楊春雪，許海敏，笪 倩

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院病理科，上海 200025）

胰腺導(dǎo)管內(nèi)嗜酸性乳頭狀腫瘤(intraductal oncocytic papillary neoplasm，IOPN)是罕見的胰腺腫瘤，是胰腺癌的癌前病變之一。1996年，Adsay等[1]首次報(bào)道11例IOPN，其具有復(fù)雜分支的乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭襯覆的上皮細(xì)胞呈嗜酸性。該腫瘤在導(dǎo)管內(nèi)生長，有復(fù)雜的乳頭狀結(jié)構(gòu)及細(xì)胞異型性等，具有與胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)相似的特征。2010年消化系統(tǒng)WHO分類中，將其歸于IPMN的4個(gè)亞型之一，即嗜酸細(xì)胞亞型，其他3個(gè)亞型為胃型、腸型、胰膽管型。然而，最近的研究表明，嗜酸細(xì)胞亞型的IPMN具有與其他亞型不同的分子遺傳學(xué)特點(diǎn)，如KRAS、GNAS等，所以在2019年消化系統(tǒng)WHO分類中，將嗜酸細(xì)胞型的IPMN從IPMN中獨(dú)立出來，命名為IOPN[2]。由于該腫瘤較罕見，現(xiàn)結(jié)合我院5例病例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)道如下。

資料與方法

一、臨床資料

收集我院2015年7月至2021年11月診斷IOPN共5例，其中女3例，男2例，平均年齡(60.0±10.4)(47～72)歲。

二、方法

5例病人的標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林液固定，石蠟包埋，4 μm連續(xù)切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組織化學(xué)采用EnVision二步法。一抗細(xì)胞角蛋白 7(CK7)、細(xì)胞角蛋白 20(CK20)、黏蛋白 1(MUC1)、黏蛋白 2(MUC2)、黏蛋白 5AC(MUC5AC)、黏蛋白6(MUC6)、肝細(xì)胞抗原Hep Par 1、突觸素(SYN)、嗜鉻素A(CgA)均購自Dako公司。分析病人年齡、癥狀、病史、血清學(xué)、影像學(xué)及病理學(xué)特點(diǎn)，并進(jìn)行電話隨訪。

結(jié) 果

一、臨床特點(diǎn)

5例IOPN病人均無慢性胰腺炎及胰腺癌家族史。臨床癥狀為2例伴有腹部隱痛，其中1例半年內(nèi)體重減輕5 kg。3例體檢發(fā)現(xiàn)，其中2例病程分別為10年和16年。腫瘤位于胰頭部2例，胰頭及胰體部1例，胰頸部1例，胰體部1例。1例血清CA724升高，其他血清學(xué)指標(biāo)均正常。胰腺術(shù)前分期MR增強(qiáng)檢查顯示胰腺囊實(shí)性(3例)、囊性(1例)、實(shí)性占位(1例)，3例與主胰管相通。5例胰腺術(shù)前分期MR增強(qiáng)檢查，均考慮為IPMN，其中2例為混合型IPMN，即混合發(fā)生在主胰管及分支胰管內(nèi)(見表1)。其中4例獲得隨訪結(jié)果，均無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，1例失訪。

二、病理特征

5例IOPN腫瘤的平均體積為(5.75±2.25)cm×(3.85±1.15)cm×(3.50±1.50)cm，切面呈多房囊性、囊實(shí)性、實(shí)性(見表1)。實(shí)性區(qū)呈灰白色、質(zhì)脆，囊性區(qū)部分囊內(nèi)壁可見乳頭樣突起，囊內(nèi)可含有黏液。顯微鏡下腫瘤在導(dǎo)管內(nèi)生長，腫瘤細(xì)胞形成復(fù)雜的分支狀乳頭結(jié)構(gòu)，伴有纖細(xì)的纖維血管軸心，乳頭襯覆腫瘤性立方或柱狀上皮。細(xì)胞異型性大。比較顯著的特點(diǎn)是胞質(zhì)豐富，呈嗜酸性，富含嗜酸性顆粒，腫瘤細(xì)胞核大而圓，核仁明顯。上皮間可見黏液細(xì)胞，類似杯狀細(xì)胞，分泌黏液但不顯著，可見核分裂象(見圖1)。所有病例均為高級別異型增生，但未見伴浸潤性癌的成分。免疫組織化學(xué)結(jié)果:可評估 4 例，CK7 陽性(3/4)，MUC1、MUC6 陽性(4/4)，MUC5AC 陽性 (3/3)，Hep Par 1 陽性(3/4)，CK20或MUC2個(gè)別腫瘤細(xì)胞陽性，SYN及CgA陰性(2/2)(見圖 2)。

圖1 IOPN

圖2 IOPN免疫組織化學(xué)

表1 5例胰腺IOPN的臨床病理特點(diǎn)

討 論

IOPN約占所有胰腺導(dǎo)管內(nèi)腫瘤的4.5%[3]，較罕見。其與導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤的分子遺傳學(xué)不同，并在組織學(xué)形態(tài)及免疫表型上獨(dú)特。2019版WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類將其從IPMN中獨(dú)立出來，WHO定義IOPN為生長在擴(kuò)張胰腺導(dǎo)管內(nèi)、肉眼可見的囊性上皮性腫瘤，由襯覆嗜酸性腺上皮的外生性結(jié)節(jié)狀突起組成。如有浸潤性癌的成分，則定義為IOPN伴有相關(guān)浸潤性癌。目前IPMN嗜酸細(xì)胞型也是可被接受的名稱。

一、臨床特點(diǎn)

IOPN多發(fā)生于中老年人(36～87歲)[4]，本研究平均年齡為(60.0±10.4)歲，女性稍多。也有文獻(xiàn)報(bào)道兩性無顯著差異[5]。常起病隱匿，體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。本研究5例中3例體檢發(fā)現(xiàn)，其中1例病史長達(dá)16年。且4例隨訪結(jié)果均無復(fù)發(fā)，預(yù)后良好，可見IOPN侵襲性較低。部分病人有腹部隱痛、腰背放射痛、慢性胰腺炎、腫塊導(dǎo)致的黃疸、體重減輕等癥狀[6]。IOPN可發(fā)生于胰腺的任何部位，以胰頭常見[6]，本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相似。

胰腺術(shù)前分期MR增強(qiáng)檢查顯示，IOPN既可發(fā)生于主胰管，也可發(fā)生于分支胰管，或兩者混合[6-7]。3例明確腫瘤與主胰管相通，其中2例為混合型。胰腺囊實(shí)性(3例)、囊性(1例)、實(shí)性占位(1例)。囊腫壁常伴有實(shí)性結(jié)節(jié)。腫瘤在T1加權(quán)像上低密度，T2為高密度。

5例MRI增強(qiáng)檢查均診斷為IPMN，胰腺CT或MRI檢查尚不能區(qū)分IOPN與IPMN。本研究1例血清CA724升高至20.11 U/mL(正常值＜8.20 U/mL)。其他腫瘤血清學(xué)指標(biāo)如CA19-9、CEA等均正常。

二、病理學(xué)特征

(一)大體表現(xiàn)

Adsay等[1]報(bào)道 IOPN的平均直徑 6.0(1.6～15.0)cm。本研究平均體積為 (5.75±2.25)cm×(3.85±1.15)cm×(3.50±1.50)cm，腫瘤通常在擴(kuò)張的胰腺導(dǎo)管內(nèi)生長或與胰管相通，呈囊性或囊實(shí)性。囊性區(qū)可由薄的纖維囊壁形成多房或單房的囊腔，囊內(nèi)可見灰白色或灰褐色、質(zhì)軟、易碎的乳頭，或有附壁灰白色結(jié)節(jié)。但若腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性生長，擴(kuò)張的胰管結(jié)構(gòu)可能不明顯，影像學(xué)及大體觀察識別導(dǎo)管內(nèi)病變有一定困難。此外，IOPN產(chǎn)生的黏液一般較其他類型IPMN少[8]。本研究2例腫瘤大體上可見黏液樣物。

(二)組織學(xué)形態(tài)

目前2019版消化系統(tǒng)WHO將IOPN歸入胰腺良性上皮性腫瘤及癌前病變。IOPN低倍鏡下為導(dǎo)管內(nèi)生長，可見纖維囊壁形成的囊腔，囊內(nèi)伴有復(fù)雜的分支乳頭狀結(jié)構(gòu)，部分乳頭可融合填滿整個(gè)導(dǎo)管，呈實(shí)性或篩狀結(jié)構(gòu)，乳頭被覆單層、復(fù)層立方或柱狀上皮細(xì)胞。與其他類型IPMN顯著不同的是多數(shù)腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)含有豐富的嗜酸性顆粒。IOPN黏液分化常不明顯，然而腫瘤細(xì)胞間常見含黏液的杯狀細(xì)胞或含黏液的上皮內(nèi)腔隙形成篩孔狀結(jié)構(gòu)[9]。其他類型IPMN具有更多、更均勻的黏液分化[1,10]。腫瘤細(xì)胞核圓形或卵圓形，異型性(核分裂象、核多形性、核染色質(zhì)粗、顯著的核仁等)明顯。基于其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)(復(fù)雜分支乳頭)及細(xì)胞核的異型性，所有IOPN均伴高級別異型增生，而IPMN并不總有這個(gè)特點(diǎn)。Liszka等[6]報(bào)道的非浸潤性IOPN病例中，79%具有重度異型性 (11/14例)。同樣，Kang等[11]研究的2例 IOPN病例均為重度異型。約30%IOPN可伴有相關(guān)浸潤癌，浸潤癌具有與導(dǎo)管內(nèi)腫瘤相似的嗜酸性細(xì)胞特點(diǎn)。胃型及胰膽管型IPMN常進(jìn)展為導(dǎo)管腺癌，腸型IPMN進(jìn)展為膠樣癌[12]。本研究均未見浸潤性癌的成分。

(三)免疫組織化學(xué)

IOPN CK7/CK8/CK18/CK19陽 性，MUC5AC陽性(同其他類型IPMN一樣)，MUC1和MUC6陽性，而胃型和腸型IPMN常陰性。MUC2及CK20一般為陰性，但散在于嗜酸性細(xì)胞之間的杯狀細(xì)胞可表現(xiàn)陽性[13]。腸型IPMN MUC2及CK20常陽性。此外，IOPN腫瘤細(xì)胞Hep Par 1可陽性。Basturk等[14]的研究顯示，61%的IOPN病例Hep Par 1陽性。Hep Par 1染色陽性一般提示具有肝細(xì)胞分化，并與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)豐富的線粒體表達(dá)一致，但原位雜交未顯示其有肝細(xì)胞分化[14]。盡管細(xì)胞質(zhì)的嗜酸性表現(xiàn)可由許多原因引起，但I(xiàn)OPN細(xì)胞質(zhì)嗜酸性改變是線粒體增多導(dǎo)致[15]。這可解釋IOPN顯示Hep Par 1陽性。Mattiolo等[16]研究發(fā)現(xiàn)，94.1%的IOPN(16/17例)CD117呈現(xiàn)顯著細(xì)胞膜陽性，與IPMN有一定的鑒別意義。提示CD117可能是潛在的輔助診斷標(biāo)志物。本研究可評估 4例，CK7陽性(3/4)，MUC1、MUC6 陽性(4/4)，MUC5AC(3/3)，Hep Par 1陽性 (3/4，75%)，CK20或MUC2個(gè)別腫瘤細(xì)胞陽性，SYN及CgA陰性(2/2)(見表2)。免疫組織化學(xué)結(jié)果基本與文獻(xiàn)一致。

表2 IOPN的免疫組織化學(xué)特點(diǎn)a)

(四)分子遺傳學(xué)特點(diǎn)

IOPN分子遺傳學(xué)特點(diǎn)的文獻(xiàn)報(bào)道較少。IPMN最常見的突變基因?yàn)镵RAS、GNAS和RNF4，其突變頻率分別為60%～80%、50%～70% 和50%[17-19]。典型IOPN缺乏KRAS、GNAS和 RNF4等的分子改變。也有文獻(xiàn)報(bào)道IOPN中存在上述突變，但突變率低于IPMN及胰腺癌[2,20]。Basturk等[2]研究發(fā)現(xiàn)，IOPN具有ARHGAP26、ASXL1、EPHA8 和 ERBB4的基因突變，不同于其他類型IPMN的基因特征。Singhi等[21]研究發(fā)現(xiàn)，胰腺及膽管IOPN存在ATP1B1-PRKACB、DNAJB1-PRKACA 或 ATP1B1-PRKACA基因融合，且不發(fā)生在其他胰膽管腫瘤中，可能是IOPN的驅(qū)動基因。但病例均較少，需更多病例進(jìn)一步研究證實(shí)。

三、鑒別診斷

IOPN需與其他胰腺導(dǎo)管內(nèi)病變和嗜酸性病變鑒別診斷。①IPMN:包括胃型、腸型、胰膽管型。其中胃型與腸型有豐富的黏液分泌，形態(tài)上與IOPN較好區(qū)分。胰膽管型細(xì)胞質(zhì)內(nèi)黏液分泌相對較少，同樣具有復(fù)雜的分支乳頭結(jié)構(gòu)，且角蛋白及MUC家族表達(dá)基本一致，與IOPN形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)表現(xiàn)有交叉。但胰膽管型IPMN乳頭更細(xì)長。IOPN胞質(zhì)內(nèi)顯著嗜酸性改變和上皮內(nèi)腔隙形成的篩孔結(jié)構(gòu)是其特點(diǎn)。Hep Par 1陽性也可幫助鑒別。②胰腺導(dǎo)管內(nèi)管狀乳頭狀腫瘤(intraductal tubulopapillary neoplasm,ITPN):IOPN和ITPN均發(fā)生于導(dǎo)管內(nèi)。典型ITPN為管狀結(jié)構(gòu)或篩狀結(jié)構(gòu)，壞死明顯，缺乏IOPN的乳頭狀結(jié)構(gòu)和上皮內(nèi)腔隙。且ITPN不表達(dá) MUC5AC，其他胰腺導(dǎo)管內(nèi)腫瘤均表達(dá)[22]。③腺泡細(xì)胞癌:文獻(xiàn)報(bào)道偶爾可發(fā)生于胰腺導(dǎo)管內(nèi)，胞質(zhì)也可呈嗜酸性改變，但其富含酶原顆粒，常呈腺泡狀、管狀、梁狀及實(shí)性生長，很少出現(xiàn)乳頭狀生長。且免疫組織化學(xué)標(biāo)志外分泌酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶等陽性，糖原染色陽性。④胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤:偶可在導(dǎo)管內(nèi)生長，胞質(zhì)嗜酸性時(shí)，需與IOPN鑒別。免疫組織化學(xué)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志CgA和SYN陽性可幫助診斷。⑤實(shí)性假乳頭狀腫瘤:具有典型的假乳頭狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞較一致，核仁不明顯，有核溝，間質(zhì)可見泡沫細(xì)胞、膽固醇結(jié)晶和透明小球。免疫組織化學(xué)CD56、SYN、PR、CD10陽性，β-catenin細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)陽性。⑥胰母細(xì)胞瘤:非導(dǎo)管內(nèi)生長，兒童多見，實(shí)性IOPN需與之鑒別。典型的鱗樣小體是胰母細(xì)胞瘤的診斷要點(diǎn)，且鱗樣小體EMA、β-catenin細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)陽性。⑦胰腺黏液性囊性腫瘤:非導(dǎo)管內(nèi)生長，好發(fā)于胰體、尾部，胰頭較少見，上皮下具有典型的卵巢樣間質(zhì)，且ER、PR陽性，易與IOPN鑒別。

四、治療與預(yù)后

手術(shù)切除治療。IOPN預(yù)后較好。即使伴有浸潤性癌，5年生存率仍為100%。45%的病例局部復(fù)發(fā)，甚至?xí)谀[塊切除后10年復(fù)發(fā)。手術(shù)切除時(shí)要確保切緣陰性，減少復(fù)發(fā)。即使復(fù)發(fā)，再行手術(shù)預(yù)后仍較好[4]。

IOPN是較罕見的胰腺低度惡性上皮性腫瘤，是胰腺癌的癌前病變。在組織形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)及基因遺傳學(xué)方面有獨(dú)特的表現(xiàn)。表明IOPN是一類與IPMN完全不同的腫瘤。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來，病理醫(yī)師結(jié)合臨床、形態(tài)、免疫及分子遺傳學(xué)的研究，能精準(zhǔn)地作出診斷，有助于精準(zhǔn)治療。