楊其文，方晗語，李元，王莉華，周靜威

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腎病科，北京 100700)

在糖尿病的眾多微血管并發(fā)癥中，糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)對患者生存質(zhì)量的影響以及造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)最明顯[1]。隨著糖尿病發(fā)病率的急劇升高，全球DN患病人數(shù)迅速增加，DN已成為我國慢性腎臟病的首要病因，且患病人數(shù)預(yù)計(jì)已達(dá)2 400萬以上[2]。基于國內(nèi)外DN患病率明顯升高的嚴(yán)峻形勢及其不良預(yù)后，迫切需要對DN進(jìn)行有效防治。目前，國內(nèi)外DN治療均以降壓、降糖、糾正脂代謝紊亂為主要手段，尚無特效療法[3-4]。因此，迫切需要發(fā)揮中醫(yī)學(xué)理論優(yōu)勢，探索有效延緩DN進(jìn)展的方法及藥物，以降低終末期腎病的發(fā)生率。

現(xiàn)代中醫(yī)理論認(rèn)為，DN以虛、瘀、濁為主要病機(jī)，并與痰濁、熱邪、瘀血、毒邪、風(fēng)邪互結(jié)，耗傷正氣，日久則邪盛正衰，最終導(dǎo)致腎臟氣血陰陽俱虛[5]。黃芪性溫、味甘，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“補(bǔ)虛”，為補(bǔ)藥之長。以黃芪為代表的中藥在我國DN治療中已被廣泛應(yīng)用，古籍文獻(xiàn)顯示，DN的治療多以補(bǔ)氣為主，其中黃芪是使用頻率最高的補(bǔ)氣藥物，在治療DN的黃芪復(fù)方中，核心藥物組合為黃芪配伍活血化瘀藥[6]?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，黃芪甲苷和黃芪多糖是黃芪所含多種化學(xué)成分中的主要活性成分[7]。Meta分析進(jìn)一步證實(shí)，黃芪在DN治療中具有明確的有效性及安全性[8-10]。

目前有大量關(guān)于黃芪在DN中應(yīng)用的研究，該研究領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢逐漸受到學(xué)界的重視。雖然有個(gè)別研究對該領(lǐng)域進(jìn)行了文獻(xiàn)計(jì)量分析，但存在檢索數(shù)據(jù)庫單一、參考文獻(xiàn)有限、分析深度尚淺等問題[11]。本研究旨在采用科學(xué)計(jì)量方法，通過檢索國內(nèi)主流數(shù)據(jù)庫中黃芪治療DN的相關(guān)研究文獻(xiàn)構(gòu)建可視化知識圖譜，概括分析該領(lǐng)域研究的文獻(xiàn)發(fā)表情況、研究主題、研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢等，以期為黃芪治療DN的研究提供可靠參考。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源及檢索策略 以中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫為文獻(xiàn)檢索來源，僅檢索中文文獻(xiàn)，采用高級檢索模式，在“主題”字段內(nèi)檢索，檢索策略為：主題=“糖尿病腎病”“糖尿病腎臟疾病”“糖尿病性腎臟病”“DN”“DKD”和“黃芪”，時(shí)間范圍設(shè)置為1990年1月 1日至2021年4月30日。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入與DN和黃芪相關(guān)的中文文獻(xiàn)，類型包括臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究、綜述、理論探討、薈萃分析等。排除學(xué)位論文、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)以及會議摘要、科普宣傳、新聞報(bào)道等。

1.3數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換 將初步納入的文獻(xiàn)記錄導(dǎo)入Endnote查重和篩選，導(dǎo)入的文獻(xiàn)記錄包含作者、發(fā)表年份、標(biāo)題、機(jī)構(gòu)、期刊、關(guān)鍵詞、摘要等信息，將最終符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)記錄以RefWorks格式導(dǎo)出；同時(shí)以Excel格式另存文獻(xiàn)記錄信息。

1.4數(shù)據(jù)處理及可視化分析 使用Excel對文獻(xiàn)記錄的年發(fā)表量、研究機(jī)構(gòu)等信息進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，并制作表格和統(tǒng)計(jì)圖；采用VOSviewer 1.6.16軟件[12]構(gòu)建可視化知識圖譜，具體操作為將RefWorks格式的文獻(xiàn)記錄導(dǎo)入軟件，在分析類型中根據(jù)分析內(nèi)容選擇合作作者和共現(xiàn)，閾值分別設(shè)置為3和10，繪制聚類視圖、疊加時(shí)間視圖和密度視圖。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)分布特點(diǎn) 初步檢索各數(shù)據(jù)庫獲得黃芪治療DN的期刊文獻(xiàn)5 504篇(中國知網(wǎng)1 021篇、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫791篇、萬方數(shù)據(jù)庫1 284篇、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫2 408篇)，逐條閱讀相關(guān)文獻(xiàn)標(biāo)題及摘要，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)剔除各數(shù)據(jù)庫重復(fù)收錄的文獻(xiàn)及同一作者重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)3 610篇，英文文獻(xiàn)33篇，會議摘要、科普資料3篇，最終納入文獻(xiàn)1 858篇，時(shí)間跨度為1990—2021年。

黃芪治療DN研究年發(fā)文數(shù)量總體呈上升趨勢，尤其1999年后上升明顯，2008—2020年發(fā)文數(shù)量穩(wěn)定，2011年后發(fā)文數(shù)量占總發(fā)文量54.79%(1 018/1 858)，見圖1。納入的關(guān)于黃芪治療DN研究文獻(xiàn)分布于445種期刊，發(fā)文量居前3位的是《陜西中醫(yī)》《中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志》《實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志》，分別占總發(fā)文量的4.31%(80/1 858)、3.71%(69/1 858)和2.53%(47/1 858)。黃芪治療DN研究發(fā)文量前10位雜志的發(fā)文量、影響因子及占比見表1。

2.2文獻(xiàn)作者分布 納入分析的1 858篇文獻(xiàn)包含3 864位作者，其中核心作者是活躍于DN研究領(lǐng)域的具有代表性的學(xué)者。根據(jù)普賴斯定律，核心作者最小發(fā)文量m≈0.749×Nmax1/2，式中Nmax為發(fā)表論文最多作者的發(fā)文量；若發(fā)表論文數(shù)量大于m篇，即可視為核心作者。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，桂定坤發(fā)文數(shù)量最多，發(fā)文量11篇，m=2.48。按照取整原則，核心作者發(fā)文量≥3篇，本研究中核心作者共190位，其中發(fā)文量≥7篇的作者見表2。

圖1 1994—2021年黃芪治療糖尿病腎病的研究發(fā)文量

表1 黃芪治療糖尿病腎病研究發(fā)文量前10位的期刊

運(yùn)用VOSviewer1.6.16軟件對作者進(jìn)行共現(xiàn)分析，得到核心作者的密度視圖，見圖2。根據(jù)區(qū)域的節(jié)點(diǎn)數(shù)量、彼此聯(lián)系的緊密程度而有顏色深淺的不同，顏色越深表示作者間合作緊密程度越高，即該區(qū)域的研究較成熟。密度視圖通過光譜展示核心作者共現(xiàn)密度的強(qiáng)度。共包含190位核心作者和81個(gè)簇，呂仁和、桂定坤和宋恩峰作者群亮度最高，他們是我國研究黃芪治療DN最活躍的團(tuán)隊(duì)；而王謙、倪青和陳宜方等作者群亮度次之，其關(guān)聯(lián)的作者數(shù)量相對較少。

表2 黃芪治療糖尿病腎病研究的部分文獻(xiàn)作者(發(fā)文量≥7篇)

為進(jìn)一步探究各研究團(tuán)隊(duì)之間的合作與發(fā)展脈絡(luò)，將所有核心作者進(jìn)行聚類分析，并隱藏沒有連線的作者，最終得到4個(gè)不同顏色分組，代表4個(gè)相互關(guān)聯(lián)的研究團(tuán)隊(duì)。如圖3所示，共有20個(gè)節(jié)點(diǎn)和51條連線，節(jié)點(diǎn)大小與作者發(fā)文量呈正相關(guān)，而連線的粗細(xì)代表作者之間的關(guān)聯(lián)緊密程度，其中紅色代表劉蘭英、劉文毅、王蕊等作者；黃色代表呂仁和、趙進(jìn)喜、張麗芳等作者；藍(lán)色代表李平、李靖、高彥彬等作者；綠色代表劉銅華、呂翠巖、李倩等作者。紅色和黃色研究團(tuán)隊(duì)的聯(lián)系較為密切。

圖2 黃芪治療糖尿病腎病研究的核心作者密度視圖

圖3 黃芪治療糖尿病腎病研究的部分核心作者聚類視圖

2.3研究機(jī)構(gòu)分布 有關(guān)黃芪在DN中應(yīng)用的發(fā)文機(jī)構(gòu)主要集中在中醫(yī)藥大學(xué)及其附屬醫(yī)院，高產(chǎn)研究機(jī)構(gòu)有北京中醫(yī)藥大學(xué)(32篇)、南京中醫(yī)藥大學(xué)(26篇)、廣州中醫(yī)藥大學(xué)(23篇)、山東中醫(yī)藥大學(xué)(17篇)、中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院(16篇)等，發(fā)文量前17位的機(jī)構(gòu)見圖4。

2.4關(guān)鍵詞共現(xiàn) 對1994—2021年的所有關(guān)鍵詞進(jìn)行匯總，并將含義相同的關(guān)鍵詞合并(如“糖尿病腎病”“糖尿病腎臟疾病”“糖尿病性腎臟病”“DKD”“DN”合并為“糖尿病腎病”)，其中出現(xiàn)頻率前31位的關(guān)鍵詞分布見表3。運(yùn)用VOSviewer 1.6.16軟件對關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)分析，得到關(guān)鍵詞聚類視圖(圖5)、密度視圖(圖6)及時(shí)間視圖(圖7)，每個(gè)圖中均包含 81個(gè)關(guān)鍵詞，鏈接總數(shù)為797，總鏈接強(qiáng)度為5 371。在聚類視圖中，關(guān)鍵詞的字體大小及節(jié)點(diǎn)大小均與網(wǎng)絡(luò)中該關(guān)鍵詞的重要程度呈正相關(guān)，不同顏色代表不同聚類；在密度視圖中，區(qū)域亮度與關(guān)鍵詞頻率大小呈正相關(guān)；在時(shí)間視圖中，關(guān)鍵詞出現(xiàn)的平均年份越早，節(jié)點(diǎn)顏色越偏向藍(lán)色，反之越偏向紅色。

結(jié)合表3、圖5和圖6可知，關(guān)鍵詞共現(xiàn)次數(shù)及總鏈接強(qiáng)度較高的有糖尿病腎病、黃芪注射液、黃芪、中醫(yī)治療、中西醫(yī)治療、糖尿病、療效、尿蛋白等。在黃芪治療DN領(lǐng)域的相關(guān)研究中，治療原則以中醫(yī)治療、中西醫(yī)結(jié)合治療為主；主要研究的臨床證型以氣陰兩虛證為代表；在治療藥物上，中藥復(fù)方制劑以參芪地黃湯、參芪降糖顆粒、黃芪顆粒、黃芪當(dāng)歸合劑、

圖4 黃芪治療糖尿病腎病的部分機(jī)構(gòu)(發(fā)文量前17位)

表3 黃芪治療糖尿病腎病研究的部分關(guān)鍵詞詞頻排序

續(xù)表3

黃芪益腎湯、黃芪消渴湯、當(dāng)歸黃芪湯、補(bǔ)陽還五湯等為主，中成藥注射制劑黃芪注射液、丹參注射液、川芎嗪注射液等也是關(guān)注焦點(diǎn)；療效評價(jià)上，主要包括綜述、臨床觀察、隨機(jī)平行對照研究、用藥規(guī)律、藥理作用、臨床研究、治療組、Meta分析、實(shí)驗(yàn)研究、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、數(shù)據(jù)挖掘等；臨床指標(biāo)以療效、尿蛋白定量、腎功能、并發(fā)癥、尿白蛋白排泄率、肌酐、尿素氮等為研究重點(diǎn)。

圖5 黃芪治療糖尿病腎病研究的關(guān)鍵詞聚類視圖

圖6 黃芪治療糖尿病腎病研究的關(guān)鍵詞密度視圖

圖7 黃芪治療糖尿病腎病研究的關(guān)鍵詞時(shí)間視圖

3 討 論

文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)是以文獻(xiàn)為研究對象，采用數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，通過計(jì)算與分析文字信息來展現(xiàn)文字信息的處理過程，進(jìn)而得到某研究領(lǐng)域的特征以及發(fā)展趨勢的一門學(xué)科。在中醫(yī)研究中，利用文獻(xiàn)計(jì)量方法可以闡明文獻(xiàn)信息特征，如文獻(xiàn)的增長率、分散規(guī)律和研究熱點(diǎn)等，據(jù)此可以評估信息的價(jià)值、掌握研究的發(fā)展方向、完善相關(guān)理論體系等。黃芪是治療DN的核心中藥，通過檢索近30年黃芪治療DN的文獻(xiàn)，可準(zhǔn)確掌握其發(fā)展趨勢和現(xiàn)狀，有助于進(jìn)一步推進(jìn)研究的深度和廣度。

本研究以中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫為數(shù)據(jù)源，收集1990—2021年黃芪治療DN文獻(xiàn)1 858篇，充分利用VOSviewer軟件的優(yōu)勢，對納入文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，系統(tǒng)梳理了該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。

從研究產(chǎn)出來看，關(guān)于黃芪治療DN的研究文獻(xiàn)數(shù)量呈上升趨勢，學(xué)科領(lǐng)域和研究熱點(diǎn)不斷擴(kuò)展。高產(chǎn)期刊以核心期刊為主，其中《陜西中醫(yī)》《中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志》《實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志》文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量最多，結(jié)合影響因子水平，說明黃芪治療DN領(lǐng)域的研究已有被學(xué)界認(rèn)可的研究成果，但從總體來看高質(zhì)量核心期刊發(fā)文量仍較少。研究主體方面，發(fā)文量較高的作者有上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院的桂定坤、汪年松，主要研究黃芪治療DN的臨床療效及對尿足細(xì)胞標(biāo)志蛋白的影響[13]，黃芪皂苷Ⅱ黃芪甲苷對腎臟的保護(hù)機(jī)制[14-16]等。北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院的呂仁和、張麗芬也有較高的活躍度，他們關(guān)注的主要領(lǐng)域有中藥復(fù)方黃芪衛(wèi)矛合劑對DN的腎組織中肝細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β1和血管細(xì)胞黏附分子-1表達(dá)的影響[17-18]。武漢大學(xué)人民醫(yī)院的宋恩峰、賈汝漢近年主要探索黃芪對高糖誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞及核因子κB表達(dá)的影響[19-21]。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院仁濟(jì)醫(yī)院的倪兆慧、張慶怡對黃芪治療DN領(lǐng)域的研究亦有積極貢獻(xiàn)，側(cè)重于研究黃芪對間質(zhì)成纖維細(xì)胞表達(dá)原癌基因蛋白質(zhì)的影響[22]，以及黃芪對腎小管上皮細(xì)胞的保護(hù)作用[23-24]。目前，我國關(guān)于黃芪治療DN領(lǐng)域的發(fā)文機(jī)構(gòu)則主要集中在中醫(yī)藥大學(xué)及其附屬醫(yī)院，該領(lǐng)域已形成多個(gè)產(chǎn)量較高的作者群，且部分高產(chǎn)研究團(tuán)隊(duì)間有一定程度的合作關(guān)系，但仍缺少深度合作。

從研究主題分析，黃芪治療DN領(lǐng)域的研究主要有五大熱點(diǎn)：治療原則、證型研究、治療藥物、療效評價(jià)、臨床指標(biāo)。分析關(guān)鍵詞出現(xiàn)的時(shí)間順序可闡明本領(lǐng)域的研究重點(diǎn)及其發(fā)展動(dòng)向，關(guān)鍵詞平均出現(xiàn)時(shí)間跨度為2002—2020年，結(jié)合關(guān)鍵詞可視化分析結(jié)果可將本領(lǐng)域的研究分為3個(gè)階段：①2000年初是本研究領(lǐng)域的起始階段，研究類型包括臨床觀察、隨機(jī)對照試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)研究，關(guān)注的藥物以中藥單藥制劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑為主，如黃芪注射液、丹參注射液、卡托普利。由于技術(shù)手段以及對疾病認(rèn)知程度的限制，此階段的研究方法較單一，研究深度尚淺。②2010—2017年是本研究領(lǐng)域的發(fā)展期，主要體現(xiàn)在研究的中藥單藥或復(fù)方制劑的不斷豐富以及研究關(guān)注的客觀指標(biāo)的逐漸細(xì)化，如尿白蛋白排泄率、蛋白尿、尿素氮、腎小球?yàn)V過率。在實(shí)驗(yàn)研究方面，細(xì)胞分子水平的研究是此階段的研究熱點(diǎn)，如足細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞、轉(zhuǎn)化生長因子-β1、白細(xì)胞介素-6，此時(shí)期對DN病理生理過程有了進(jìn)一步認(rèn)識，其中自噬是此時(shí)期最具代表性的研究熱點(diǎn)[25]。生理情況下，腎臟固有細(xì)胞通過一定程度的自噬維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[26]，而腎組織在DN致病因素的作用下，出現(xiàn)顯著的細(xì)胞自噬功能缺失，導(dǎo)致自噬活性下降[27]。黃芪亦可改善自噬過程，冉來虎和馬紅珍[28]的研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷能降低血糖、尿白蛋白水平，并升高脂聯(lián)素水平，認(rèn)為黃芪可能通過激活A(yù)MP活化的蛋白激酶信號通路誘導(dǎo)自噬發(fā)生，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。③2018年后是本研究領(lǐng)域的平臺期，隨著互聯(lián)網(wǎng)的快速發(fā)展，大數(shù)據(jù)時(shí)代帶來了全新的研究方式，因此該時(shí)期在前期豐富的臨床及實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)上產(chǎn)生較多的Meta分析、數(shù)據(jù)挖掘、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及名老中醫(yī)用藥規(guī)律等類型的研究。藺亞東等[29]通過數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，黃芪是出現(xiàn)頻率最高的藥物，常用藥物組合為黃芪+丹參、黃芪+山藥+丹參，提示中醫(yī)治療DN多以補(bǔ)氣滋陰、活血化瘀為主。杜旭勤等[9]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液可顯著降低早期DN患者的尿白蛋白排泄率和肌酐、尿素氮水平，且不良反應(yīng)少。大量的數(shù)據(jù)分析有助于進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)疾病診療的潛在線索，此時(shí)期的研究重點(diǎn)還涉及新的中藥自擬復(fù)方，如黃芪消渴湯、復(fù)方黃芪湯、黃芪益腎湯。

為更好地把握我國黃芪治療DN研究的現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢，本研究對黃芪治療DN領(lǐng)域的文獻(xiàn)進(jìn)行了可視化分析，系統(tǒng)梳理了該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，可視化分析結(jié)果顯示：①黃芪治療DN領(lǐng)域已形成多個(gè)成熟的研究團(tuán)隊(duì)，且研究產(chǎn)出逐年穩(wěn)定增長，學(xué)科領(lǐng)域不斷擴(kuò)展，研究熱點(diǎn)不斷遷移，凸顯了黃芪治療DN研究的可行性和重要性。利用計(jì)算機(jī)技術(shù)進(jìn)行跨學(xué)科研究是未來本領(lǐng)域研究的大趨勢，亦是探索新發(fā)現(xiàn)的突破點(diǎn)。②黃芪是一種DN防治中極關(guān)鍵的中藥，發(fā)揮著積極作用。李慧等[30]的可視化研究指出，黃芪等化瘀通絡(luò)類中藥是中藥治療DN必不可少的藥物，貫穿DN治療的始終。因此，臨床需要重視黃芪在治療DN中的應(yīng)用。

隨著本領(lǐng)域研究的不斷深入，我國黃芪治療DN研究水平穩(wěn)步提升，大量實(shí)驗(yàn)研究、臨床研究和循證研究等均從不同角度闡明了黃芪的療效及作用機(jī)制。目前，多數(shù)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究的證據(jù)等級較低，缺少大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)；研究團(tuán)隊(duì)間合作較少，不利于開展更深入的研究；各地區(qū)的研究發(fā)展不平衡。因此，建議研究人員從隨機(jī)對照試驗(yàn)、傳統(tǒng)方劑、中醫(yī)古籍理論等角度探索黃芪治療DN新方向；同時(shí)結(jié)合數(shù)據(jù)挖掘、人工智能等計(jì)算機(jī)技術(shù)，開展學(xué)科交叉研究，拓寬研究方法和思路，進(jìn)一步為臨床合理用藥和疾病治療決策提供科學(xué)依據(jù)。