章正威，張秀梅，王翔，章應峰，翟華敏，張彤

（揚州大學附屬興化市人民醫(yī)院肝膽胰外科，江蘇興化225700）

神經(jīng)內(nèi)分泌癌 （neuroendocrine carcinoma，NEC）起源于彌散的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，占所有惡性腫瘤的不足1%。大多數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌癌存在于胃腸道（66.0%） 和呼吸道（31.0%） 系統(tǒng)中，而膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌（gallbladder neuroendocrine carcinoma，GB‐NEC）罕見，僅占所有胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌癌的0.2%和膽囊癌的2%左右[1-2]。近年來由于影像技術等改善，提高了GB‐NEC 早期檢出率[3]。

該病沒有特異性臨床表現(xiàn)，以右上腹不適或疼痛為最常見癥狀，多合并膽囊結(jié)石及膽囊炎，而類癌綜合征很少出現(xiàn)[4]。由于缺乏有助于將其與其他類型膽囊癌區(qū)分開的典型影像學特征，MRI 和CT 等手段只能發(fā)現(xiàn)膽囊壁的增厚及隆起樣病變等，因此很難對GB‐NEC 做出正確的術前診斷。同時神經(jīng)內(nèi)分泌癌缺乏特異性的腫瘤指標，糖類抗原19‐9（CA19‐9）、糖類抗原125（CA125）等腫瘤標志物指標常為陰性結(jié)果[4]；血清嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）水平可用于GB‐NEC 診斷及隨訪，但低分化NEC 的CgA 分泌量相對較低，且易出現(xiàn)假陽性。明確診斷需要病理學和免疫組化檢查。CgA 與突觸素（synaptophysin，Syn）及Ki‐67是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷的必測項目，并根據(jù)細胞形態(tài)將神經(jīng)內(nèi)分泌癌分為大細胞癌，小細胞癌和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌[5]。

NEC 是高度惡性腫瘤，通常進展迅速，可引起早期肝浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4]；根據(jù)美國SEER（Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，2004—2015 診斷的88 例GB‐NEC 患者，有45.4%診斷時已經(jīng)轉(zhuǎn)移，總體1年生存率約為50%，5年生存率約為10%[3]。GB‐NEC 的診療尚無標準，目前在臨床實踐中常采用美國腫瘤聯(lián)合委員會（AJCC）第七版中的膽囊癌TNM 分期方法對膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌進行分期。治療上強調(diào)手術、化療和放療等多學科綜合療法，但最佳治療策略尚存在爭議。手術是目前最重要也是首選的治療方法，方式包括單純膽囊切除術和各種擴大的手術方法（局部淋巴結(jié)清掃，轉(zhuǎn)移灶切除）[4]。

由于GB‐NEC 病例非常少見，因此只有很少的研究總結(jié)了其特征。本文回顧收治的3 例GB‐NEC患者以及過去20年中報道的GB‐NEC 病例，總結(jié)GB‐NEC 的臨床病理表現(xiàn)、治療和預后。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

從2008年1月—2020年12月，揚州大學附屬興化市人民醫(yī)院肝膽外科對176 例膽囊癌患者進行了手術治療，其中3 例根據(jù)術后病理和免疫組織化學檢查診斷為GB‐NEC，占1.7%。統(tǒng)計并分析患者一般情況、臨床表現(xiàn)、手術方式、實驗室檢查、影像學檢查、病理檢查結(jié)果及隨訪資料，隨訪截止至2021年8月。腫瘤的定義基于HE 染色切片上的典型形態(tài)特征，并使用神經(jīng)內(nèi)分泌分化的免疫組化標志物（CgA，CD56 和Syn）染色。放射成像方式包括MRI 和CT 以檢查疾病的位置和范圍。研究已由醫(yī)院倫理委員會審查和批準。

1.2 文獻檢索

使用Medline，Google Scholar 和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫對2000年1月—2020年12月發(fā)表的文章進行了系統(tǒng)的搜索。用于檢索的關鍵詞包括：“膽囊”，“神經(jīng)內(nèi)分泌癌”，“小細胞癌”，“混合腺嘌呤內(nèi)分泌癌”，“大細胞癌”和“類癌”的中英文。剔除了分期不明確、治療及隨訪時間缺失和隨訪時間少于3 個月的數(shù)據(jù)后，共保留121 例GB‐NEC患者[1,4,6-49]。

1.3 統(tǒng)計學處理

將我院收治的3 例和文獻檢索的121 例共124 例患者納入分析。采用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。Kaplan‐Meier 方法和對數(shù)秩檢驗用于單變量生存分析；Cox 風險回歸模型用于多變量生存分析，并計算危害比（hazard ratio，HR）和95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。χ2檢驗用于組之間構(gòu)成比差異比較，Spearman 分析法用于等級變量的相關性分析[50]。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病例報道

病例1 男，70 歲。因“發(fā)作性右上腹痛”于2013年12月入院。腹部查體見右上腹輕度壓痛，無明顯反跳痛及肌緊張；既往20年前行食道癌根治術，未見食管癌復發(fā)。行CT 提示：厚壁型膽囊癌（圖1A）。腫瘤標志物：CA125 90.3 U/mL（正常范圍0～35 U/mL），癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、CA19‐9 處于正常范圍。行膽囊切除術，術中見膽囊癌侵犯結(jié)腸肝曲，遂行膽囊癌根治+右半結(jié)腸切除術。術后病理（膽囊+右半結(jié)腸）：⑴膽囊頸部浸潤型神經(jīng)內(nèi)分泌癌，小細胞形態(tài)，癌已侵及全層至升結(jié)腸漿膜近肌層，切緣未見癌殘留，膽囊內(nèi)見混合性結(jié)石；膽囊周圍找見癌結(jié)節(jié)2 枚；送檢（XII 組）淋巴結(jié)2 枚示慢性炎。⑵結(jié)腸壁示輕度慢性淺表性炎伴管狀腺瘤樣增生及上皮輕度不典型增生，腸壁周圍找見淋巴結(jié)4 枚，均示慢性炎。CK19 陽性、CK20 陰性；CgA陰性、Syn 局灶陽性、CD56 陽性（圖1B-E）。病理分期IIIA 期。術后1年因納差、消瘦、下肢水腫復查CT（2014年12月）示：膽囊窩旁軟組織密度團塊，與肝左葉、胰頭及鄰近腸管分界不清（圖1F）?？紤]腫瘤復發(fā)，行放療及依托泊苷+卡鉑（EC）方案化療。輔助治療后癥狀未緩解；2015年3月患者癥狀進一步加重，復查腫瘤標志物示：CA125 51.4 U/mL，CEA、CA19‐9 處于正常范圍。患者因惡病質(zhì)于2015年6月死亡。

圖1 病例1影像學與病理學資料A：術前CT（膽囊增大，局部壁不規(guī)則增厚，與鄰近腸管分界不清，增強后強化不均）；B：HE 染色（×40）；C-E：免疫組化染色（×400）（CgA 陰性、Syn 局灶陽性、CD56 陽性）；F：術后1年復查CT（膽囊窩旁軟組織團塊，內(nèi)見條狀高密度影，大小約65 mm×59 mm，增強后不均勻強化，與肝左葉、胰頭及鄰近腸管分界不清）Figure 1 Imaging and pathological data of case 1A:Preoperative CT image(enlargement of the gallbladder,with irregular thickening in local region of the gallbladder wall,and the indistinct boundary with the surrounding bowel with uneven enhancement); B:HE staining(×40); C-E:Immunohistochemical staining(×400)(negative for CgA,locally positive for Syn,positive for CD56); F:CT image on one year after surgery(soft tissue mass in the gallbladder bed,containing a high density of stripe‐like inside shadows,with a size approximately of 65 mm×59 mm,uneven strengthening after enhancement,and unclear boundary with the left lobe of the liver,the head of the pancreas and the adjacent intestine)

病例2（意外膽囊癌） 女，67 歲。因“右上腹脹痛伴眼黃、尿黃3 d”于2018年1月急診入院。腹部查體見右上腹輕度壓痛，無明顯反跳痛及肌緊張；既往史無特殊。行CT 提示：膽總管結(jié)石伴急性膽管炎；膽囊結(jié)石伴急性膽囊炎（圖2A）。腫瘤標志物：CEA 5.26 ng/mL（正常范圍0～5 ng/mL）、CA19‐9 188 U/mL（正常范圍0～35 U/mL）；CA125 處于正常范圍。因入院時存在急性重癥膽管炎傾向，急診行“內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP） +十二指腸乳頭括約肌切開術（endoscopic sphincterotomy，EST） + 膽管取石術+ 經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流術（endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）”，當日同時急診行腹腔鏡下膽囊切除術，術中及術后膽囊標本未見呈腫瘤樣病變。術后病理：⑴膽囊浸潤型低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌，小細胞形態(tài)，癌已累及深肌層。⑵膽囊混合性結(jié)石；送檢組織破碎，無法明確切緣情況。免疫組化標記示：CK8/18 陽性；CK20 陰性；CK5/6 陰性；P40 陰性；CK19 陽性、Ki‐67 約70%；CgA 陽性、Syn 陽性、CD56 陽性（圖2B-E）；P53 示錯義突變。病理分期I 期?；颊咝g后曾在上海長海醫(yī)院行膽囊癌根治術，并于外院行EC 方案化療，于2020年7月死亡。

圖2 病例2影像學與病理學資料A：術前CT（膽囊壁稍均勻增厚，強化不明顯，膽總管擴張）；B：HE染色（×40）；C-E：免疫組化染色（×400）（CgA陽性、Syn陽性、CD56陽性）Figure 2 Imaging and pathological data of case 2A:Preoperative CT image(slight and homogeneous thickening of the gall bladder wall,unobvious enhancement and dilation of the common bile duct); B:HE staining(×40); C-E:Immunohistochemical staining(×400)(positive for CgA,positive for Syn,positive for CD56)

病例3 女，55 歲。因“中上腹脹痛伴眼黃、尿黃半月”于2020年9月入院。腹部查體未見明顯異常體征；既往史無特殊。行CT 提示：肝內(nèi)膽管明顯擴張，肝門膽管占位（圖3A）。腫瘤標志物：癌胚抗原CEA 20.44 ng/mL （正常范圍0～5 ng/mL）、CA19‐9 120.8 U/mL（正常范圍0～35 U/mL）；CA125處于正常范圍。擬診斷肝門部膽管占位性病變，排除手術禁忌后行“高位膽管癌根治術”，術中見：腹腔少量淡黃色腹水，肝臟淤膽伴硬化，膽囊慢性炎癥改變，膽囊頸及肝門處膽管質(zhì)地硬，腫塊向上侵犯至左右肝管匯合處，向下侵犯至膽總管中下段，周圍淋巴結(jié)腫大。術中診斷：膽囊癌伴膽管侵犯，遂行膽囊癌根治術，術后病理：膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌，小細胞形態(tài)，見神經(jīng)及脈管侵犯；慢性膽囊炎；送檢淋巴結(jié)均未見轉(zhuǎn)移，其中第8 組、第12 組反應性增生，免疫組化：CgA 陰性、Syn 陽性、CD56 陽性（圖3B-E）；NSE 陰性、S‐100 陰性、CKpan 陽性、Ki‐67 80%、CK20 陽性、CK19 陽性、P53 陰性（示無義突變）、CK7 陽性。病理分期IIIA。術后復查腫瘤標志物均處于正常范圍?；颊哂谕庠盒猩讫垼ㄉL抑素微球，每月1 次至今）治療及吉西他濱+奧沙利鉑方案（每月3 次，共6 個月）化療，于2021年8月隨訪復查無復發(fā)及不適。

圖3 病例3影像學與病理學資料A：術前CT（肝左葉及其邊緣可見高密度管狀影；肝門部膽管似稍增厚伴輕度強化；肝門部可見輕度強化軟組織團塊，大小約30 mm×41 mm）；B：HE染色；C-E：免疫組化染色（CgA陰性、Syn陽性、CD56陽性）Figure 3 Imaging and pathological data of case 3A:Preoperative CT image(high‐density tubular shadows in the left lobe of the liver and its edges; seemingly slight thickening of hilar bile duct with mild enhancement; mild enhanced soft tissues in the hilar region with a size about of 30 mm×41 mm); B:HE staining; C-E:Immunohistochemical staining(negative for CgA,positive for Syn,positive for CD56)

2.2 GB‐NEC患者一般特征

共124 例患者納入分析，中位年齡58 歲；女性占62.9% （78/124）；72.1% （44/61） 為小細胞癌，32.5%（29/84）為混合型神經(jīng)內(nèi)分泌癌。絕大部分以腹痛、納差等癥狀就診，僅4 例患者為體檢時發(fā)現(xiàn)膽囊占位性病變（膽囊腫塊和/或膽囊壁增厚），2 例表現(xiàn)為類癌綜合征，1 例表現(xiàn)為副腫瘤綜合征[47]。采用美國腫瘤聯(lián)合委員會（AJCC）第七版中的膽囊癌TNM 分期方法對GB‐NEC 進行分期。I、II 期患者分別占13.7%（17/124）和9.7%（12/124）；31.5%為III 期（39/124），45.2%為IV 期（56/124）。有5 例為意外膽囊（5/49），即術前影像學檢查未發(fā)現(xiàn)膽囊占位病變，其中4 例為I 期，1 例為II 期；其余患者均術前由腹部平掃及強化CT、MRI 明確腫瘤。

血清腫瘤標志物檢測：CEA 升高者占23.5%（8/34），CA19‐9 升高者占33.3%（19/57），CA125升高46.7%（7/15），未見甲胎蛋白升高（0/9）。相關性分析發(fā)現(xiàn)，CA125 水平的升高與更晚的臨床分期相關（r=0.727，P＜0.05）；小細胞癌比大細胞癌更常見于進展期（III期：39.5%vs.27.8%）及晚期（IV期：48.8%vs.33.3%）（r=0.319，P＜0.05）。免疫組化結(jié)果中陽性率較高的分別是：Syn 96.3% （52/54），CgA 83.6% （46/55），CD56 92.0% （23/25），CK 81.8% （18/22），CK19 87.5% （7/8），P53 錯譯62.5%（5/8），NSE 44.4%（4/9）。

總體手術率為81.5%（101/124），其中IV 期患者手術率為66.0%（37/56），分期較晚患者手術率更低（P＜0.05）。61 例患者接受化療，其中39 例為順鉑和依托泊苷（EP）方案；III 期患者化療率為64.1%（25/39），而IV 期為49.2%（29/56）。

2.3 GB‐NEC患者生存分析及危險因子

中位隨訪時間21 個月，總中位生存時間為11 個月，其中II 期患者中位生存時間23 個月，III 期患者19 個月，IV 期患者4 個月；I 期患者存活率高于50%無法評估中位生存時間。共49 例數(shù)據(jù)完整患者納入多因素生存分析，發(fā)現(xiàn)細胞形態(tài)（大細胞vs.小細胞）、合并腺癌（是vs.否）均不是影響預后的危險因素；年齡＞80 歲（HR=1.36，95%CI=1.026～1.860，P=0.049）、TNM 分期（II 期vs.I 期：HR=10.408，95%CI=2.554～42.404，P=0.001；III 期vs.I 期：HR=13.167，95%CI=3.288～52.732，P＜0.001；IV 期vs.I 期：HR=38.022，95%CI=9.738～148.459，P＜0.001）、手術（非根治術vs.未手術：HR=0.122，95%CI=0.022～0.786；P=0.027；根治術vs.未手術：HR=0.088，95%CI=0.019～0.481，P=0.006）、化療（HR=0.517，95%CI=0.305～0.983，P=0.042）可以獨立影響生存結(jié)局（表1）。

表1 GB-NEC患者多因素Cox生存分析（n=49）Table 1 Multivariate Cox survival analysis of GB-NEC patients(n=49)

2.4 不同疾病階段GB‐NEC患者的手術及化療結(jié)局

17 例I 期患者中，4 例行單純膽囊切除術+術后化療；10 例行單純膽囊切除術未化療；1 例行膽囊癌根治術+術后化療；2 例行膽囊癌根治術未化療。12 例II 期患者中，2 例行單純膽囊切除術，其中1 例術后化療；10 例行膽囊癌根治術（其中1 例為R1切除），其中3 例術后化療。將I、II 期患者共同納入多因素分析，術式（膽囊切除術vs.根治術：HR=2.889，95%CI=0.908～9.168，P=0.072） 和是否化療（HR=3.120，95%CI=0.768～12.676，P=0.112）的結(jié)局差異沒有統(tǒng)計學意義。

39 例III 期患者中，8 例行膽囊切除術+轉(zhuǎn)移灶切除術，其中4 例術后行化療；27 例行膽囊癌根治術或擴大根治術，其中18 例術后行化療；3 例只行化療；1 例未行任何治療。單因素生存分析，手術+化療組與單純手術組生存時間差異無統(tǒng)計學意義（中位值生存時間：21 個月vs.9 個月，P=0.119），與4 例未手術患者生存時間差異明顯（中位值生存時間：21 個月vs.3 個月，P＜0.001）。多因素分析,術式（膽囊+轉(zhuǎn)移灶切除術vs.根治術：HR=0.675，95%CI=0.113～4.023，P=0.667） 和是否化療（HR=2.109，95%CI=0.808～5.994，P=0.127）對結(jié)局的影響差異無統(tǒng)計學意義。

56 例IV 期患者中，15 例行根治術（1 例R1切除），其中5 例術后行化療；21 例行非根治術（膽囊切除術±轉(zhuǎn)移灶切除術），其中8 例術后行化療；14 例只行化療，6 例未治療。單因素生存分析發(fā)現(xiàn)單純化療組與手術+化療組差異無統(tǒng)計學意義（中位時間：7 個月vs.5 個月，P=0.895），與未化療（只行手術或未治療） 組（中位時間：7 個月vs.2 個月，P＜0.001）有明顯差異。多因素分析證明了化療的生存優(yōu)勢（HR=2.785，95%CI=1.376～5.636，P=0.004），而手術不能改善預后（根治術vs.未手術：HR=0.533，95%CI=0.232～1.233，P=0.138；非根治術vs.未手術：HR=0.932，95%CI=0.434～2.000，P=0.856）。

2.5 化療對不同細胞形態(tài)IV期GB‐NEC的療效

對不同細胞形態(tài)患者行單因素生存分析，發(fā)現(xiàn)小細胞癌患者行化療能明顯獲益（中位值生存時間：9 個月vs.3 個月，P＜0.001），而大細胞癌患者的化療效果不明顯（中位值生存時間：5 個月vs.2 個月，P=0.247）。但差異不明顯可能與IV 期大細胞癌患者總體數(shù)少（n=6）有關。

3 討論

GB‐NEC 罕見，迄今為止，僅有很少的相關病例報告。根據(jù)美國SEER 數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計，GB‐NEC占所有NEC 的0.5%，占所有膽囊腫瘤的2.1%[51-52]。目前樣本量最大的研究為來自印度的25 例報道[8]，國內(nèi)最大的報道為10 例[1]，且IV 期患者占比均超過50%。本研究統(tǒng)計的IV 期患者占45.2%。過去的研究證明盡早發(fā)現(xiàn)和盡早手術能顯著降低膽囊癌患者病死率[8]。本研究多因素分析的結(jié)果與既往的經(jīng)驗一致，因此提高早期診斷率是改善預后的關鍵。

手術可明顯改善GB‐NEC 預后[53]，但目前尚無術式選擇的指南標準。來自SEER 數(shù)據(jù)庫的研究發(fā)現(xiàn)：接受膽囊手術的患者的生存結(jié)局明顯更好，但同時接受了膽囊手術和淋巴結(jié)清掃的患者與僅接受膽囊手術的患者相比，并沒有獲得更好的生存期[3]。我們通過分組的多因素分析得出與既往研究一致的結(jié)論：I 期及II 期患者可行單純膽囊切除術、III 期患者可行膽囊切除+轉(zhuǎn)移灶切除術，膽囊癌根治術不會為I～III 期患者帶來更好的獲益；IV 期患者行手術治療無明顯獲益。

由于大多數(shù)GB‐NEC 患者被診斷為晚期，從而降低了手術率及生存時間，化療成為晚期患者的主要治療方案[5]。目前一線化療方案為EP 或EC 方案[54]。本研究結(jié)果顯示，盡管有超過一半的III 期患者采取積極的化學療法，但對I～III 期患者行化療無明顯獲益，而化療能改善IV 期患者的預后，同時單因素分析發(fā)現(xiàn)化療對于小細胞癌亞型似乎更有效。與本研究結(jié)果一致，中山大學附屬第一人民醫(yī)院報道了1 例多臟器遠處轉(zhuǎn)移的小細胞GB‐NEC 新輔助化療成功案例[44]，來自印度的研究[8]也認為小細胞NEC 患者行EC 方案新輔助化療可增加R0切除率。但目前尚無大細胞癌成功新輔助化療達到可切除效果的報道。

盡管手術和化療對GB‐NEC 患者有一定療效，目前進展期和晚期GB‐NEC 的生存時間仍不理想。生長抑素類似物即長效生長抑素已在胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌癌的治療獲得成功[54]，本研究中，4 例行生長抑素類似物+手術治療+化療[20,25,42]的GB‐NEC III 期患者的中位生存時間比18 例未行生長抑素治療、但行手術+化療的GB‐NEC III 期患者的中位生存時間長（21 個月vs.19 個月），但差異不具有統(tǒng)計學意義（P=0.479），目前仍缺乏大樣本、多中心及前瞻性研究結(jié)果數(shù)據(jù)，因此，生長抑素類似物對GB‐NEC 的作用仍然不確定。靶向治療已在胃腸胰晚期NEC 患者取得部分療效[54]，酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼，已被證實可延長晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的無進展生存期；但對GB‐NEC 治療價值不明確[55]。目前僅有伊朗報道的1 例廣泛轉(zhuǎn)移的GB‐NEC 患者接受膽囊切除術+吉西他濱聯(lián)合順鉑化療+多西他賽聯(lián)合舒尼替尼化療+射頻消融，在診斷后的46 個月情況良好無復發(fā)跡象[49]。國外一項研究通過對10 例GB‐NEC 患者進行了組織測序，發(fā)現(xiàn)幾乎所有病例都有多種致病性或可能的致病性突變，其中以TP53、CTNNB1、RB1 和ATM最為常見，這對GB‐NEC 的治療提供了新的線索[56]。程序性死亡1（programmed cell death protein 1，PD‐L1）抑制劑對于突變負荷高的神經(jīng)內(nèi)分泌癌應答率較高，且已廣泛使用于肺小細胞癌，但在GB‐NEC 中使用卻少有報道[57]，僅發(fā)現(xiàn)1 例TP53 和RB1 突變的GB‐NEC 術后肝轉(zhuǎn)移的患者行EC 方案+PD‐L1 抑制劑+PD‐L1 配體抑制劑治療3 個月后CT觀察到肝轉(zhuǎn)移灶縮小[48]。

一項浙江省人民醫(yī)院的研究[6]偶然發(fā)現(xiàn)血清CA125 升高與GB‐NEC 肝轉(zhuǎn)移可能正相關，但并無其他類似報道。這一結(jié)論在本研究中得到了驗證：CA125 水平的升高與更晚的臨床分期相關。此外已有文獻[58-60]報道證明了CA125 在不同腫瘤分期診斷及治療效果評估中的作用。然而統(tǒng)計相關不等于因果，CA125 是否可作為NEC 的預后預測指標，需要更多研究證明。

總之，GB‐NEC 是一種特殊的膽囊癌，發(fā)病率低，惡性率普遍較高且預后差，沒有特殊的臨床表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時常伴有肝臟和遠處轉(zhuǎn)移，需要病理學和免疫組化檢查才能明確診斷。I～III 期患者可行單純手術切除病灶，但膽囊癌根治術并不能延長患者生存期；晚期小細胞癌患者行化療可以幫助增加患者生存率以及提高切除率可能。靶向治療和免疫療法的效果尚未完全驗證，最佳治療策略仍然未定；提高早期診斷率是改善預后的關鍵。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。