孫凱建，馬繼偉，吳橘穎，王 婷，倪錦萍，陳琳琳*

0 引言

甲狀腺相關(guān)眼病(Thyroidassociated ophthalmopathy，TAO)又名甲狀腺眼病或Graves眼病等，是一種特異性器官自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。眼瞼退縮是TAO最常見的臨床特征之一，約90%的TAO患者可見上瞼退縮[1-3]。外觀面容往往呈“怒視”特征的改變，尤其是單眼發(fā)病的患者更明顯，影響了患者的身心健康。手術(shù)治療是傳統(tǒng)的治療方法，主要有提上瞼肌延長(zhǎng)術(shù)及Müller肌切除術(shù)等，而手術(shù)必須在甲狀腺功能恢復(fù)正常以及TAO眼征穩(wěn)定至少半年以上的基礎(chǔ)上實(shí)施[4]，眼瞼手術(shù)治療TAO往往在眼眶及斜視手術(shù)之后，加之手術(shù)操作的復(fù)雜性、風(fēng)險(xiǎn)性、患者對(duì)手術(shù)治療的恐懼，導(dǎo)致探索安全有效的非手術(shù)治療方式顯得尤為重要。目前，非手術(shù)治療TAO所致上瞼退縮的常用方法包括曲安奈德注射、肉毒素注射等，注射部位、方式多樣，但報(bào)道較少。本研究通過上瞼結(jié)膜下注射曲安奈德、A型肉毒素2種藥物，比較其在治療中的優(yōu)缺點(diǎn)，進(jìn)而指導(dǎo)臨床，為醫(yī)生及患者提供更多的選擇。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 研究對(duì)象為2019年3月至2020年9月沈陽(yáng)市第四人民醫(yī)院眼科就診的甲狀腺相關(guān)眼病伴上瞼退縮單眼發(fā)病的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷甲狀腺相關(guān)眼??；②甲功穩(wěn)定；③伴發(fā)上瞼退縮；④CAS評(píng)分≤3 分；⑤年齡≥18歲；⑥接受且配合上瞼結(jié)膜下注射的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①需手術(shù)治療的甲狀腺相關(guān)眼病(如眼瞼閉合不全致暴露性角膜炎、壓迫性視神經(jīng)病變等)患者；②伴有活動(dòng)性眼瞼炎癥患者；③提上瞼肌肌力手術(shù)史及外傷史患者；④半年內(nèi)有全身或局部甲狀腺相關(guān)眼病治療史：如激素治療等患者。共入選60例患者，平均年齡(35.68±13.59)歲，男24例，女36例，左眼34例，右眼26例。采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)法分為對(duì)照組、試驗(yàn)組，各30例。

1.2 方法

1.2.1 藥物 對(duì)照組：曲安奈德注射液(昆明積大制藥股份有限公司，40 mg∶1 ml，國(guó)藥準(zhǔn)字H53021605)搖勻后使用1 ml注射器抽取0.5 ml(20 mg)備用。試驗(yàn)組：注射用A型肉毒素(蘭州生物制品研究所，100 U/瓶，國(guó)藥準(zhǔn)字S10970037)冷藏的凍干粉藥物放置常溫室內(nèi)10 min，加入2.5 ml生理鹽水稀釋至40 U/ml，再用胰島素注射器抽取3 U備用。

1.2.2 上瞼結(jié)膜下注射方法 應(yīng)用表面麻醉藥鹽酸丙美卡因滴眼液滴眼結(jié)膜囊，使用眼瞼拉鉤翻轉(zhuǎn)上眼瞼，找到上瞼結(jié)膜在瞼板上緣的水平，此水平的中內(nèi)1/3及中外1/3的結(jié)膜下為2個(gè)注射點(diǎn)，回抽無(wú)血后注入藥液。每個(gè)注射點(diǎn)注射曲安奈德10 mg，共20 mg；每個(gè)注射點(diǎn)注射A 型肉毒素1.5 U，共3 U。

1.2.3 研究指標(biāo) 分別于治療前及治療后1周以及1、3、6個(gè)月記錄上眼瞼退縮值、上眼瞼下移值、CAS評(píng)分、眼球突出度、眼壓、矯正視力及并發(fā)癥等指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料分析 兩組患者的年齡、性別分布、治療前臨床資料(上眼瞼退縮值、CAS評(píng)分、眼球突出度、眼壓、矯正視力)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較

2.2 兩組患者臨床指標(biāo)比較 給藥后1周、1個(gè)月兩組的上眼瞼退縮值及上眼瞼下移值均較治療前改善，且試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；給藥后3個(gè)月時(shí)兩組的上眼瞼退縮值及上眼瞼下移值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療效果相當(dāng)，但給藥后6個(gè)月，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且對(duì)照組優(yōu)于試驗(yàn)組。兩組的CAS評(píng)分、眼球突出度、眼壓及矯正視力在給藥后1周以及1、3、6個(gè)月比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組：上眼瞼退縮值在給藥后1周以及1、3、6個(gè)月均下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；給藥后1周以及1、3、6個(gè)月的CAS評(píng)分、眼球突出度、眼壓、矯正視力與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組：上眼瞼退縮值在給藥后1周、1個(gè)月及3個(gè)月均下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后6個(gè)月與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明此時(shí)藥物失效；給藥后1周以及1、3、6個(gè)月的CAS評(píng)分、眼球突出度、眼壓、矯正視力與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療后臨床指標(biāo)比較

2.3 兩組患者并發(fā)癥比較 兩組間并發(fā)癥(藥物結(jié)膜下沉積、結(jié)膜出血、上瞼腫脹、上瞼下垂)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者并發(fā)癥比較[例(%)]

3 討論

TAO主要病理表現(xiàn)為眶內(nèi)脂肪細(xì)胞、肌肉、眶周軟組織的炎癥和增生[5]。TAO患者多經(jīng)過約18個(gè)月的活動(dòng)期，之后進(jìn)入穩(wěn)定期[6]。眼瞼退縮一般是多數(shù)TAO患者的首發(fā)和主要癥狀，可導(dǎo)致瞼裂閉合不全及瞬目減少，從而進(jìn)一步引起角結(jié)膜干燥、暴露性角膜炎、角膜潰瘍等嚴(yán)重并發(fā)癥[7]，文獻(xiàn)報(bào)道約90%的TAO患者可見眼瞼退縮[3]。

糖皮質(zhì)激素及肉毒素是目前非手術(shù)治療的主要藥物[8]。曲安奈德常見的注射方式有眶周注射、結(jié)膜穹窿部深層注射、瞼結(jié)膜下注射等。而對(duì)于前兩種注射后眼壓升高的報(bào)道屢見不鮮[9-10]。Young等[3,11]注射曲安奈德而緩解了上瞼退縮及腫脹的體征。A型肉毒素是一種神經(jīng)毒素，目前主要注射方法為經(jīng)眼瞼皮膚或眶緣皮膚注射，此種注射方法因不在直視下操作，容易引起眼輪匝肌受累致眼瞼閉合不全。本研究中的瞼結(jié)膜下注射方式，操作直視而精準(zhǔn)，直接作用于目標(biāo)靶點(diǎn)，減少無(wú)關(guān)組織的受累進(jìn)而減少并發(fā)癥。本研究中兩組治療后的CAS評(píng)分、眼球突出度、眼壓、矯正視力與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明A型肉毒素與曲安奈德上瞼結(jié)膜下注射不適用于上述4種臨床指標(biāo)的改善和治療。

本研究發(fā)現(xiàn)，注射曲安奈德治療上瞼退縮早期緩慢起效，3個(gè)月時(shí)藥效達(dá)峰值，6個(gè)月時(shí)仍有效，藥效維持時(shí)間較長(zhǎng)。注射A型肉毒素治療上瞼退縮早期起效迅速，優(yōu)于曲安奈德，3個(gè)月時(shí)藥效達(dá)峰值，與曲安奈德相當(dāng)，6個(gè)月時(shí)失效?？赡芘c以下幾點(diǎn)有關(guān)：①糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抑制免疫反應(yīng)等藥理作用[12-13]，曲安奈德是一種含氟的長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素，不僅對(duì)提上瞼肌和Müller肌具有抗炎作用，還與誘導(dǎo)提上瞼肌的退行性改變即提上瞼肌腱膜從瞼板上剝離、誘導(dǎo)Müller肌萎縮有關(guān)[14]；②A型肉毒素在局部注射后可短時(shí)間在周圍軟組織內(nèi)彌散，其中神經(jīng)毒素分子快速地與神經(jīng)肌肉交界處的膽堿能神經(jīng)末梢前受體結(jié)合，抑制了神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的釋放，造成了周圍軟組織的去神經(jīng)化，使肌肉失去了神經(jīng)支配作用，屬于對(duì)癥治療。因此在治療早期快速起效，注射后6個(gè)月時(shí)失效，患者可選擇再次用藥。本研究中雖然兩組均有部分患者出現(xiàn)并發(fā)癥，但均危害較小或在較短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)。

綜上所述，上瞼結(jié)膜下注射A 型肉毒素或曲安奈德均可安全、有效地治療TAO上瞼退縮。前者藥效發(fā)揮快速，操作風(fēng)險(xiǎn)小，但維持時(shí)間略短，價(jià)格較高，適合有快速改善外觀需求、恐懼手術(shù)且有一定經(jīng)濟(jì)實(shí)力的患者；后者療效較穩(wěn)定、價(jià)格低，但起效較慢，且存在長(zhǎng)期藥物結(jié)膜下殘留的風(fēng)險(xiǎn)，適合需求療效緩慢但持久、經(jīng)濟(jì)條件欠佳的患者。因此，在TAO上瞼退縮行非手術(shù)治療時(shí)，可根據(jù)患者具體情況選擇不同的治療方式。