邊明艷，卜 麗

0 引言

慢性阻塞性肺疾病作為全球第三大死亡原因，給社會帶來了重大的健康和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，其發(fā)病率和死亡率預(yù)計在未來幾年將繼續(xù)增加[1]，我國 40 歲以上成年人的 COPD 患病率約為 14%[2]。COPD最常用的藥物治療方法是吸入糖皮質(zhì)激素(Inhaled corticosteroid，ICS)和長效β2受體激動劑(Long-acting β2-agonist，LABA)的雙重治療[3]。在 2019 年 12 月固定劑量組合布地奈德/格隆溴銨/富馬酸福莫特羅計量吸入器(BGF MDI；Breztri AerosphereTM)開始使用后，COPD的治療也發(fā)生了重大變化。目前可用的治療方法旨在改善癥狀和健康相關(guān)的生活質(zhì)量 (HRQoL)，同時改善肺功能、預(yù)防疾病進展并降低惡化風(fēng)險[4-5]。在癥狀評估方面，雖然 HRQoL 在臨床實踐中不是常規(guī)項目，但其可用于評估COPD的治療效果。而對COPD 患者評估急救藥物的使用、圣喬治呼吸問卷(SGRQ)[6]以及肺功能等項目進行進一步評估可以確定該疾病如何影響HRQoL。既往研究證明，采用吸入糖皮質(zhì)激素/長效毒蕈堿拮抗劑/長效β2激動劑(Inhaled corticosteroid/long-acting muscarinic antagonist/long-acting β2-agonist,ICS/LAMA/LABA)三聯(lián)療法對于COPD緩解期的治療可降低COPD 急性加重頻率。本研究探討布地格福吸入氣霧劑(布地奈德、格隆溴銨和富馬酸福莫特羅)的三聯(lián)療法相對于布地奈德福莫特羅粉吸入劑的雙重療法在24周的研究期間對COPD患者癥狀、HRQoL及肺功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入2020年9月至2021年2月我院呼吸內(nèi)科診斷為COPD的患者為研究對象，進行24周的隨機、雙盲、平行組試驗。患者每天接受2吸日2次的布地格福160/7.2/4.8 μg/吸或布地奈德福莫特羅粉吸入劑160 μg/4.5 μg/吸治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者依據(jù)慢性阻塞性肺疾病全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)指南明確診斷為COPD的患者；②患者均在前一年有至少1次COPD急性加重病史；③患者可配合完善肺功能檢查，可行SGRQ評分檢測[7]；④符合倫理會要求，簽署知情同意書，自愿接受隨訪觀察。排除標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷哮喘患者；②除 COPD、哮喘以外的顯著呼吸系統(tǒng)疾病患者；③其他臨床上顯著未控制疾病(如嚴(yán)重心臟病、嚴(yán)重高血壓等)的患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差的患者；②治療期間出現(xiàn)其他疾病干擾觀察結(jié)果者；③主動退出試驗者。

1.2 方法 初始納入共200例符合以上標(biāo)準(zhǔn)的COPD患者，采用隨機數(shù)字表法分為2組，一組為應(yīng)用布地奈德福莫特羅粉吸入劑組(BF組)，共100例患者；另一組為應(yīng)用布地格福組(BGF組)，共100例患者，兩組患者其余COPD基礎(chǔ)治療(如吸氧、茶堿應(yīng)用等)相同。

1.3 肺功能測量以及SGRQ評估 肺功能測定采用德國JAE-GE 公司系統(tǒng)，治療前后的肺功能均由固定操作者測試完成，各項參數(shù)重復(fù)檢測 3 次，取最佳曲線為最終結(jié)果。

SGRQ是評估HRQoL的問卷，由50個加權(quán)項目組成，總分范圍為0～100。問卷測量3個領(lǐng)域：癥狀、活動和影響，每個領(lǐng)域評分為0～100；分?jǐn)?shù)越高表示損傷越大，對生活完全沒有影響為0分，對生活極度影響為100分。負(fù)變化則表示改善[8]。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 本研究初始納入200例患者，其中8例患者因未規(guī)律用藥而剔除試驗，3例患者因并發(fā)其他疾病(急性心肌梗死、急性腦血管疾病以及猝死)影響試驗結(jié)果而被剔除，2例患者隨訪過程中失訪。最后共有187 例患者完成試驗?；颊咂骄挲g為(69.47±8.75)歲，男性患者占比68.4%，吸煙患者比例為87.7%。兩組患者的年齡、性別、是否吸煙進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者肺功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，布地格福組與布地奈德福莫特羅組肺功能中FEV1%pred、FEV1/FVC指標(biāo)間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。分別治療24周后，兩組FEV1%pred、FEV1/FVC值均分別高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后，布地格福組FEV1%pred及FEV1/FVC水平高于布地奈德福莫特羅組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者肺功能相關(guān)指標(biāo)情況比較

2.3 兩組患者SGRQ指標(biāo)比較 治療前，布地格福組與布地奈德福莫特羅組SGRQ比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療24周后，兩組的SGRQ值均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后的布地格福組SGRQ低于布地奈德福莫特羅組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者SGRQ改善情況比較

2.4 急救藥物(沙丁胺醇)使用情況 使用急救藥物(沙丁胺醇)≤2次/周為較少使用，3～5次/周為中等，>5次/周為較多，應(yīng)用Mann-Whitney U檢驗進行比較。治療前，兩組每周按需使用急救藥物(沙丁胺醇)的次數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療24周后，兩組的沙丁胺醇使用次數(shù)均減少(P<0.05)，且布地格福組少于布地奈德福莫特羅組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者急救藥物(沙丁胺醇)使用情況比較[例(%)]

3 討論

COPD 的藥物治療策略通常以癥狀管理、急性加重風(fēng)險降低以及健康狀況和運動耐量的整體改善為中心。我國COPD 最常用的治療方法是ICS和LABA的雙重治療[3]，既往在中國的臨床實踐中也僅使用了開放三聯(lián) ICS/LABA+LAMA 方案。慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)建議使用ICS、LAMA 和LABA的三聯(lián)組合治療患有以下疾病的COPD患者：LAMA/LABA或ICS/LABA治療后患者病情仍進一步惡化或者經(jīng)過ICS/LABA 治療后仍有持續(xù)性呼吸困難的COPD患者。Martinez等[9-10]的研究表明，對于前一年有急性加重史的COPD患者，與ICS/LABA和/LABA+LAMA兩種雙聯(lián)療法相比，ICS/LAMA/LABA的三聯(lián)療法顯著降低了中度或重度 COPD 患者急性加重的發(fā)生率，并降低了患者的全因死亡率。Celli[11]的研究顯示，與安慰劑相比，LAMA顯著降低了死亡率。雖然降低這些COPD患者急性加重頻率很重要，但不應(yīng)忽視治療對 COPD 患者癥狀的影響，患者需要更高的生活質(zhì)量，對于日常健康和功能狀態(tài)的需求尤其重要。

HRQoL 和癥狀問卷廣泛用于評估患者隨時間變化的癥狀改善，也可評估對正在進行的治療的反應(yīng)以及臨床干預(yù)的效果。本研究觀察既往1年內(nèi)有過急性加重史的COPD患者應(yīng)用布地奈德福莫特羅或布地格福對癥狀的影響，結(jié)果顯示，布地奈德福莫特羅以及布地格福在治療24周時均能改善SGRQ，改善了生活質(zhì)量，且布地格福組改善更為明顯，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明三聯(lián)療法中LAMA的益處。格隆溴銨作為一種 LAMA，以高親和力與毒蕈堿受體結(jié)合，并具有延長的解離曲線，吸入用格隆溴銨可導(dǎo)致 COPD 患者長期支氣管擴張。在本研究中，兩聯(lián)以及三聯(lián)的治療均降低SGRQ，但是三聯(lián)布地格福組降低更明顯，對患者益處更大。既往Mes等[12-13]的研究也表明，24周的ICS/LAMA/LABA治療可以使48.7%的中重度COPD患者的SGRQ數(shù)值有所改善[12-13]。本研究結(jié)果也顯示，布地格福改善了肺功能相關(guān)指標(biāo)，包括FEV1%pred、FEV1/FVC均有所改善，且兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這與之前研究者對日本 KRONOS 亞組的預(yù)先指定分析的結(jié)果相似[14]。ran den Berge等[15]對于中重度COPD患者研究發(fā)現(xiàn)，布地奈德、格隆溴銨和富馬酸福莫特羅和格隆溴銨、富馬酸福莫特羅基于圖像的氣道容積(siVaw)和通過 FRI 在總肺活量(第 29 天)時測量的阻力(siRaw)方面的改善，且給藥后 FEV1 較基線顯著改善[15]。COPD患者頻繁使用短效β2受體激動劑(Short-acting β2-agonist，SABA)行搶救性治療[16]。Donohue等[17]對來自 23 項單支氣管擴張劑和雙支氣管擴張劑臨床試驗的 23 000 多例患者的分析表明，各種 COPD 嚴(yán)重程度的患者每天使用大約 4 次 SABA?；颊呖赡苡捎诰S持治療的處方欠佳而導(dǎo)致 COPD 控制不佳、病情輕度惡化、對維持治療的依從性或反應(yīng)性差，或無法獲得適當(dāng)?shù)闹委煹仍蚴褂酶咚降?SABA。在臨床試驗和常規(guī)臨床實踐中，對 COPD 患者急救藥物使用情況的評估可能是衡量癥狀負(fù)擔(dān)變化的有用指標(biāo)[18]。本研究中，兩組患者治療前每周使用沙丁胺醇量小于Donohue等[17]研究，可能與我們的樣本量較小相關(guān)。本研究表明，治療后，兩組急救藥物的使用差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，即布地格福組患者使用沙丁胺醇的量下降得更明顯。大量使用SABA是病情加重和住院風(fēng)險增加的標(biāo)志，并且與經(jīng)濟成本相關(guān)[19]，故選擇合適的COPD緩解期治療方案如三聯(lián)治療，可以減少SABA的使用，更有益于患者的癥狀改善以及經(jīng)濟管理。

本研究表明，對于中度至極重度 COPD 和既往有加重史的患者，布地格福在癥狀、 HRQoL以及肺功能改善方面優(yōu)于布地奈德福莫特羅療法。然而，由于患者臨床表現(xiàn)和基線特征、研究持續(xù)時間和研究人群規(guī)模的差異，不同試驗之間的比較較為困難。不同人群之間社會經(jīng)濟地位的差異以及自我認(rèn)知的不同，也會導(dǎo)致研究結(jié)果差異產(chǎn)生[20-21]。未來需要加大樣本量以及延長時間進一步證實布地格福與布地奈德福莫特羅之間的差異以及對COPD患者的深遠(yuǎn)影響。