車 玲，李淑萍

1南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210000；2南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬常州市中醫(yī)醫(yī)院

排卵障礙性不孕是臨床上以卵泡停止發(fā)育或發(fā)育不良，不能正常排出，失去受精能力為表現(xiàn)的一類綜合征［1-2］。據(jù)不完全統(tǒng)計，約超過四分之一不孕的育齡期婦女是由于排卵障礙導(dǎo)致［3］?？肆_米芬是臨床中最常見的促排卵藥之一，服用該藥可出現(xiàn)高排卵率，但同時具有低妊娠率的弊端［4］。在我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，排卵障礙性不孕的病因病機主要以腎虛為本，故從腎論治是基本治則。本文旨在檢索應(yīng)用補腎中藥與口服克羅米芬治療排卵障礙性不孕的國內(nèi)外文獻(xiàn)，用系統(tǒng)評價的研究方法比較兩種方式，為臨床治療排卵障礙性不孕提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源利用計算機檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Embase、Cochrane Library、SinoMed數(shù)據(jù)庫，時間為建庫至2019年9月1日。共檢索文獻(xiàn)422篇，其中中文文獻(xiàn)418篇、英文文獻(xiàn)4篇。

1.2 檢索策略中文檢索詞包括：“排卵障礙”“不孕”“補腎”“中藥”“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”“對照”。英 文 檢 索 詞 有：“anovulatory”“anovulation”“infertility”“ovulation failure”“anovulatory infertility”“tonifying kidney”“kidney tonifying”“bushen”“Chinese medicine”“traditional Chinese medicine”“TCM”“RCT”“randomized-controlled clinical trials”。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特征進(jìn)行主題檢索及自由詞檢索。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）研究類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；2）研究對象為排卵障礙性不孕患者；3）干預(yù)措施為治療組必須使用補腎中藥，對照組必須使用克羅米芬治療；4）結(jié)局指標(biāo)至少包括優(yōu)良率、排卵率、妊娠率、黃體生成素（lu‐teinizing hormone，LH）及雌激素（estro-gen，E2）中的一項，且結(jié)局標(biāo)準(zhǔn)公認(rèn)明確。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）重復(fù)文獻(xiàn)、非RCT文獻(xiàn)、動物文獻(xiàn)、無全文文獻(xiàn)；2）療效評價不明確的文獻(xiàn)；3）統(tǒng)計方法不當(dāng)或無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析的文獻(xiàn)；4）研究對象非排卵障礙性不孕患者。

1.5 質(zhì)量評價文獻(xiàn)資料檢索有兩位評價者嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選納入分析，對于有分歧的文獻(xiàn)研究由第三位評價者確定是否納入，將所有納入研究的測量指標(biāo)數(shù)據(jù)提取后，填入《納入研究資料提取表》中；再根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)中的“偏倚風(fēng)險評估工具”評價納入文獻(xiàn)質(zhì)量，主要條目包括：1）隨機方法的應(yīng)用；2）分配、隱藏的實施；3）盲法的實施；4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；5）選擇性報告；6）其他偏倚。根據(jù)以上各個條目對納入文獻(xiàn)的具體情況進(jìn)行風(fēng)險評估。

1.6 發(fā)表偏倚分析根據(jù)Meta分析后的結(jié)果，對27篇納入文獻(xiàn)取效應(yīng)量的OR值為橫坐標(biāo)，SE［log（OR）］為縱坐標(biāo)，繪制倒漏斗圖（funnel plot），并判斷是否存在發(fā)表偏倚。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法運用系統(tǒng)評價軟件RevMan 5.3（Cochrane協(xié)作網(wǎng)所提供）進(jìn)行Meta分析。納入研究的異質(zhì)性以Q檢驗和I2值來評估：當(dāng)異質(zhì)性不顯著時（P＞0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)異質(zhì)性顯著時（P≤0.1，I2＞50%），則采用隨機效應(yīng)模型。運用優(yōu)勢比（OR）值及均數(shù)差（MD）值分別評估二分類和連續(xù)性變量效應(yīng)量，并均用其95%的可信區(qū)間表示（95%CI）。

2 結(jié)果

2.1 質(zhì)量評價納入的文獻(xiàn)都是隨機對照試驗，共27篇［5-31］，其中5篇［5-9］未描述具體的隨機方式，1篇［10］描述采取了雙盲，27篇［5-31］均未描述是否采用分配隱藏，所有文獻(xiàn)［5-31］均為說明有無選擇性報道觀察結(jié)果，所有文獻(xiàn)［5-31］均不清楚是否存在其他偏倚。所有文獻(xiàn)［5-31］均提到患者年齡等資料基線具有可比性。根據(jù)“偏倚風(fēng)險評估工具”，評估結(jié)果見圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

2.2 文獻(xiàn)信息共檢索相關(guān)文獻(xiàn)422篇，除去非隨機對照研究274篇，剩余148篇，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后最終納入27篇［5-31］符合此次標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，共報告病例2466例，其中治療組1286例、對照組1180例，文獻(xiàn)來源及研究地點均為中國。納入研究的基本特征見表1。

2.3 研究結(jié)果

2.3.1 優(yōu)良率17項研究［5-6，8-22］對治療優(yōu)良率進(jìn)行了評價，共納入1615例患者，其中補腎中藥組816例，克羅米芬組799例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間異質(zhì)性不明顯（χ2=26.70，I2=40%，P＜0.000 01），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，補腎中藥治療排卵障礙性不孕的有效率合并效應(yīng)量OR=2.47，95%CI［1.88，3.26］，可信區(qū)間上限大于1，Z=6.43，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.00001），提示補腎中藥在治療排卵障礙性不孕的優(yōu)良率方面優(yōu)于克羅米芬。見圖2。

2.3.2 排卵率12項研究［6-7，10，14-18，23-26］對兩種方法治療排卵障礙性不孕的排卵率進(jìn)行了評分。共納入患者1181例，其中補腎中藥組619例，克羅米芬組562例。各研究組間無異質(zhì)性（χ2=6.27，I2=0%，P=0.76），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，補腎中藥治療排卵障礙性不孕的排卵率合并效應(yīng)量OR=0.96，95%CI［0.74，1.25］，可信區(qū)間上限大于1，Z=0.31，結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.76），提示補腎中藥在治療排卵障礙性不孕的優(yōu)良率方面與口服克羅米芬無明顯差別。見圖3。

圖3 納入文獻(xiàn)排卵率的森林圖

2.3.3 妊 娠 率16項 研 究［6-7，10，15-17，19-20，23-30］對 兩種方法治療排卵障礙性不孕的妊娠率進(jìn)行了評分。共納入患者1554例，其中補腎中藥組823例，克羅米芬組731例。各研究組間差異不明顯（χ2=27.24，I2=45%，P＜0.000 01），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，補腎中藥治療排卵障礙性不孕的妊娠率合并效應(yīng)量OR=0.43，95%CI［0.34，0.53］，可信區(qū)間上限小于1，Z=7.89，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01），提示補腎中藥治療排卵障礙性不孕在妊娠率方面優(yōu)于口服克羅米芬。見圖4。

圖4 納入文獻(xiàn)妊娠率的森林圖

2.3.4 黃體生成素17項研究［5，7，9-10，16-18，20-22，24-26，28-31］對兩種方法治療排卵障礙性不孕的LH進(jìn)行了記錄。共納入患者1614例，其中補腎中藥組810例，克羅米芬組804例。各研究組間統(tǒng)計學(xué)有顯著異質(zhì)性（χ2=1321.58，I2=99%，P=0.002），故選用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，補腎中藥治療排卵障礙性不孕的LH含量合并效應(yīng)量MD=3.08，95%CI［1.13，5.02］，可信區(qū)間上限大于1，Z=3.10，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002），提示補腎中藥在治療排卵障礙性不孕時LH含量方面優(yōu)于口服克羅米芬。見圖5。

圖5 納入文獻(xiàn)LH的森林圖

2.3.5 雌 激 素17項 研 究［5，7，9-10，16-18，20-22，24-26，28-31］對E2進(jìn)行了評價，共納入1614例患者，其中補腎中藥組有810例，克羅米芬組804例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示各研究間有明顯異質(zhì)性（χ2=775.72，I2=98%，P＜0.000 01），故選用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，補腎中藥治療排卵障礙性不孕中E2合并效應(yīng)量MD=-20.88，95%CI［-29.30，-12.47］，可信區(qū)間上限小于-1，Z=4.86，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01），提示補腎中藥治療排卵障礙性不孕中E2含量方面優(yōu)于克羅米芬。見圖6。

圖6 納入文獻(xiàn)E2的森林圖

2.3.6 發(fā)表偏倚分析 通過對17項［5-6，8-22］文獻(xiàn)研究補腎中藥治療排卵障礙性不孕的優(yōu)良率進(jìn)行倒漏斗圖分析，結(jié)果顯示：倒漏斗圖不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖7。

圖7 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚倒漏斗圖

2.4 安全性分析本文納入的27篇［5-31］文獻(xiàn)均提及不良事件的發(fā)生，因此對藥物的安全性無法進(jìn)行詳細(xì)的分析。

3 討論

中醫(yī)學(xué)將排卵障礙性不孕歸屬于“不孕”“崩漏”“閉經(jīng)”等范疇，中醫(yī)理論認(rèn)為，導(dǎo)致不孕的主要原因是腎虛，腎藏精，主生殖發(fā)育，腎精是人先天之本，是人體物質(zhì)的基礎(chǔ)，腎精的盛衰直接關(guān)系人的生長發(fā)育及生殖。精是構(gòu)成人體的基本物質(zhì)，也是人體各種生理功能運動的物質(zhì)基礎(chǔ)。精包括先天之精和后天之精。先天之精稟受于父母，后天之精來源于飲食，由脾胃化生。兩者貯藏于腎，稱為“腎精”。腎精是人體生長發(fā)育和生殖功能的物質(zhì)基礎(chǔ)，影響人體各個臟腑。腎的精氣盛衰，關(guān)系到人的生長發(fā)育和生殖能力，故腎氣盛、腎精足則月經(jīng)周期規(guī)律，卵子的生長發(fā)育正常，妊娠幾率大大增加，故臨床中十分重視運用補腎中藥治療排卵障礙性不孕患者［32-33］。

本研究對補腎中藥和克羅米芬治療排卵障礙性不孕的臨床研究進(jìn)行了Meta分析，分析結(jié)果表明：1）補腎中藥治療排卵障礙性不孕與口服克羅米芬相比，在臨床優(yōu)良率、妊娠率、LH及E2等方面，均優(yōu)于克羅米芬治療，而在排卵率方面，兩者無明顯差異。2）“倒漏斗”圖形左右對稱性稍差，表明被納入的研究存在一定的發(fā)表偏倚。

本文所納入的27篇研究文獻(xiàn)中只有1篇是多中心隨機，3篇為隨機數(shù)字表法隨機，4篇未提及隨機方法，19篇隨機方法描述過于簡單，關(guān)于盲法實施，只有1篇記錄為雙盲，其余均未對是否進(jìn)行盲法進(jìn)行描述，均未描述分配隱藏的情況，且干預(yù)時間不完全統(tǒng)一，存在一定的發(fā)表偏倚；所有被納入文獻(xiàn)均未給出研究樣本量的計算方法；納入標(biāo)準(zhǔn)及評價標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，臨床優(yōu)良率的評判標(biāo)準(zhǔn)不能完全統(tǒng)一。

Meta分析結(jié)果顯示，補腎中藥治療排卵障礙性不孕患者具有良好的療效，能夠改善患者體內(nèi)LH、E2含量水平，還可增加患者妊娠率，在促排卵方面亦不亞有于西藥的促排卵率。表明補腎中藥在排卵障礙性不孕的治療方面有獨特的優(yōu)勢，可以最大限度地提高患者的妊娠率。但在臨床研究設(shè)計中仍需注意：1）在進(jìn)行臨床試驗研究時應(yīng)開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機對照研究，進(jìn)一步提高臨床研究的可靠性與科學(xué)性；2）文章報道中應(yīng)詳細(xì)記錄隨機方法、盲法的實施和方案隱藏設(shè)計方法等，以提高試驗設(shè)計的可信性；3）選取臨床結(jié)局指標(biāo)時，盡量選用國際或業(yè)內(nèi)公認(rèn)的指標(biāo)；4）對于臨床試驗的報告，應(yīng)遵從CONSORT標(biāo)準(zhǔn)或中國中醫(yī)藥CONSORT標(biāo)準(zhǔn)，提高研究的治療方法及結(jié)果可信度。鑒于肯定的臨床療效，今后補腎中藥的臨床應(yīng)用會更加廣泛，大量高質(zhì)量的臨床試驗研究亦將為補腎中藥的臨床應(yīng)用提供更加可靠、有效的證據(jù)支持。