肖媛媛，林新瑜，2，楊 力，白秦川，杜依林，劉尚可

（1.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院皮膚科，四川 瀘州 646000；2. 四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院皮膚科，四川 成都 610072；3. 電子科技大學醫(yī)學院，四川 成都 610054）

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是一種主要累及皮膚和肌肉的特發(fā)性炎癥性肌病，其他器官如肺、心臟、關節(jié)、胃腸道等也可受累［1］。皮肌炎相關肺間質(zhì)病變（dermatomyositis-associated interstitial lung disease，DM-ILD）是導致皮肌炎死亡的主要原因之一［2，3］。在DM患者中，有超過1/5的患者會發(fā)生DM-ILD，隨著病情發(fā)展，可發(fā)生肺纖維化、肺動脈高壓甚至呼吸衰竭等，嚴重威脅患者健康［4，5］。因此，本研究系統(tǒng)回顧了于四川省人民醫(yī)院住院的65名DM-ILD患者的臨床特征、檢驗檢查結果、治療及預后，以期進一步認識DM-ILD的特點，提高診治水平。

1 方法

1.1 研究對象 回顧性分析2006年1月至2020年12月四川省人民醫(yī)院收治入院的65例首次診斷為皮肌炎相關肺間質(zhì)病變的患者，上述患者均滿足Bohan和Peter皮肌炎診斷標準［6］，同時具有以下任意2項：合并咳嗽、咳痰、胸悶、胸痛、氣促等癥狀；高分辨率CT（high resolutioncomputed tomography，HRCT）顯 示1種或1種以上肺間質(zhì)病變影像改變；肺功能檢測結果顯示通氣功能障礙和/或彌散功能減退；肺臟病理符合2002年歐洲協(xié)會指定肺間質(zhì)病變病理表現(xiàn)。排除因職業(yè)、藥物、環(huán)境、病毒感染等因素導致的間質(zhì)性肺炎。

1.2 方法 收集患者的一般資料（性別、年齡）、病史（病程、既往診斷、癥狀及體征）、實驗室檢查（白細胞、血紅蛋白、血小板、血沉ESR、谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶AST、α-羥丁酸脫氫酶α-HBDH，肌酸激酶CK、肌酸激酶同工酶CK-MB、乳酸脫氫酶LDH、甘油三酯、白蛋白、免疫球蛋白IgE/G、鐵蛋白、癌胚抗原CEA、補體C3/C4、抗核抗體ANA、抗中性粒細胞胞漿抗體ANCA、抗MDA5抗體、T淋巴細胞計數(shù)）、肺部及其他檢查（胸部CT、肺功能、肌電圖、心電圖、心臟彩超、肌肉活檢），治療及預后。

1.3 統(tǒng)計學分析 應用SPSS25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗進行分析，不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)（25%分位數(shù)，75%分位數(shù)）表示，采用非參數(shù)檢驗進行分析；定性資料采用例數(shù)（n）和百分比（%）表示，采用卡方檢驗分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 65例DM-ILD患者，男15例，女50例，男女比例1：3.33。年齡在（28～81）歲之間，平均年齡（52.46±12.82）歲。病程在（0.5～36）月不等，中位病程2月。既往診療經(jīng)過詳細者51例，其中擬診為風濕免疫性疾病27例（52.94%）；肺炎14例（27.45%）；過敏性皮炎10例（19.61%）；橫紋肌溶解癥2例（3.92%）；藥疹1例（1.96%）；藥物性肝損傷1例（1.96%）；藥物過敏性心肌炎1例（1.96%）。

2.2 癥狀與體征 以皮疹肌痛等皮肌炎癥狀為首發(fā)表現(xiàn)者44例（67.69%），以咳嗽咳痰呼吸困難等肺部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)者12例（18.46%），二者同時出現(xiàn)者9例（13.85%）。伴發(fā)肺部感染者47例（72.31%）。65例患者臨床癥狀及體征詳見表1。

表1 65例DM-ILD患者臨床癥狀與體征

2.3 實驗室檢查結果 ANA陽性44例，1：100 22例，1：320 12例，1：1000 8例，1：3200 1例，1：32000 1例。類型可見核顆粒型27例，胞漿顆粒型19例，核仁型7例，核均質(zhì)型6例，胞漿纖維型2例，核點型2例，著絲點型2例，核膜型1例，抗中性?？贵w型1例，核胞漿型1例。其余實驗室檢驗結果詳見表2。患者出院時血清肌酶水平較入院時明顯下降，詳見表3。

表2 DM-ILD患者實驗室檢查結果

表3 DM-ILD患者出入院血清酶比較

2.4 肺部檢查 40例 （61.54%）行HRCT，17（26.15%）例行胸部平掃，8例（12.31%）行胸部增強CT。結果詳見圖1。有21例（32.31%）病灶分布在雙肺多葉多段，21例（32.31%）以雙肺下葉為主。在12例行肺功能檢查患者中，9例伴發(fā)通氣功能障礙（輕度3例，中度3例，重度3例），10例伴發(fā)彌散功能障礙（輕度4例，中度4例，重度1例，極重度1例）。

圖1 65例DM-ILD患者胸部CT結果

2.5 其他檢查 肌肉活檢陽性29例（29/30，96.67%），其中，肌纖維變性17例，肌纖維萎縮6例，伴隨炎細胞浸潤24例。肌電圖陽性40例（40/56,71.43%），提示肌源性損害36例，神經(jīng)源性損害1例。心電圖陽性27例（27/64，42.19%），伴隨T波改變15例，ST-T改變4例。心臟彩超陽性44例（44/54，81.48%），左室舒張功能降低28例，瓣膜關閉不全27例，肺動脈高壓7例。

2.6 治療 在65例患者中，63例（96.92%）使用了激素治療，35例（53.85%）使用大劑量激素（＞1mg/kgd），22例（33.85%）使用中等劑量激素（（0.5-1）mg/kgd），6例（9.23%）使用激素沖擊治療，使用非激素沖擊治療的患者激素劑量平均（1.40±0.61）mg/kgd。有10例（15.38%）使用激素聯(lián)合靜注丙種球蛋白，35例（53.85%）使用激素聯(lián)合免疫抑制劑，2例（3.08%）單用免疫抑制劑，免疫抑制劑包括羥氯喹13例，甲氨蝶呤12例，環(huán)磷酰胺10例，嗎替麥考酚酯4例，他克莫司4例，硫唑嘌呤2例，環(huán)孢素1例。45例（69.23%）使用了抗生素治療，包括喹諾酮類30例，頭孢類14例，青霉素14例，碳青霉烯類9例，硝基咪唑類2例。6例（9.23%）使用抗真菌藥物治療，包括伏立康唑5例、伊曲康唑1例。

2.7 預后 經(jīng)治療，好轉(zhuǎn)56例，加重2例，死亡7例，死因包括重癥肺炎3例、呼吸衰竭3例、急性呼吸窘迫1例。

3 討論

皮肌炎是一種發(fā)病原因及機制尚未明確，累及多器官、多系統(tǒng)的疾病，臨床表現(xiàn)多樣，給臨床診斷帶來了一定的困難和挑戰(zhàn)。而間質(zhì)性肺病是皮肌炎患者常見的并發(fā)癥，臨床療效不佳。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對于改善DM-ILD患者的生存質(zhì)量、提高生存率具有重要意義。

本次研究中65例DM-ILD患者平均年齡52歲，女性多見。與既往文獻報道相符［2］。大部分患者以皮肌炎癥狀而非肺部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)。主要表現(xiàn)為肌無力、肌痛、關節(jié)痛、咳嗽咳痰、Heliotrope征陽性、Gottron征陽性、V領征陽性、發(fā)熱，上述癥狀的陽性率均遠高于付濤等人對中國皮肌炎患者的回顧性分析結果［7］。但是，目前國內(nèi)外關于皮膚表現(xiàn)與DM-ILD的關系尚缺乏統(tǒng)一的結論，仍需要大量的病例及實驗證明兩者之間的關系。而既往診斷最多的是風濕免疫性疾?。?2.94%），其次是肺炎（27.45%）、過敏性皮炎（19.61%）等。因此，臨床醫(yī)生在診療過程中時，應從多學科、多系統(tǒng)、多角度看待疾病，盡量減少誤診、漏診。

本次資料統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)DM-ILD患者可出現(xiàn)不同程度的肌酶升高，以LDH及α-HBDH較敏感，分別為90.77%、91.18%，而60%出現(xiàn)CK及CK-MB升高，且出院時與入院時比較，除ALT外，差異均有統(tǒng)計學意義。由此可見，隨著患者病情的好轉(zhuǎn)，肌酶可逐漸下降。但血清肌酶特異性不強，且并非所有患者均會出現(xiàn)血清肌酶的異常，故仍需完善其他檢驗檢查以幫助診斷及判斷預后。

皮肌炎是由補體調(diào)控的一類微血管病，補體的沉積會引發(fā)內(nèi)皮細胞膨大和空泡形成，最終導致缺血和肌纖維破壞［8］。根據(jù)激活物的不同，補體系統(tǒng)可分為3種激活途徑：經(jīng)典途徑、甘露糖結合凝集素途徑和旁路途徑。在旁路途徑中，C3分子被直接激活，再完成C5-C9的激活過程，C4沒有參與其中。值得注意的是，本次研究中有45.00%的患者補體C3降低，所有患者C4正常，故推測，皮肌炎主要通過旁路途徑激活補體系統(tǒng)，從而產(chǎn)生一系列免疫炎癥反應，通過抑制旁路途徑有望成為治療DM-ILD的新方向。

目前認為，不同的肌炎自身抗體賦予了皮肌炎不同的臨床表型。抗MDA5抗體、抗Jo-l抗體、抗Ro52抗體近年來被認為與DM-ILD高度相關［9-11］。本次研究中此三個抗體的陽性率均高于既往報道皮肌炎患者陽性率［9，12，13］。并且本研究發(fā)現(xiàn)，2017年之前，無患者檢測抗MDA5抗體，2017年之后，檢測率逐年上升，近2年抗MDA5抗體檢測率71%，這意味著抗MDA5抗體越來越受到臨床上的重視。HRCT是診斷ILD的影像學金標準，可以評估病變程度，特異性和敏感性均高達80%以上，為首選檢查方法［14］。本研究中，HRCT檢查的應用率僅61.54%，作為一種無創(chuàng)檢查，應該推廣其在皮肌炎診治中的應用，建議作為皮肌炎患者的常規(guī)檢查，以便及早發(fā)現(xiàn)ILD并采取相關治療措施。

值得注意的是，在本次研究的65例患者中，無患者合并惡性腫瘤。Satoshi Ikeda等同樣發(fā)現(xiàn)，DMILD患者發(fā)生惡性腫瘤的可能性顯著降低［15］。有學者也發(fā)現(xiàn)，患有DM合并惡性腫瘤的患者發(fā)生間質(zhì)性肺病的可能性下降［16］。關于DM-ILD與惡性腫瘤之間的關系，可能與肌炎自身抗體有關，需要進一步的研究闡明［15］。

目前，針對DM-ILD的治療尚缺乏統(tǒng)一的指南。治療方式主要包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、免疫球蛋白、生物制劑以及血漿置換。在本研究中，96.92%系統(tǒng)使用了糖皮質(zhì)激素，有9.23%使用激素沖擊治療。糖皮質(zhì)激素已被證明可以改善皮肌炎患者的總體生活質(zhì)量，減少疾病活動性。有研究顯示，使用沖擊劑量激素治療的患者與每日使用大劑量激素的患者相比，治療結果相似且副作用明顯減少［17］。有專家建議激素聯(lián)合免疫抑制劑治療DM-ILD［18］。本研究有56.92%使用了免疫抑制劑，主要包括羥氯喹、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等。有72%的患者合并了肺部感染，69.23%使用了抗生素，9.23%使用了抗真菌藥，不排除使用激素或者免疫抑制劑導致感染風險增加所致。因此在使用免疫抑制劑時，因注意監(jiān)測其副作用，如加重肺部感染，繼發(fā)感染性疾病等。