于龍，王亮

1.中國人民解放軍第四醫(yī)學中心骨科，北京 100091；2.中國人民解放軍第八醫(yī)學中心老年醫(yī)學科

1 老年骨質疏松癥定義和特點

骨質疏松癥是一種以骨量減低、骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[1]。骨質疏松癥分為原發(fā)性骨質疏松癥和繼發(fā)性骨質疏松癥兩大類。原發(fā)性骨質疏松癥包括絕經(jīng)后骨質疏松癥(Ⅰ型)、老年骨質疏松癥(Ⅱ型)和特發(fā)性骨質疏松癥(包括青少年型)。繼發(fā)性骨質疏松癥指由任何影響骨代謝疾病和(或)藥物及其他明確病因導致的骨質疏松。骨質疏松癥是一種與增齡相關的骨骼疾病，隨著年齡增長發(fā)病率增高[2]。聯(lián)合國將年齡在60～79歲的老年人稱為“年輕老人”(Younger elderly)，年齡在80歲及以上稱為“高齡老人”(The oldest old)。中國老年學和老年醫(yī)學學會將“60歲”作為老年人口界定年齡[3-4]。

老年性骨質疏松癥的發(fā)病因素和發(fā)病機制是多方面的，不健康生活方式和增齡造成的器官功能減退是骨質疏松癥高發(fā)的主要原因。不平衡膳食、靜坐生活方式、日照過少、吸煙、飲酒、藥物使用等因素不僅影響基礎骨量積累水平，也導致中老年人群的骨量流失，增加骨質疏松癥發(fā)生風險。除內分泌因素外，多種細胞因子也影響骨代謝，降低成骨活性。鈣和維生素D攝入不足，皮膚中維生素D原向維生素D轉化不足，腎功能減退，維生素D羥化不足。骨髓間充質干細胞(MSC)成骨分化能力下降。肌肉衰退，對骨骼應力刺激減少，對骨代謝調節(jié)障礙。這些都影響骨代謝，造成骨丟失、骨結構損害，形成骨質疏松。此外，老年人往往是多種器官的疾病共存，這些疾病，以及相關的治療藥物，都可能引起繼發(fā)性骨質疏松癥[5-12]。

2 老年骨質疏松癥流行病學調查現(xiàn)狀

2018年10月國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的中國骨質疏松癥流行病學調查結果顯示，我國40～49歲人群骨質疏松癥患病率為3.2%，其中男性為2.2%，女性為4.3%[13]。骨質疏松帶來的最大危害是骨折，65歲以上人群發(fā)生率最高。全球每3秒鐘就發(fā)生1例骨質疏松性骨折，約50%女性和20%男性在50歲后會遭遇初次骨質疏松性骨折，初次骨質疏松性骨折患者有50%將會發(fā)生再次骨質疏松性骨折[14]。居民對骨質疏松癥認知普遍不足，在骨質疏松癥患者中，知曉自己患病比例也較低[13]。

3 老年骨質疏松癥的細胞及分子學機制

3.1 骨重建過程 骨重建可分為5個階段：(1)激活階段;(2)成熟破骨細胞的再吸收階段會分泌基質金屬蛋白酶來消化礦物質和有機基質;(3)逆轉期;(4)骨形成階段;(5)終止階段等量的骨基質被吸收和形成，形成階段將終止[15-20]。

3.2 參與骨重建細胞

3.2.1 破骨細胞 為了實現(xiàn)其完整的功能，需要破骨細胞祖細胞分化并成熟發(fā)展為破骨細胞。這個過程從造血干細胞開始。造血干細胞在分化為多能祖細胞之前具有自我更新的能力[18]。

3.2.2 成骨細胞 靶向成骨細胞以刺激骨形成超過骨吸收的策略，與直接抑制破骨細胞不同，在治療骨質疏松上還沒有得到很好發(fā)展，盡管已經(jīng)取得了進展[21-29]。

3.2.3 骨細胞 骨細胞是成熟骨組織中的主要細胞，通過釋放激素和感知骨骼中的機械負荷充當骨重構的主要調節(jié)劑[30]。

4 老年骨質疏松癥的診斷

老年骨質疏松癥的診斷基于全面的病史采集、體格檢查、骨密度測定、影像學檢查及必要的生化測定。臨床上診斷老年骨質疏松癥應包括兩方面:確定是否為骨質疏松癥和排除繼發(fā)性骨質疏松癥。

骨密度是指單位體積(體積密度)或者單位面積(面積密度)所含的骨量。骨密度及骨測量方法較多，不同方法在骨質疏松癥的診斷、療效監(jiān)測以及骨折危險性評估中的作用有所不同。目前臨床和科研常用的骨密度測量方法有雙能X線吸收檢測法(DXA)、定量計算機斷層照相術(QCT)、外周DXA和定量超聲(QUS)等。

目前多國指南公認的骨質疏松癥診斷標準是基于DXA測量的結果，見表1。其主要測量部位是中軸骨，包括:腰椎和股骨近端。

表1 基于DXA骨密度T值骨質疏松癥診斷標準[31]

QCT是在CT設備上，應用已知密度的體模(phantom)和相應的分析軟件測量骨密度的方法。該方法可分別測量松質骨和皮質骨的體積密度，可較早地反映骨質疏松早期松質骨的丟失狀況[32-35]。

QUS定量超聲測量主要是感興趣區(qū)(包括軟組織、骨組織、骨髓組織)結構對聲波反射和吸收所造成超聲信號的衰減結果，通常測量部位為跟骨[36]。

胸腰椎X線側位平片可作為判定骨質疏松性椎體壓縮性骨折首選的檢查方法[37]。

5 老年骨質疏松癥的治療

藥物治療對于改善骨量和減少骨折風險是必要的。治療骨質疏松癥的藥物可分為抗骨吸收藥物和促骨形成藥物?？构俏账幬镙^促骨形成藥物應用更廣泛。目前有6種抗骨吸收藥物在臨床使用:(1)雙膦酸鹽，這是治療骨質疏松的一線藥物，可以抑制破骨細胞活性，加速破骨細胞凋亡；(2)雌激素替代療法；(3)選擇性雌激素受體調節(jié)劑類(SERM)，旨在最大限度地減少雌激素藥物的副作用；(4)地舒單抗，抑制核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)；(5)艾地骨化醇(1α，25-二羥基-2β-[3-羥丙氧基]維生素D3)，具有強烈抑制骨吸收作用的類似物；(6)降鈣素，抑制破骨細胞二線藥物。促骨形成藥物包括甲狀旁腺激素類似物(PTHa)和骨硬化蛋白抑制劑羅莫索珠單抗(romosozumab)。

5.1 鈣劑及維生素D 老年人尤其中、高齡段，營養(yǎng)低下和營養(yǎng)不良極為常見。充足的鈣攝入對獲得理想骨峰值，減緩骨丟失，改善骨礦化和維護骨骼健康有益。盡可能通過飲食攝入充足的鈣，飲食中鈣攝入不足時，可給予鈣劑補充。

國內外指南推薦：充足的鈣和維生素D攝入對于防治骨質疏松癥至關重要。鈣劑每日推薦攝入量為1 000～1 200 mg(1 000 mg/d，50～70歲男性；1 200 mg/d，≥51歲女性以及≥71歲男性)，如果可能的話通過飲食來實現(xiàn)，必要時(絕經(jīng)后女性及老年男性，接受骨質疏松治療時，如飲食中鈣攝入<700 mg/d)補充鈣劑。維生素D每日推薦攝入量為800～1 000 U(對于50歲以上維生素D缺乏中等風險的成年人)。60歲及以上老年人因缺乏日照以及攝入和吸收障礙常有維生素D缺乏的特點，結合2013年版中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量建議，老年人群及老年骨質疏松癥患者建議鈣劑攝入量為1 000～1 200 mg/d，維生素D3攝入量為800～1 200 U/d[38-40]?；钚跃S生素D能夠明顯升高腰椎骨密度，但似乎對髖部骨密度無明顯影響[41]?；钚跃S生素D及其類似物與雙膦酸鹽等藥物合用時可進一步增加骨密度，降低骨折風險[42-43]。

此外，研究顯示：700～1 000 U/d維生素D可使老年人跌倒風險降低19%，活性維生素D可使老年人跌倒風險降低22%[44]。同時，活性維生素D較普通維生素D在預防骨量流失和降低骨折發(fā)生率方面更有優(yōu)勢[45]。

5.2 骨吸收抑制劑

5.2.1 雙膦酸鹽 雙膦酸類藥物可以有效降低骨質疏松性骨折風險，提高骨密度，對于可以口服且依從性較好的患者，給予阿侖膦酸鈉可以有效改善腰椎、股骨頸和全髖骨密度，并降低椎體骨折發(fā)生風險，對于不能口服或依從性差的患者，可以選擇唑來膦酸，其可顯著降低絕經(jīng)后骨質疏松患者骨折風險，并增加骨密度，是預防椎體骨折最有效的雙膦酸鹽類藥物[46-48]。

長時間使用雙膦酸鹽類藥物會增加非典型性股骨骨折風險[49-50]，所以口服雙膦酸鹽5年[50]，或者唑來膦酸鈉用藥3年后，要對患者病情進行評估[51]，不建議長期使用。此外，一些罕見的副作用，如嚴重的肌肉骨骼疼痛和心房顫動，也與靜脈注射雙膦酸鹽有關，盡管其機制尚不清楚。對于骨質疏松性骨折患者來說，沒有證據(jù)表明雙膦酸鹽類藥物會延遲骨折愈合，但可縮短椎體骨折融合時間[52-53]。

5.2.2 雷洛昔芬 雷洛昔芬是一種SERM。SERM與雌激素受體結合后，在不同靶組織導致受體空間構象發(fā)生不同改變，從而在不同組織發(fā)揮類似或拮抗雌激素的不同生物效應。在骨骼與雌激素受體結合，發(fā)揮類雌激素的作用后，可抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎體骨折發(fā)生風險[54]。

5.2.3 地舒單抗 地舒單抗是2010年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準的第一種旨在靶向骨重建基本生物學途徑的藥物[55]。地舒單抗是一種人源IgG2單克隆抗體，可與RANKL結合，阻止RANKL激活其破骨細胞表面的受體。在臨床試驗中，與接受雙膦酸鹽治療患者對比，接受地舒單抗治療的患者中觀察到更高的骨礦物質密度(BMD)增加[56-57]。

5.2.4 降鈣素 降鈣素是一種鈣調節(jié)激素，能抑制破骨細胞的生物活性，減少破骨細胞數(shù)量，并增加骨量。

5.2.5 艾地骨化醇 艾地骨化醇是一種活性形式的維生素D類似物，在日本多年來一直用于治療骨質疏松癥[58]。

5.2.6 四烯甲萘醌 四烯甲萘醌是維生素K2的一種同型物，是γ-羧化酶的輔酶，在γ-羧基谷氨酸的形成過程中起著重要作用。γ-羧基谷氨酸是骨鈣素發(fā)揮正常生理功能所必需的，具有提高骨量的作用[59-60]。

5.3 促骨形成藥物

5.3.1 PTHa PTHa是促骨形成的代表性藥物，國內已上市的PTHa是重組人甲狀旁腺素氨基端1-34活性片段。間斷使用小劑量PTHa(20 μg/次，皮下注射，1次/d)能刺激成骨細胞活性，促進骨形成，增加骨密度，改善骨質量，降低椎體和非椎體骨折的發(fā)生風險[61-62]。

網(wǎng)狀薈萃分析不同抗骨質疏松癥藥物治療絕經(jīng)后骨質疏松癥的有效性及安全性。結果顯示：在降低椎體骨折風險方面，甲狀旁腺激素和唑來膦酸在降低骨質疏松癥椎體骨折方面更有效[63]；在降低非椎體及髖部骨折風險方面，對于非椎體骨折首選PTHa、氯膦酸二鈉及依替膦酸鈉；對于髖部骨折首選地舒單抗、唑來膦酸及阿侖膦酸鈉；對于腕部骨折首選PTHa、雷洛昔芬+黃體酮及氯膦酸二鈉；對于不良反應發(fā)生率方面首選雷洛昔芬、阿侖膦酸鈉及地舒單抗[64]。

針對男性骨質疏松癥患者，研究發(fā)現(xiàn)唑來膦酸可能是增加腰椎骨密度的首選用藥，PTHa(20 μg/d)骨折發(fā)生率最低。

5.3.2 骨硬化蛋白抑制劑羅莫索珠單抗 羅莫索珠單抗是一種骨硬化蛋白的單克隆抗體，并且2019年4月獲得FDA批準[65-67]。

5.4 聯(lián)合用藥及序貫治療 考慮到抗骨吸收及促骨形成藥物不同的作用機制，抗吸收藥物和促骨形成藥物的聯(lián)合使用被認為是預防和治療骨質疏松癥的更有效方法[68]。

根據(jù)目前的臨床數(shù)據(jù)，協(xié)同作用并不明顯，僅限于某些組合。應避免長期使用單一的抗骨質疏松癥藥物，為了避免中斷效應，要考慮序貫治療。關于抗骨質疏松癥藥物序貫治療的系統(tǒng)評價結果顯示[69]：(1)當從促骨生成藥物轉換為抑制骨吸收藥物時，與繼續(xù)使用促骨生成藥物相比，可顯著提高腰椎及全髖骨密度水平；(2)當從抑制骨吸收藥物轉換為促骨生成藥物時，與繼續(xù)使用抑制骨吸收藥物相比，在相同治療時長內，序貫治療可顯著提高腰椎骨密度水平，并幾乎等效于促骨形成藥的療效；(3)當從促骨形成單藥轉換為聯(lián)合用藥時，與單獨用促骨形成藥物相比，可顯著提高腰椎及全髖骨密度水平；(4)單藥轉換成單藥的序貫治療較聯(lián)合用藥換成單藥更有效地升高腰椎骨密度。此外，序貫治療的療效可能與促骨形成和抑制骨吸收的用藥順序相關，由促骨形成藥物轉換成抑制骨吸收藥物，似乎能夠更有效地升高腰椎及全髖骨密度。