陳劍明，劉清泉△，黃 坡，連 博，陳騰飛，李 博，徐霄龍

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；2北京市中醫(yī)研究所

膿毒癥為重癥醫(yī)學(xué)科的常見病、危重病，具有病情復(fù)雜、病死率高的特點，且高額的醫(yī)療費用常常給個人和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1-2］。在膿毒癥的發(fā)病過程中，胃腸功能障礙是最常見的臨床特點，且諸多研究發(fā)現(xiàn)胃腸是本病的關(guān)鍵靶器官之一，胃腸功能障礙常常導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)多臟器衰竭和膿毒血癥的惡性循環(huán)［3］。中醫(yī)藥在長期的經(jīng)驗積累和探索中對本病的治療積累了豐富的經(jīng)驗［4-10］。

中醫(yī)認(rèn)為腑實證是本病的常見證候特點，對于實證（熱毒內(nèi)阻、血瘀、痰瘀阻絡(luò)）兼見腑實證的患者常使用通腑泄熱或通腑祛瘀通絡(luò)法治療，對改善患者胃腸功能、炎癥反應(yīng)，提高生存率有重要意義［3，6，8］，但文獻(xiàn)仍主要以個案報道、小樣本、單中心等報道為主，缺乏流行病學(xué)研究所需的多中心、大樣本、隨機(jī)對照等設(shè)計要求，無法科學(xué)地、詳實地證明中醫(yī)對于腑實證的療效評價，故本研究擬通過對相關(guān)通腑泄熱法治療本病的研究進(jìn)行檢索、篩選，將較高質(zhì)量的文獻(xiàn)研究應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析研究，探討中醫(yī)通腑法治療膿毒癥胃腸功能障礙的真實療效，為中醫(yī)藥治療膿毒癥胃腸功能障礙（中醫(yī)腑實證）提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源文獻(xiàn)篩選和全文下載來源于中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（全文版）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫及Cochrane Library和PubMed數(shù)據(jù)庫。

1.2 檢索方法CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫搜索年限為1979年12月至2019年7月，Cochrane Library和PubMed數(shù)據(jù)庫不設(shè)置年限。以“膿毒”“膿毒癥”“膿毒血癥”“毒血癥”“敗血癥”“壞血癥”“多臟器功能衰”“菌血癥”“重癥感染”“感染性休克”“膿毒性休克”等為關(guān)鍵詞進(jìn)行第一次檢索；再在第一次檢索結(jié)果界面，以“中醫(yī)”“腑實”“通腑”“承氣湯”“胃腸功能”等為關(guān)鍵詞進(jìn)行二次檢索。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）文中必須有明確的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)（中醫(yī)、西醫(yī)），而且明確診斷為膿毒癥；2）文中必須明確診斷有腑實證的證候；3）研究設(shè)試驗組和對照組，且為隨機(jī)分組；4）以西醫(yī)治療為基礎(chǔ)，必須具備以通腑泄熱（活血祛瘀）為主要中醫(yī)組方立法或經(jīng)典方劑（如承氣湯類）治療，并注明治療方法；5）具有明確的、公認(rèn)的評價指標(biāo)（如胃腸功能評分、APACHEⅡ評分、病死率、實驗室炎癥指標(biāo)等）及療效評價依據(jù)；6）文獻(xiàn)語言必須是中文或英文，其他語言因閱讀受限而不納入研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）重復(fù)性高或雷同的文獻(xiàn)；2）屬于經(jīng)驗報道、個案報道、文獻(xiàn)綜述、理論探討、教課書、科普等類型的文獻(xiàn)；3）經(jīng)閱讀后認(rèn)為數(shù)據(jù)不規(guī)范、不科學(xué)的文獻(xiàn)；4）分組、分類有爭議，且不能做出有效判定的文獻(xiàn)。

1.5 文獻(xiàn)甄別對于不能明確排除，又無法正常納入研究的文獻(xiàn)，請第三方進(jìn)行仲裁。

1.6 研究方法在Cochrane協(xié)作網(wǎng)的指導(dǎo)下，結(jié)合本病的特點和參考疾病的功能評價指標(biāo)，本研究主要涉及以下研究內(nèi)容：1）文獻(xiàn)所涉及的研究方案：分組方法（隨機(jī)、雙盲）、結(jié)果有無選擇性偏倚、退出與失訪情況；2）二分類變量的評價：中藥方劑聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療方案VS單純西醫(yī)基礎(chǔ)治療方案療效，7、28天死亡率；3）胃腸功能評分、APACHEⅡ評分、病死率、實驗室炎癥指標(biāo)（白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)）、C-反應(yīng)蛋白、血沉、肝腎功指標(biāo)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法使用RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析，檢驗水準(zhǔn)設(shè)置為α=0.05。計量資料用均數(shù)差（SMD）表示。用相對危險度（RR）對分類資料進(jìn)行分析，而95%CI作為合并效應(yīng)量。異質(zhì)性分析用χ2檢驗。對于具備同質(zhì)性的研究（P≥0.10，I2≤50%）用固定效應(yīng)模型；異質(zhì)性較大的研究（P＜0.1，I2＞50%），需對其因素進(jìn)行分析，根據(jù)情況進(jìn)行亞組分析；各研究之間無異質(zhì)性時用隨機(jī)效應(yīng)模型。漏斗圖表示納入研究文獻(xiàn)的偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)信息通過檢索，共得到42篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入10篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析［11-20］。10篇文獻(xiàn)中，共有受試者713例，其中治療組346例，對照組367例。

2.2 質(zhì)量評價本研究對中醫(yī)通腑泄熱法治療膿毒癥腑實證相關(guān)研究的基本信息，主要包括第一作者、研究年份、病例來源、主要證候類型、分組及病例數(shù)、治療方案、評價指標(biāo)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、指標(biāo)評價標(biāo)準(zhǔn)、文獻(xiàn)類型等，見表1。質(zhì)量評價見表2。文章偏倚風(fēng)險見圖1—2。

表1 文獻(xiàn)信息分布情況

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價情況

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 7天死亡率分析 在其中3項研究中［11，16，19］患者的7天死亡率，具有差異性，依據(jù)基于χ2檢驗P=0.70，I2=0%＜50%，為研究結(jié)果提供了膿毒癥患者7天死亡率的數(shù)據(jù)；研究采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行分析，結(jié)果顯示中醫(yī)通腑泄熱法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療后，試驗組患者7天死亡率低于對照組（MH=0.35，95%CI［0.20，0.62）］）。見圖3。

圖3 3篇文獻(xiàn)7天死亡率比較森林圖

2.3.2 28天死亡率分析 有2項研究［18-19］涉及28天死亡率，認(rèn)為西醫(yī)對癥治療聯(lián)合中醫(yī)通腑立法治療膿毒癥中醫(yī)腑實證具有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.48，I2=0%＜50%），為研究膿毒癥28天死亡率提供了數(shù)據(jù)；研究采用固定效應(yīng)模式分析，結(jié)果顯示中醫(yī)通腑法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療后，試驗組患者28天死亡率低于對照組（MH=0.40，95%CI［0.10，1.63］）。見圖4。

圖4 2篇文獻(xiàn)28天死亡率比較森林圖

2.3.3 繼發(fā)多臟器衰竭病例分析 有2項研究［12，19］涉及繼發(fā)多臟器衰竭病例結(jié)局分析，認(rèn)為西醫(yī)對癥治療聯(lián)合中醫(yī)通腑立法治療膿毒癥中醫(yī)腑實證具有差異性（P=0.98，I2=0%＜50%）；研究采用固定效應(yīng)模式分析，結(jié)果顯示中醫(yī)通腑法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療后，試驗組患者的繼發(fā)多臟器衰竭病例數(shù)低于對照組（MH=0.20，95%CI［0.09，0.45］）。見圖5。

圖5 2篇文獻(xiàn)繼發(fā)多臟器衰竭病例比較森林圖

2.3.4 APACHEⅡ評分分析 有8項研究［11-16，18-19］涉及APACHEⅡ評分，依據(jù)基于χ2檢驗P=0.01，I2=61%＞50%，我們采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析，結(jié)果顯示中醫(yī)通腑法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療后，試驗組患者的APACHEⅡ評分的改善情況優(yōu)于對照組（WMD=-2.91，95%CI［-3.70，-2.12］）。見圖6。

圖6 8篇文獻(xiàn)APACHEⅡ評分比較森林圖

2.3.5 胃腸功能障礙分析 有6項研究［11-12，15，18-20］涉及胃腸功能障礙評分分析，依據(jù)基于χ2檢驗P=0.001，I2=76%＞50%，我們采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析，結(jié)果顯示中醫(yī)通腑法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療后，試驗組患者的胃腸功能障礙評分的改善情況優(yōu)于對照組（WMD=-0.69，95%CI［-0.81，-0.57］）。見圖7。

圖7 6篇文獻(xiàn)胃腸功能障礙評分比較森林圖

2.3.6 有效率分析6項研究［12-15，17，20］分析認(rèn)為西醫(yī)對癥治療聯(lián)合中醫(yī)通腑立法治療膿毒癥中醫(yī)腑實證具有差異性（P=0.95，I2=0%＜50%）；研究采用固定效應(yīng)模式分析，結(jié)果顯示中醫(yī)通腑法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療后，試驗組患者的總體療效優(yōu)于對照組（MH=2.61，95%CI［1.56，4.39］）。見圖8。

圖8 6篇文獻(xiàn)有效率比較森林圖

2.3.7 血清降鈣素原分析 有5項研究［14，16，18-20］涉及血清降鈣素原，依據(jù)基于χ2檢驗P＜0.00001，I2=100%＞50%，我們采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析，結(jié)果顯示中醫(yī)通腑泄熱法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療后，試驗組患者的血清降鈣素原水平的改善情況優(yōu)于對照組（WMD=-7.57，95%CI［-7.90，-7.24］）。見圖9。

圖9 5篇文獻(xiàn)降鈣素原水平比較森林圖

2.3.8 血清C反應(yīng)蛋白分析 有7項研究［11，13，15-16，18-20］涉及對血清C反應(yīng)蛋白，依據(jù)基于χ2檢驗P＜0.00001，I2=99%＞50%，我們采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析，結(jié)果顯示中醫(yī)通腑泄熱法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療后，試驗組患者的血清C反應(yīng)蛋白水平的改善情況優(yōu)于對照組（WMD=-18.45，95%CI［-19.15，-17.75］）。見圖10。

圖10 7篇文獻(xiàn)C反應(yīng)蛋白水平比較森林圖

2.3.9 血清白細(xì)胞總數(shù)分析 有3項研究［11，13，16］涉及血清白細(xì)胞總數(shù)水平，依據(jù)基于χ2檢驗P=0.77，I2=0%＞50%，我們采用固定效應(yīng)模式進(jìn)行分析，結(jié)果顯示中醫(yī)通腑法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療后，試驗組患者的血清白細(xì)胞總數(shù)水平的改善情況優(yōu)于對照組（WMD=-0.74，95%CI［-1.59，0.12］）。見圖11。

圖1 風(fēng)險偏倚圖

圖11 3篇文獻(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)水平比較森林圖

2.4 不良反應(yīng)研究均未報道治療過程中出現(xiàn)針刺的不良反應(yīng)病例。

圖2 文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險分布圖

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道是膿毒癥最常見的影響器官之一［3，6，8］。當(dāng)發(fā)生全身嚴(yán)重炎癥反應(yīng)時，常出現(xiàn)胃腸功能障礙，機(jī)體的腸道黏膜屏障被破壞，腸道菌群失調(diào)，腸道細(xì)菌移位，誘發(fā)或加重血液中的內(nèi)毒素含量，導(dǎo)致毒血癥，加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)及其他重要器官功能的損害，出現(xiàn)惡性循環(huán)。研究者根據(jù)這一病理特征，提出了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)預(yù)防和治療胃腸功能障礙的措施，在一定程度上不僅能改善患者的臨床癥狀，還能降低死亡率［21-22］。傳統(tǒng)中醫(yī)對本病雖無專門論述，但散見于“厥證”“脫證”等相關(guān)病證中。目前，國內(nèi)有不少中醫(yī)藥治療膿毒癥胃腸功能障礙的報道［23-25］，取得了一定的臨床療效。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)對癥支持治療膿毒癥胃腸功能障礙可以起到良好的治療作用［26-27］，因此認(rèn)為以通腑泄熱解毒活血法組方治療膿毒癥中醫(yī)腑實證具有明顯療效。

研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)通腑泄熱法治療膿毒癥中醫(yī)腑實證的主要方劑以經(jīng)典方“承氣湯類”為主方進(jìn)行辨證加減。傳統(tǒng)中醫(yī)理論雖無“膿毒癥”特定名稱，但對具有膿毒癥一類中醫(yī)證候的疾病進(jìn)行診治時將通腑泄熱法貫穿其始終。承氣湯類方不僅具有通腑泄熱之功，還有解毒活血祛瘀之效。明代醫(yī)家吳又可在《溫疫論》中強(qiáng)調(diào)：“承氣湯本為逐邪，而非為結(jié)糞設(shè)也……邪毒生熱，熱致燥結(jié)，去其邪毒，斷燥結(jié)之源?！边@提示我們，通里攻下法治療膿毒癥胃腸道功能障礙（中醫(yī)腑實證）不僅可調(diào)節(jié)或復(fù)原胃腸功能，而且具有祛瘀排毒的功效。又有《類證治裁?內(nèi)景綜要》論述：“六腑傳化不藏，實而不能滿，故以通為補(bǔ)焉?！睆?qiáng)調(diào)了疾病過程中需重視“六腑以通為用”的胃腸復(fù)原理念。也正如劉清泉教授善用“參附黃制劑”中的“大黃取其解毒化瘀、通腑泄熱、通經(jīng)活絡(luò)”之意［28］，以祛除外來和內(nèi)生的毒邪，這是膿毒癥治療的核心環(huán)節(jié)［29］。

3.1 結(jié)果概要本研究表明，中醫(yī)通腑法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療方案可以降低膿毒癥患者7、28天的病死率。除此之外，可降低患者的繼發(fā)多臟器衰竭病例并改善患者的胃腸功能障礙評分、APACHEⅡ評分，提高療效（中醫(yī)評價標(biāo)準(zhǔn)），降低患者血清降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞總數(shù)水平等。依據(jù)這些結(jié)果我們認(rèn)為中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療膿毒癥可以提高治療效果，對改善胃腸功能障礙具有作用。對于中醫(yī)通腑法治療膿毒癥胃腸功能障礙可以提高療效、降低死亡率、改善患者癥狀的結(jié)果，我們推測這得益于中醫(yī)通腑法治療可以促進(jìn)胃腸動力，排出腸道內(nèi)有毒物質(zhì)，減少機(jī)體對毒素的重吸收，減少內(nèi)毒素導(dǎo)致的軀體炎癥反應(yīng)來發(fā)揮治療作用。主要表現(xiàn)為降低血清降鈣素原水平、C反應(yīng)蛋白水平、白細(xì)胞總數(shù)水平，減少對重要臟器的損害，降低多臟器功能衰竭，從而起到治療膿毒癥的作用。

3.2 敏感性分析在本研究中，我們采用隨機(jī)效應(yīng)模式來解決各研究中存在的異質(zhì)性問題。在納入的10項研究中，3項研究報道了7天病死率，2項研究報道了28天病死率，2項研究報道了繼發(fā)多臟器衰竭病例，6項研究報道了中醫(yī)總有效率，3項研究報道了血清白細(xì)胞總數(shù)水平，這4項指標(biāo)在薈萃分析研究中的異質(zhì)性較低，認(rèn)為該結(jié)局指標(biāo)具有較好的可信度。而對于其他結(jié)局指標(biāo)，如胃腸功能障礙評分、APACHEⅡ評分、血清降鈣素原水平、C反應(yīng)蛋白水平，它們在薈萃分析中存在較大的異質(zhì)性，結(jié)合本病的疾病特點和臨床治療具體情況，我們認(rèn)為患者的病情程度、治療的時間節(jié)點、療程及臨床觀察醫(yī)師的資歷是導(dǎo)致異質(zhì)性較高的主要因素。同時，根據(jù)膿毒癥的最新診療指南內(nèi)容［1-3］，病情嚴(yán)重程度及個體臨床癥狀和體征的差異，導(dǎo)致中醫(yī)通腑法治療的具體方案有所偏向和不同，如配伍的中藥組成有所區(qū)別、藥物相同但劑量不同、藥物濃度不同、劑型不同，以及治療的療程不同，都可能造成差異。此外，患者病情的輕重程度、病程長短、體質(zhì)強(qiáng)弱都是導(dǎo)致疾病預(yù)后的因素［1-3］。由于這些因素的存在，我們研究分析中發(fā)現(xiàn)有些指標(biāo)在不同研究之間存在較大的異質(zhì)性。依據(jù)隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行分析，筆者發(fā)現(xiàn)中醫(yī)通腑法聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療方案對改善患者胃腸功能障礙評分、APACHEⅡ評分、血清降鈣素原水平、C反應(yīng)蛋白水平具有良好的作用。這一結(jié)果提示，中醫(yī)通腑法治療膿毒癥機(jī)制與抑制炎癥反應(yīng)，減低重要組織臟器的過氧化反應(yīng)有關(guān)。

3.3 研究局限性首先，該研究的文獻(xiàn)全部為國內(nèi)文獻(xiàn)，未檢索到國外中醫(yī)通腑泄熱法治療膿毒癥的研究報道，這可能導(dǎo)致文獻(xiàn)來源出現(xiàn)抽樣偏倚。其次，本研究通過對網(wǎng)絡(luò)上主流文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索到中醫(yī)藥治療膿毒癥胃腸功能障礙的文獻(xiàn)42篇，經(jīng)過納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的篩選后共得到10篇文獻(xiàn)，雖然這10篇較高質(zhì)量的文獻(xiàn)按照循證醫(yī)學(xué)的設(shè)計方法進(jìn)行評價，仍存在較多的疏漏和缺點，諸如文獻(xiàn)較少，且文獻(xiàn)中的設(shè)計中分組方法并不嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)、中藥組方、療程、觀察指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，數(shù)據(jù)結(jié)果缺少安全性評價、未見客觀詳實的病案記載或病例缺失、脫落情況記錄。再次，在薈萃分析中，發(fā)現(xiàn)研究之間存在較大的異質(zhì)性，這對薈萃分析的有效性存在一定影響。

3.4 研究指導(dǎo)性患者病情的嚴(yán)重程度與患者的年齡、原發(fā)病、起始治療的方案和時間有很大關(guān)系，但當(dāng)前的研究很少進(jìn)行分類、分層研究。故為了更加科學(xué)、全面的分析中醫(yī)通腑泄熱法聯(lián)合常規(guī)方案治療膿毒癥的療效，仍需要開展更多的研究來評價，而該研究需要多中心、大樣本的數(shù)據(jù)支持。此外，分析發(fā)現(xiàn)，納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低，雖有隨機(jī)對照試驗的設(shè)計，但未采用盲法，未達(dá)到正真意義上的隨機(jī)雙盲試驗方案；對于研究的實施方案、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析、不良反應(yīng)的報道、病例的中途缺失、結(jié)果報道是否存在選擇性報道等方面未體現(xiàn)嚴(yán)格的質(zhì)量控制。這些問題都仍需今后研究解決。

中醫(yī)通腑法聯(lián)合常規(guī)治療對膿毒癥患者具有顯著的臨床療效，但仍需要更多隨機(jī)、雙盲、多中心、大樣本、高質(zhì)量的研究來證實這一結(jié)論。