癲癇治療方案，爭取更好地控制發(fā)作及減少多藥治療及可能的藥物相互作用；盡可能更換成對認知及行為影響更小的藥物；控制ESES 或其他嚴重的EEG 癇性放電。BECTS共患ADHD 時AEDs 的選擇建議謹慎應用可能加重ADHD 癥狀或影響兒童發(fā)育的苯巴比妥（PB）和托吡酯（TPM）；可選用對控制ADHD 可能有益的VPA、卡馬西平（CBZ）和拉莫三嗪（LTG）。目前研究認為，OXC不影響ADHD患兒的行為；LEV是否影響ADHD 患兒的行為尚存在爭議[37]。BECTS 共患ADHD 時，ADHD 的治療原則包括：堅持長期系統(tǒng)治療；早期、足量、足療程；監(jiān)測靶指標，定期評估和調(diào)整；需要臨床醫(yī)師、家長、患兒和老師共同參與[37]。治療手段包括行為治療和藥物治療，依據(jù)年齡進行選擇。學齡前（4～5 歲）：行為治療作為一線選擇；小學（6～11歲）：征得監(jiān)護人同意后，處方ADHD 藥物，配合行為治療；青少年（12～18 歲）：征得監(jiān)護人和本人同意后，處方ADHD 治療藥，配合行為治療。藥物治療需從低劑量開始，減少相關不良反應；哌甲酯和托莫西汀是治療ADHD的一線藥物。緩釋鹽酸哌甲酯的起始滴定劑量為18 mg，qd，癲癇共患ADHD 患兒最大劑量為18～36 mg為宜，54 mg有增加癲癇發(fā)作頻率的風險。鹽酸托莫西汀的起始滴定劑量為0.5 mg/(kg·d)，qd或bid，最大劑量為1.4 mg/(kg·d)。治療效果評估：若癥狀改善，至少堅持2年的慢病治療管理隨訪；若癥狀不改善，重新評估及調(diào)整治療方案。BECTS共患ADHD的治療管理流程見圖2。

圖2 BECTS 共患ADHD 治療管理

4 預后

BECTS 疾病呈自限性，大部分患兒認知的損傷程度較輕，預后良好。少部分BECTS患兒可合并ESES，BECTS 變異型患兒普遍存在ESES，長期大量的癲癇樣放電可導致更明顯和更長久的認知功能損害，ESES持續(xù)≥2 年多預后不良。夜間 GTCS 發(fā)作是癲癇性猝死（SUDEP）的危險因素之一。某些BECTS和BECTS變異型常伴頻繁 GTCS，具有發(fā)生SUDEP的潛在風險，應予重視[38]。

5 結(jié)語

依據(jù)臨床表現(xiàn)及腦電圖特征，BECTS及BECTS變異型的診斷并不困難。隨著BECTS 遺傳學研究的不斷進展，越來越多的致病基因被發(fā)現(xiàn)。但BECTS 及BECTS 變異型的治療方面，尚需收集更多病例進行臨床研究，需要大樣本及合理設計的多中心前瞻性隨機對照試驗；特別是針對共患病的治療，需要多學科合作等，以提高患者生活質(zhì)量為目的。