王晨菲，張 潔，羅 荔

0 引言

隨著我國老年化趨勢(shì)加劇，2型糖尿病已逐漸成為威脅我國人民生命安全的重要衛(wèi)生問題。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，肥胖群體2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯高于體重正常群體[1]。2型糖尿病伴肥胖患者采用運(yùn)動(dòng)、飲食等多種生活方式干預(yù)措施不僅能夠減重，對(duì)糖尿病病情進(jìn)展也有延緩作用[2]。部分患者應(yīng)用運(yùn)動(dòng)、飲食等方式進(jìn)行體重控制雖然短期效果顯著，但是長期療效不佳，針對(duì)這些患者，有研究者提出應(yīng)該采用藥物控制體重及血糖[3]。二甲雙胍作為改善患者血糖水平、減少糖尿病并發(fā)癥的藥物，在治療糖尿病上效果顯著[4]。利拉魯肽具有改善血糖水平、下調(diào)患者體重、加快胰島β細(xì)胞再生作用，可用于治療肥胖與糖尿病[5]。本研究探討利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病伴肥胖患者血清NLRP3炎癥小體水平、心肌損傷標(biāo)志物和胰島素抵抗的影響，以期為2型糖尿病伴肥胖患者的藥物治療提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 以我院2017年6月至2019年6月收治的80例2型糖尿病伴肥胖患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照相關(guān)診斷指南[6]確診為2型糖尿病的患者；②并發(fā)肥胖，診斷參照《2013美國心臟協(xié)會(huì)/美國心臟病學(xué)院/美國肥胖學(xué)會(huì)關(guān)于成人超重與肥胖管理指南解讀》[7]中對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，體重指數(shù)(BMI)超過28 kg/m2；③肝、腎、心臟等重要器官功能正常；④患者均知情并同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)研究中所用藥物過敏；②伴惡性腫瘤者；③入組前近1個(gè)月出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥者；④參與研究期間服用影響血糖藥物或者減肥藥者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。按照隨機(jī)奇偶數(shù)分組要求將患者分為聯(lián)合組與對(duì)照組，均為40例，分別采用利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍以及單純二甲雙胍進(jìn)行治療。聯(lián)合組男23例，女17例；年齡49～78歲，平均(62.81±13.32)歲；BMI 28.3～34.6 kg/m2，平均(30.22±2.16)kg/m2；糖尿病病程2～6年，平均(3.19±1.09)年。對(duì)照組男20例，女20例；年齡45～80歲，平均(62.79±14.81)歲；BMI 28.9～37.5 kg/m2，平均(30.82±2.79)kg/m2；糖尿病病程1～7年，平均(3.54±1.19)年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組采用二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字J20120010，規(guī)格：0.5 g×30片)進(jìn)行治療，1.0 g/次，bid，療程4個(gè)月。聯(lián)合組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用利拉魯肽[諾和諾德(中國)制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 ml:18 mg(預(yù)填充注射筆)]進(jìn)行治療，以0.6 mg為起始劑量皮下注射，每天1次，注射至少1周后將劑量調(diào)整為1.2 mg，依據(jù)患者降糖情況，在用藥至少1周后將劑量上調(diào)至1.8 mg(日劑量不超過1.8 mg)，療程為4個(gè)月。治療期間定期監(jiān)測(cè)患者血糖水平，隨后在開始用藥第1周、第2周、第4周、第8周、第12周以及第16周進(jìn)行隨訪，按照患者血糖水平調(diào)整用藥。

1.3 觀察指標(biāo) 治療總有效率、治療前后的血清NLRP3炎癥小體、心肌損傷、血糖指標(biāo)、胰島素抵抗及肥胖相關(guān)指標(biāo)、不良反應(yīng)。①血清NLRP3炎癥小體、心肌損傷：心肌損傷指標(biāo)包括肌紅蛋白(MYO)、肌鈣蛋白I(cTnI)、磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)，在治療前后收集患者晨起空腹靜脈血進(jìn)行離心處理，離心后采用Western法以及化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清NLRP3炎癥小體、心肌損傷指標(biāo)水平。②血糖指標(biāo)、胰島素抵抗：治療前后測(cè)定患者空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、餐后2 h血糖(2hPGF)，分別應(yīng)用己糖激酶法、液相離子交換層析法以及己糖激酶法進(jìn)行測(cè)定，血清中空腹胰島素水平應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行測(cè)定，依據(jù)測(cè)定結(jié)果計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)。③肥胖相關(guān)指標(biāo)：包括BMI、體重、臀圍、腰圍，在治療前后測(cè)定患者上述指標(biāo)水平，應(yīng)用立柱式身高計(jì)以及雙標(biāo)尺杠桿體重秤分別測(cè)定患者身高與體重，并計(jì)算BMI值。應(yīng)用同一皮尺進(jìn)行腰圍與臀圍測(cè)定，患者處于直立、腹部放松以及雙臂自然下垂?fàn)顟B(tài)，以患者髂嵴與肋中線肋弓下緣之間連線中點(diǎn)水平位置進(jìn)行腰圍測(cè)定；雙腿與雙臂分別處于并攏直立以及自然下垂?fàn)顟B(tài)，應(yīng)用皮尺測(cè)定背后臀大肌以及恥骨聯(lián)合處水平位置最凸處以獲得臀圍大小。④不良反應(yīng)：包括低血糖、惡心、腹瀉、嘔吐、腹脹。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]療效評(píng)價(jià)：顯效為與治療前比較，F(xiàn)PG、2hPGF水平減少超過40%，HbAlc減少至正常范圍，體重減少至標(biāo)準(zhǔn)體重±20%以內(nèi)；有效為與治療前比較，F(xiàn)PG與2hPGF水平減少超過20%，HbAlc減少超過10%，體重下降，超過標(biāo)準(zhǔn)體重2 kg，但是均未達(dá)至顯效標(biāo)準(zhǔn)；無效為血清FPG、HbAlc、2hPGF未見減少，或者減少水平未至有效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行蕿轱@效率與有效率之和。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 聯(lián)合組治療總有效率明顯高于對(duì)照組(95.00%vs.75.00%，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后血清NLRP3炎癥小體、心肌損傷比較 兩組患者治療后血清NLRP3炎癥小體與MYO、cTnI、CK-MB等心肌損傷指標(biāo)明顯下降(P<0.05)，治療后聯(lián)合組患者血清NLRP3炎癥小體與MYO、cTnI、CK-MB等心肌損傷指標(biāo)顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血清NLRP3炎癥小體、心肌損傷比較

2.3 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)、胰島素抵抗水平比較 對(duì)照組患者治療前后FPG、HbAlc、2hPGF、胰島素抵抗指數(shù)等指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后聯(lián)合組患者FPG、HbAlc、2hPGF、胰島素抵抗指數(shù)等指標(biāo)低于治療前與治療后對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血糖指標(biāo)、胰島素抵抗水平比較

2.4 兩組患者治療前后肥胖相關(guān)指標(biāo)比較 對(duì)照組患者治療前后BMI、體重、臀圍、腰圍等肥胖相關(guān)指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后聯(lián)合組患者BMI、體重、臀圍、腰圍等肥胖相關(guān)指標(biāo)顯著低于治療前以及治療后對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 聯(lián)合組與對(duì)照組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(12.50%vs.17.50%，P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

糖尿病發(fā)生與胰島素水平異常所致血糖升高有關(guān)，其發(fā)生導(dǎo)致機(jī)體脂代謝紊亂，進(jìn)而使患者預(yù)后不佳[9]。研究顯示90%以上的糖尿病患者為2型糖尿病，而肥胖是2型糖尿病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，2型糖尿病伴肥胖患者多存在高胰島素血癥、高血糖以及多種糖尿病血管并發(fā)癥[10]。有研究者提出，對(duì)于2型糖尿病伴肥胖患者在控制血糖水平的同時(shí)也要積極控制患者體重[11]。

目前，臨床上用于治療2型糖尿病伴肥胖的藥物主要是二甲雙胍，其可以通過減少胰島素抵抗來提高胰島素敏感性、下調(diào)血糖水平[12]。裘靜英等[13]研究顯示，2型糖尿病伴肥胖主要與胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能異常有關(guān)，因此對(duì)于此類患者需改善胰島β細(xì)胞功能。二甲雙胍對(duì)胰島β細(xì)胞功能改善作用較小，而利拉魯肽可以有效減少胰島β細(xì)胞功能損傷，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分化以及增殖，進(jìn)而改善胰島β細(xì)胞功能[14]。本研究中，對(duì)照組患者采用單純二甲雙胍治療，聯(lián)合組采用二甲雙胍與利拉魯肽進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組患者FPG、HbAlc、2hPGF、胰島素抵抗指數(shù)等指標(biāo)水平顯著低于對(duì)照組，表明兩種藥物聯(lián)合對(duì)血糖水平以及胰島素抵抗改善作用顯著。利拉魯肽可以有效控制胃排空、提高患者飲食時(shí)飽腹感、減少進(jìn)食量，同時(shí)刺激胰島β細(xì)胞大量釋放胰島素，進(jìn)而達(dá)到下調(diào)血糖水平的目的。Tamborlane等[15]的研究對(duì)象為2型糖尿病兒童和青少年，其將利拉魯肽以1.8 mg/d的劑量添加到二甲雙胍中進(jìn)行治療，在52周內(nèi)有效改善血糖水平。孫娜等[16]則認(rèn)為利拉魯肽改善血糖水平以及減輕胰島素抵抗主要通過減少腸促胰島素活性，減少胰高血糖素形成，進(jìn)而減少胰島β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的影響，下調(diào)血糖水平。另一項(xiàng)研究顯示，利拉魯肽注射治療使糖尿病伴肥胖患者內(nèi)臟脂肪組織顯著減少，反映β細(xì)胞功能的β-指數(shù)明顯改善，血清胰島素樣生長因子水平明顯上升，提示利拉魯肽可能通過改善β細(xì)胞功能以及內(nèi)臟性肥胖而糾正糖代謝紊亂[17]。除血糖控制外，減重同樣為2型糖尿病伴肥胖患者的重要治療目標(biāo)之一。本研究中治療后聯(lián)合組患者BMI、體重、臀圍、腰圍等肥胖相關(guān)指標(biāo)顯著低于對(duì)照組。利拉魯肽半衰期長，皮下注射給藥后可在機(jī)體內(nèi)長時(shí)間發(fā)揮作用，使患者長時(shí)間內(nèi)保持飽腹感，減少飲食量，進(jìn)而達(dá)到減重目的。另一項(xiàng)研究比較了利拉魯肽與利昔那肽作為二甲雙胍補(bǔ)充物的效果，結(jié)果顯示，利拉魯肽在改善及控制患者血糖方面效果更佳，而兩者在減重方面效果相似[18]。Abbas等[19]的研究中比較了二甲雙胍、西格列汀和利拉魯肽對(duì)糖尿病肥胖大鼠降糖及減重的效果，發(fā)現(xiàn)3種藥物均可通過糾正血清脂肪細(xì)胞因子水平改善血糖狀態(tài)和胰島素抵抗，但利拉魯肽對(duì)于體重減輕作用更顯著。機(jī)體長時(shí)間處于高血糖狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)炎癥因子水平異常，心肌血氧利用存在障礙，糖異生情況加重，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞代謝異常而出現(xiàn)心肌細(xì)胞受損。治療后聯(lián)合組患者血清NLRP3炎癥小體與MYO、cTnI、CK-MB等心肌損傷指標(biāo)顯著低于對(duì)照組，表明采用二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療可有效降低血清NLRP3炎癥小體水平，減輕心肌損傷。Chen等[20]的研究顯示，利拉魯肽治療2型糖尿病比二甲雙胍能更有效地降低非酯化游離脂肪酸和可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1水平，認(rèn)為這可能與利拉魯肽增強(qiáng)胰島素分泌能力、抑制血管炎性細(xì)胞因子和對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。江思瑜等[21]則認(rèn)為利拉魯肽可以通過介導(dǎo)二脂酰甘油/蛋白激酶C信號(hào)通路，減少氧化應(yīng)激以及多元醇等形成，下調(diào)Toll樣受體4/核因子-κB途徑下游蛋白分支水平，進(jìn)而影響機(jī)體炎癥因子水平。聯(lián)合組患者血糖水平明顯改善，胰島素抵抗緩解，體重減輕，NLRP3炎癥小體與心肌損傷指標(biāo)明顯改善，且治療總有效率明顯高于對(duì)照組。二甲雙胍與利拉魯肽聯(lián)合用藥時(shí)，僅出現(xiàn)低血糖、惡心、腹瀉等并發(fā)癥，未見嚴(yán)重并發(fā)癥，聯(lián)合組與對(duì)照組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示聯(lián)合用藥并不會(huì)增加用藥不良反應(yīng)，安全性較好。

綜上，2型糖尿病伴肥胖患者采用二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療可以有效下調(diào)血清NLRP3炎癥小體水平，減輕心肌損傷，改善機(jī)體胰島素抵抗，對(duì)于患者血糖水平的維持以及減重效果顯著。