邱建美，王德峰

(1.河北工程大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院，河北 邯鄲 056002；2.河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河北 邯鄲 056029)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種復(fù)雜的代謝性疾病，通常與超重或肥胖、高血壓、血脂異常、高尿酸血癥等有關(guān)[1]。此外，T2DM患者發(fā)生心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)或腎臟并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，這也是糖尿病患者死亡的重要原因[1]。因此，理想的降糖藥物不僅能控制血糖，還能對(duì)體重、血壓、血脂異常、CVD和腎臟疾病的結(jié)局產(chǎn)生有利影響。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodiumglucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i)是一類作用機(jī)制獨(dú)立于β細(xì)胞的非胰島素依賴的新型口服降糖藥，不僅可以降低血糖、減輕體重、改善內(nèi)臟肥胖，還可以改善與代謝綜合征相關(guān)的各種代謝異常，如降低血壓、血脂和血尿酸水平[2]。在心血管結(jié)局試驗(yàn)(cardiovascular outcome test, CVOT)中，SGLT2i已顯示出減少主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)和因心力衰竭住院的能力，并且與腎臟疾病進(jìn)展緩慢和腎臟終點(diǎn)事件(蛋白尿進(jìn)展、血清肌酐加倍、開(kāi)始腎臟替代治療或腎臟疾病導(dǎo)致的死亡)發(fā)生率降低有關(guān)[3-5]。SGLT2i在COVT中觀察到的對(duì)心臟及腎臟終點(diǎn)事件的大多數(shù)有益影響已在大型觀察性研究中得到證實(shí)[6-8]。鑒于這些確證性獲益，當(dāng)前的國(guó)內(nèi)外指南均建議患有T2DM和CVD或腎臟疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高的患者接受SGLT2i治療[9-11]。恩格列凈作為選擇性最高的SGLT2i，具有更好的胃腸道耐受性。本文就恩格列凈治療T2DM的作用機(jī)制、臨床療效、安全性等方面進(jìn)行綜述，尤其是心臟、腎保護(hù)作用及安全性，旨在為臨床提供依據(jù)。

1 作用機(jī)制

腎臟在維持葡萄糖的平衡中發(fā)揮重要作用。正常情況下，腎臟中每天約有180 g葡萄糖通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)至原尿中，而原尿中的葡萄糖幾乎完全被近端腎小管表達(dá)的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodiumglucose cotransporter, SGLT)2和SGLT1重吸收，因此尿液中不會(huì)排出葡萄糖。SGLT通過(guò)介導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞上鈉和葡萄糖的跨細(xì)胞膜運(yùn)輸，從而促進(jìn)了葡萄糖的攝取。SGLT2重吸收近端小管S1段和S2段90%以上的葡萄糖，SGLT1重吸收近端小管S3段中殘余的葡萄糖[12-13]。SGLT2i通過(guò)抑制腎小管內(nèi)SGLT2對(duì)葡萄糖的重吸收，達(dá)到降低血糖的作用。恩格列凈是目前對(duì)SGLT2受體特異性最高的SGLT2i[14]。

2 臨床療效

2.1降糖效應(yīng) SGLT2i無(wú)論單藥還是聯(lián)合其他常規(guī)降糖藥，均可有效降低血糖，改善T2DM患者的血糖控制。與安慰劑相比，它顯著降低了糖化血紅蛋白A1c(glycosylated hemoglobin, HbA1c)水平和空腹血糖水平[15]。在所有已發(fā)表的研究中，HbA1c水平的最大降幅為基線的1%[16]。有研究報(bào)道，899例患者被隨機(jī)分配接受恩格列凈10 mg或25 mg、西格列汀、安慰劑，與安慰劑相比，治療24周后，西格列汀組HbA1c平均降低0.73%，恩格列凈10 mg組降低0.74%，恩格列凈25 mg組降低0.85%[17]。恩格列凈心血管研究結(jié)局(EMPA-REG OUTCOME)試驗(yàn)顯示，使用10 mg和25 mg恩格列凈12周后分別可使HbA1c降低0.54%和0.60%[18]。除此之外，無(wú)論與二甲雙胍聯(lián)合使用還是與二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用均是有益的[19-20]。與胰島素聯(lián)合使用時(shí)，與安慰劑相比，HbA1c水平顯著降低，可以減少胰島素用量[21]。

2.2降壓效應(yīng) 在T2DM合并高血壓的患者中，無(wú)論是否有抗高血壓藥物服用史，與安慰劑相比，恩格列凈治療12周可降低收縮壓和舒張壓[22]。EMPA-REG OUTCOME研究中收縮壓和舒張壓分別降低5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和2 mmHg，并在整個(gè)研究期間(3.1年)保持不變[23]。SGLT2i的降壓機(jī)制仍不完全清楚，目前研究認(rèn)為，血壓下降的部分原因是滲透性利尿、腎單位重構(gòu)、動(dòng)脈僵硬減少和體重減輕[24]。

2.3降體重效應(yīng) SGLT2i產(chǎn)生的糖尿會(huì)導(dǎo)致熱量損失和體重減輕。在EMPA-REG OUTCOME研究中，恩格列凈治療12周后受試者體重平均降低了2 kg[23]。

2.4降血脂效應(yīng) 恩格列凈對(duì)血脂的影響結(jié)論不一。Ross等[25]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者使用恩格列凈(10 mg/d)治療后總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)升高，而Rosenstock等[21]和Roden等[26]研究未發(fā)現(xiàn)總膽固醇和LDL-C升高。Roden等[26]報(bào)道了使用恩格列凈治療后高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)升高，而與Rosenstock等[21]和Ross等[25]研究結(jié)果不一致。在EMPA-REG OUTCOME研究中，與安慰劑比較，恩格列凈與LDL-C和HDL-C的輕微增加有關(guān)[3]。因此，恩格列凈對(duì)血脂的影響還需進(jìn)一步研究。

2.5降尿酸效應(yīng) EMPA-REG OUTCOME是首個(gè)報(bào)告與安慰劑相比，恩格列凈治療的T2DM患者血清尿酸持續(xù)降低并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[3]。有研究報(bào)道，對(duì)62項(xiàng)研究(包括34 941例患者)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，恩格列凈使血清尿酸水平降低約45.83 μmol/L[27]。血清尿酸水平的降低歸因于尿液排泄增加而不是內(nèi)源性產(chǎn)生減少[28]。

2.6心臟保護(hù)作用 專門的COVT采用復(fù)合三重MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中，將第一次發(fā)生MACE作為主要結(jié)果。在7 020例T2DM患者中進(jìn)行的EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)表明，隨機(jī)分配到恩格列凈組的患者比隨機(jī)分配到安慰劑組的患者M(jìn)ACE發(fā)生率低(HR=0.86，95%CI0.74～0.99；P=0.04)，這種差異很大程度上是由恩格列凈組心血管死亡率顯著降低(HR=0.62，95%CI0.49～0.77；P<0.01)造成的，同時(shí)恩格列凈組全因死亡率也顯著降低(HR=0.68，95%CI0.57～0.82；P<0.01)，而中風(fēng)和心肌梗死的發(fā)生率沒(méi)有顯著差異[29]。恩格列凈使心血管死亡率降低38%，全因死亡率降低32%，因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)降低35%，全因住院治療相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低11%[29]。恩格列凈可降低任何嚴(yán)重程度心力衰竭患者的心血管死亡和住院發(fā)生率[29]。此外，恩格列凈還改善了已合并CVD和慢性腎臟病的T2DM患者的臨床結(jié)局，并降低了死亡率[30]。一項(xiàng)恩格列凈在非糖尿病心力衰竭患者中有效性和安全性的研究(EMPATROPISM)結(jié)果表明，在射血分?jǐn)?shù)降低的非糖尿病患者中，與安慰劑組相比，恩格列凈組可顯著改善左心室容積、左心室重量、左心室收縮功能、功能容量和生活質(zhì)量[31]。

2.7腎臟保護(hù)作用 在EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)的事后分析中觀察到，估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)在安慰劑組隨著時(shí)間的推移逐漸下降，而在恩格列凈組卻保持穩(wěn)定[32]。與安慰劑相比，恩格列凈顯著降低了發(fā)生腎臟病或腎臟病惡化的風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.61，95%CI0.53～0.70)，恩格列凈組血清肌酐水平翻倍的風(fēng)險(xiǎn)降低44%，需要腎臟替代治療的風(fēng)險(xiǎn)降低55%，進(jìn)展為微量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)也較低[32]。包含48個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(包括58 165例患者)的Meta分析表明，與安慰劑相比，SGLT2i與蛋白尿的顯著降低相關(guān)，SGLT2i對(duì)蛋白尿的影響隨著基線蛋白尿水平的升高而增大[33]。對(duì)EMPA-REG OUTCOME試驗(yàn)進(jìn)行的進(jìn)一步分析表明，恩格列凈將復(fù)合腎臟終點(diǎn)事件[進(jìn)展為大量白蛋白尿、血清肌酐增加1倍并伴有eGFR≤45 ml/(min·1.73 m2)、開(kāi)始腎臟替代治療或死于腎臟疾病]的發(fā)生率降低了39%(P<0.01)[32]。以上研究結(jié)果說(shuō)明，恩格列凈能顯著改善造成腎臟不良結(jié)局的各個(gè)環(huán)節(jié)。

3 安全性

大量的臨床研究已經(jīng)證明了恩格列凈的安全性和耐受性?；趯?duì)20項(xiàng)接受恩格列凈(10或25 mg)或安慰劑治療的T2DM患者試驗(yàn)數(shù)據(jù)的匯總分析結(jié)果表明，作為單一療法或作為附加療法的恩格列凈一般耐受性良好，在所有不良反應(yīng)(adverse events，AEs)、導(dǎo)致停止治療的AEs、嚴(yán)重AEs和重度AEs方面，總體安全性與安慰劑相當(dāng)[34]。除了同時(shí)應(yīng)用胰島素和(或)磺脲類藥物外，服用恩格列凈10/25 mg的患者與服用安慰劑的患者比較，低血糖的發(fā)生率并不高[34]。接受恩格列凈治療的患者比服用安慰劑的患者更容易發(fā)生生殖器感染，而不是泌尿系感染[34]。在治療過(guò)程中，尿路感染史被確認(rèn)為尿路感染的危險(xiǎn)因素。各組與容量耗竭相關(guān)的AEs的總體發(fā)生率相似，但在75～85歲的患者和基線使用利尿劑的患者中，恩格列凈10/25 mg組高于安慰劑組[34]。關(guān)于下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)(lower limb amputation risk， LLAs)的分析方面，在意向治療分析中，恩格列凈10/25 mg組和安慰劑組的LLAs總發(fā)生率沒(méi)有差異[34]。除上述結(jié)果外，與安慰劑比較，恩格列凈沒(méi)有增加骨折、尿道致癌性(膀胱癌和腎臟惡性腫瘤)、腎損害事件(包括急性腎損傷)、肝損傷、胰腺炎和糖尿病酮癥酸中毒的發(fā)生率[34]，見(jiàn)表1。

表1 重要識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的頻率和發(fā)生率[34]

4 小結(jié)

綜上，恩格列凈無(wú)論是單一用藥還是與任何其他降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用，除有效降低血糖外，還兼顧降血壓、降體重、降血尿酸、調(diào)節(jié)血脂、保護(hù)心腎功能等有益功效。安全性及耐受性良好，泌尿生殖器感染是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低，無(wú)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。作為新型降糖藥物，恩格列凈治療T2DM有效，鑒于其明顯的心臟、腎臟保護(hù)作用，可優(yōu)先考慮用于合并心血管疾病或腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)高的T2DM患者。