陳鵬，戚德彬，孫克彥，宋少華，李濤，彭承宏，傅志仁

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院普通外科，上海200025）

肝門膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，hCCA）是發(fā)生在左、右肝管及肝總管的惡性腫瘤，占膽管癌發(fā)病總數(shù)的50%～60%[1]。由于其早期臨床癥狀不明顯，多數(shù)患者就診時(shí)已處于進(jìn)展期而喪失根治性切除機(jī)會(huì)。肝移植由于不受肝功能及肝切除量的限制，能最大范圍地切除病灶獲得R0切緣，因此，其對(duì)于不可切除的hCCA 治療而言具有一定的優(yōu)勢(shì)[2]。但由于器官的缺乏以及術(shù)后存在高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，肝移植在治療hCCA 中的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。目前公認(rèn)的hCCA 肝移植受體選擇標(biāo)準(zhǔn)為Mayo 標(biāo)準(zhǔn)（即腫瘤直徑不超過(guò)3 cm，且經(jīng)半年期新輔助放化療，術(shù)前分期探查明確無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移），其術(shù)后5年生存率可達(dá)70%以上，復(fù)發(fā)率在20%～40%之間[3-4]。國(guó)內(nèi)報(bào)道肝移植治療hCCA 的文章多為系列個(gè)案，且術(shù)前均未行新輔助治療，部分個(gè)案亦獲得長(zhǎng)期存活[5-6]。本文總結(jié)了2015年1月—2020年12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院肝移植門診隨訪的6 例因hCCA 行肝移植治療患者的臨床病理資料及預(yù)后，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

6 例均為男性，平均年齡（45.50±11.20）歲，平均體質(zhì)量指數(shù)（Bady Mass Index，BMI）（26.27±2.86） kg/m2，平均CA19‐9 水平（546.34±288.78）U/mL。其中1 例合并肝內(nèi)膽管結(jié)石，2 例合并乙型病毒性肝炎，3 例伴有肝硬化所致失代償（2 例乙肝后肝硬化，1 例酒精性肝硬化），5 例患者術(shù)前行膽管引流術(shù)[4 例行經(jīng)皮穿刺膽道引流術(shù)（PTCD），1 例行內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)（ENBD）]（表1），1 例患者術(shù)前行手術(shù)淋巴結(jié)活檢及新輔助放化療。6 例肝移植術(shù)式均為原位經(jīng)典全肝移植，患者移植前平均等待時(shí)間（28.00±18.12）d，膽管吻合方式均為膽總管端端吻合，術(shù)中受體膽管切緣病理均為陰性，肝十二指腸韌帶均行骨骼化淋巴結(jié)清掃。供體器官均來(lái)源于尸體捐獻(xiàn)，所有患者均簽署由本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的患者知情同意書(shū)，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)規(guī)定。

表1 患者術(shù)前一般資料Table 1 Preoperative data of the patients

1.2 肝移植術(shù)后免疫抑制方案及抗腫瘤治療

患者術(shù)后早期免疫抑制方案均為他克莫司（FK506）聯(lián)合嗎替麥考酚酯（MMF）方案，其中聯(lián)合激素遞減方案3 例，無(wú)激素方案3 例，術(shù)前應(yīng)用舒萊誘導(dǎo)3 例。免疫抑制維持方案采取個(gè)體化最小免疫抑制藥物劑量方案，其中采用他克莫司聯(lián)合MMF 方案2 例，更換為小劑量FK506 聯(lián)合西羅莫司方案4 例，F(xiàn)K506 逐漸減量并停用。術(shù)后3 例口服卡培他濱輔助化療3～6 個(gè)療程（表2）。

表2 患者術(shù)后治療Table 2 Postoperative therapy of the patients

1.3 術(shù)后病理類型及腫瘤分期

根據(jù)日本肝癌協(xié)會(huì)的病理類型[7]，6 例患者中腫塊型2 例，管壁浸潤(rùn)型2 例，內(nèi)生型2 例。其中腫瘤直徑＞3 cm 者4 例，周圍神經(jīng)浸潤(rùn)2 例，存在門靜脈侵犯3 例，存在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移2 例。組織學(xué)類型包括腺鱗癌1 例，腺癌5 例。組織學(xué)分級(jí)3 例中分化G2，3 例低分化G3。按AJCC 第8 版pTMN 分期分別為II期1例，IIIa期1例，IIIb期1例，IIIc期2例，IV 期1 例（表3）。

表3 術(shù)后病理結(jié)果Table 3 Results of postoperative pathology

1.4 隨訪

6 例患者均在門診規(guī)律隨訪，術(shù)后2年內(nèi)每2 個(gè)月復(fù)查1 次，2年后每半年復(fù)查1 次，5年后每年復(fù)查1 次，以患者死亡作為隨訪終點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 隨訪結(jié)果

6 例中3 例死亡，3 例存活。存活患者中1 例無(wú)瘤生存超過(guò)13年，1 例無(wú)瘤生存超過(guò)5年，1 例無(wú)瘤生存20 個(gè)月。3 例患者死亡原因均為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，分別存活16、6、24 個(gè)月，無(wú)瘤生存期分別為8、3、18 個(gè)月。

2.2 臨床病理特征與預(yù)后關(guān)系分析

2 例長(zhǎng)期存活患者病理類型均為內(nèi)生型腺癌，腫瘤呈息肉樣膽管腔內(nèi)生長(zhǎng)，術(shù)前均伴有肝硬化失代償，術(shù)前后均未行抗腫瘤治療，其中1 例腫瘤直徑＞3 cm，并伴有門靜脈侵犯。1 例存活患者病理類型為腫塊型，該患者術(shù)前行新輔助放化療，術(shù)后口服卡培他濱抗腫瘤治療3 個(gè)療程。3 例存活患者術(shù)前均無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及神經(jīng)周圍浸潤(rùn)。3 例死亡患者均伴有淋巴結(jié)侵犯，其中2 例伴有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，2 例伴有神經(jīng)周圍浸潤(rùn)，2 例伴有門靜脈侵犯，患者術(shù)后均服用卡培他濱抗腫瘤治療。死亡患者與存活患者相比，具有更晚的TNM 分期。

2.3 治療方案與預(yù)后分析

5 例患者進(jìn)行了術(shù)前減黃，其中包括3 例存活患者和2 例死亡患者。盡管3 例存活患者的AJCC分期為II 期至IIIb 期，而2 例死亡患者的AJCC 分期為IIIc 至IVa 期，但本組未進(jìn)行術(shù)前減黃的死亡患者的AJCC 分期也達(dá)到IIIc 期，也出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移表征，故難以分析術(shù)前減黃操作對(duì)于不可切除hCCA 患者行肝移植術(shù)后的預(yù)后有明顯幫助。3 例死亡患者的TNM 分期更晚，復(fù)發(fā)行術(shù)后口服卡培他濱化療方案，而所有的6 例患者均常規(guī)使用免疫抑制劑，包括FK506、MMF 及西羅莫司，故認(rèn)為免疫抑制劑和術(shù)后抗腫瘤藥物兩者之間的聯(lián)用對(duì)于患者的生存影響不大，主要決定因素在于腫瘤的復(fù)發(fā)進(jìn)展情況。

3 討論

hCCA，又稱Klatskin 瘤，由于早期癥狀隱匿，患者多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已是中晚期，從而導(dǎo)致手術(shù)難以達(dá)到根治性切除甚至喪失手術(shù)機(jī)會(huì)[8]。肝移植治療不可切除的hCCA 早期5年生存率僅為18%[9]。直到2004年Heimbach 等[10]報(bào)道符合Mayo 選擇標(biāo)準(zhǔn)的hCCA 患者肝移植治療5年生存率可達(dá)到82%。隨著經(jīng)驗(yàn)的積累，其后續(xù)文獻(xiàn)報(bào)道5年生存率在65%～70%[11-12]。一項(xiàng)納入了698 例肝移植治療hCCA的系統(tǒng)性回顧分析[13]中，74.4%的患者接受了新輔助治療，結(jié)果顯示1、3、5年總生存率分別為58%～92%，31%～80%和20%～74%，復(fù)發(fā)率為16%～53%，圍手術(shù)期病死率在0～27.2%。肝移植術(shù)前的新輔助放化療提高了肝移植治療hCCA 的療效，我國(guó)學(xué)者[14-15]認(rèn)為對(duì)無(wú)法切除腫瘤的患者，如不適合進(jìn)行肝臟移植則考慮給予放化療。對(duì)局部復(fù)發(fā)的患者則考慮予以化療。近期的一項(xiàng)薈萃研究表明，對(duì)于可以切除的hCCA，術(shù)前行新輔助放化療有助于獲得R0切緣[16]，R0切除也被認(rèn)為是hCCA 患者獲取長(zhǎng)期生存的最重要的治療手段[17]；而對(duì)于不可切除的hCCA，新輔助放化療顯著增加了患者的生存期，更有利于獲得病理上的完全緩解[18-19]。但也存在移植等待期腫瘤進(jìn)展而失去肝移植機(jī)會(huì)的風(fēng)險(xiǎn)。且對(duì)于合并肝硬化失代償?shù)膆CCA 患者，新輔助治療受肝功能限制可能無(wú)法實(shí)施，按嚴(yán)格的Mayo 選擇標(biāo)準(zhǔn)患者將失去肝移植的治療機(jī)會(huì)。Mayo 標(biāo)準(zhǔn)中并未包括腫瘤的病理分型，而hCCA 病理分型對(duì)于預(yù)后有重要的指導(dǎo)意義。對(duì)于內(nèi)生型的腫瘤，多為乳頭狀或息肉狀腫瘤，預(yù)后良好。本組中2 例獲得長(zhǎng)期存活的病例，均為內(nèi)生型息肉狀腺癌，且1 例腫瘤直徑超過(guò)3 cm 并伴有門靜脈侵犯，雖然未先行放化療，也取得了長(zhǎng)期的存活，這可能與該病理類型腫瘤惡性程度低有關(guān)。

對(duì)于可切除的hCCA 是否可納入肝移植適應(yīng)證尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。一項(xiàng)關(guān)于肝切除和肝移植治療hCCA 文獻(xiàn)的薈萃分析認(rèn)為，由于缺乏I 級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前并不確定肝移植對(duì)于早期可切除的hCCA 具有更好的療效[20]。一項(xiàng)比較切除和移植對(duì)hCCA 患者生存率的回顧性文章，納入選擇標(biāo)準(zhǔn)相同的41 例肝移植患者和191 例切除患者，兩組患者的3、5年生存率分別為72%、3% 與64%、18%，而對(duì)于同時(shí)滿足腫瘤直徑＜3 cm，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的hCCA 患者，行肝移植治療的患者生存率明顯高于根治性切除患者（54%vs.29%，P=0.03），因此筆者建議將hCCA 的外科治療模式從根治性切除轉(zhuǎn)向肝移植[21]。但對(duì)于該研究的結(jié)果尚存在爭(zhēng)議，比如根治性切除組生存率過(guò)低。2012年法國(guó)啟動(dòng)了一項(xiàng)針對(duì)可切除的hCCA 比較肝移植和根治性切除的5年生存率的前瞻性多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，稱作“TRANSPHIL”研究（NCT02232932），截止2018年有40例患者入組，期望未來(lái)能給出答案。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是肝門膽管癌患者預(yù)后不良的重要因素之一，發(fā)生率高達(dá)30%～50%[22-23]。Hendrik等[24]研究表明，未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者5年生存率為54%，顯著優(yōu)于出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的27%。一項(xiàng)由Schüle 等[25]所開(kāi)展的單中心病例研究顯示，納入的16 例hCCA 行肝移植治療的患者中，8 例患者發(fā)現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且對(duì)總體生存率有顯著的負(fù)面影響，并認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可作為肝移植治療hCCA 的禁忌證。神經(jīng)浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移也是膽管癌預(yù)后不良的影響因子之一[26-27]，我國(guó)一項(xiàng)單中心研究所示，hCCA 神經(jīng)浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的發(fā)病率與腫瘤分化程度和Bismuth‐Corlette 分型無(wú)關(guān)，而與腫瘤浸潤(rùn)深度顯著相關(guān)[28]。本組中3 例無(wú)瘤存活患者，均無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和神經(jīng)周圍浸潤(rùn)，而3 例死亡患者均合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及神經(jīng)周圍浸潤(rùn)，提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與神經(jīng)浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移是hCCA 預(yù)后不良的重要影響因素。

我國(guó)2013 版《肝門部膽管診斷和治療指南》[29]中明確肝移植治療hCCA 的適應(yīng)證包括：⑴腫瘤局限于肝內(nèi)而采用常規(guī)手術(shù)方法不能切除，或患者合并硬化性膽管炎或肝功能失代償；⑵無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)浸潤(rùn)或肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中并未對(duì)肝移植前是否必須進(jìn)行新輔助治療加以明確。也有研究[24]表明，經(jīng)嚴(yán)格篩選的符合Mayo 標(biāo)準(zhǔn)的肝門膽管癌術(shù)前沒(méi)有進(jìn)行新輔助治療的肝移植患者，也可以獲得與進(jìn)行了新輔助治療患者相似的5年生存率。由此可見(jiàn)，對(duì)于肝移植治療hCCA 是否必須經(jīng)過(guò)術(shù)前6 個(gè)月的新輔助治療尚存在爭(zhēng)議，一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)對(duì)局部晚期hCCA 患者進(jìn)行的回顧性研究[30]表明：12 例接受術(shù)前新輔助治療的患者與45 例未接受新輔助治療的患者相比，R0切除術(shù)率較高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（83%vs.64%，P=0.32），無(wú)疾病生存期和總生存期也無(wú)差異。新輔助治療的目的是通過(guò)治療反應(yīng)對(duì)患者進(jìn)一步篩選，期望排除掉肝移植治療效果差的患者，節(jié)約寶貴的供肝資源。本組6 例病例均為不可切除hCCA，其中3 例伴有肝硬化失代償，術(shù)前受肝功能限制新輔助治療無(wú)法實(shí)施，如按嚴(yán)格的Mayo標(biāo)準(zhǔn)，這3例患者將失去肝移植治療的機(jī)會(huì)，其中2 例病理類型為內(nèi)生息肉型的患者經(jīng)肝移植治療后卻達(dá)到了長(zhǎng)期無(wú)瘤生存，提示該病理類型hCCA 患者，肝移植術(shù)前可無(wú)需新輔助治療?？紤]到死亡患者相較于存活患者疾病進(jìn)展程度更甚，暫時(shí)不能表明術(shù)前減黃操作對(duì)于不可切除hCCA 患者行肝移植術(shù)后的預(yù)后有明顯幫助。3 例死亡患者的TNM 分期更晚，復(fù)發(fā)行術(shù)后口服卡培他濱化療方案，而所有的6 例患者均常規(guī)使用免疫抑制劑，包括FK506、MMF 及西羅莫司，因此我們暫時(shí)認(rèn)為免疫抑制劑和術(shù)后抗腫瘤藥物兩者之間的聯(lián)用對(duì)于患者的生存影響不大，主要決定因素在于腫瘤的復(fù)發(fā)進(jìn)展情況。

綜上所述，對(duì)于不可切除的內(nèi)生息肉型肝門膽管癌，特別是合并肝硬化失代償?shù)幕颊?，術(shù)前排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可直接采取肝移植治療而無(wú)需術(shù)前輔助放化療。但由于病例數(shù)有限，仍有待國(guó)內(nèi)外多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。