郭 蓉， 殷麗麗， 張思藝， 李向南

隱源性缺血性卒中(cryptogenic ischemic stroke,CIS)和有先兆偏頭痛(migraine with aura,MA)患者存在右向左分流(right-to-left shunt,RLS)的比例明顯高于正常人群。RLS的異常通道可以使肺循環(huán)的物質(zhì)不經(jīng)過肺進入體循環(huán)，下肢靜脈血栓和房間隔動脈瘤形成的固體或氣體血栓通過RLS異常通道引起大腦中動脈閉塞或皮質(zhì)梗死，即反常性栓塞(paradoxical embolism,PE)，多見于中青年缺血性卒中和CIS患者[1]，一項研究入組347例18～49歲青年CIS患者，發(fā)現(xiàn)MA與CIS明顯相關，MA患者的PFO發(fā)生率明顯增加，是獨立的血管危險因素[2]。研究發(fā)現(xiàn)，有偏頭痛的CIS患者中PFO的比率達到79%，PE可能是CIS和MA共同的發(fā)病機制[3]。然而，大部分的研究主要是針對卵圓孔(patent foramen ovale,PFO)未閉，對房間隔動脈瘤、動脈導管未閉、以及心外的肺動靜脈瘺等的研究不多，對比增強經(jīng)顱多普勒(contrast enhanced transcranial doppler,cTCD)技術可以發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)的心臟內(nèi)、外的RLS。Mojadidi MK等對27項診斷心內(nèi)RLS的研究進行了Meta分析認為，cTCD診斷RLS可以達到97%的敏感性、93%的特異性和95%的準確率[4]。cTCD對顱內(nèi)的微栓子信號(MES)的高敏感性，可以彌補右心聲學造影經(jīng)食道超聲心動圖(Contrast transesophageal cardiac ultrasound,cTEE)單一心動圖平面的缺陷。同時，cTCD具有無創(chuàng)性、更加有效的進行Valsalva動作(VA)、根據(jù)監(jiān)測到的MES數(shù)量進行分流量的分級等優(yōu)勢[5]，對具有潛在RLS相關性PE、減壓病風險的職業(yè)中(如潛水)進行常規(guī)cTCD檢查，可以提高RLS的檢出率[6]。2019年世界神經(jīng)學聯(lián)合會神經(jīng)超聲學組拉丁美洲成員組發(fā)表共識，cTCD與TEE在評估RLS中是互補的診斷技術[7]。

本研究使用cTCD對CIS和MA患者進行RLS診斷，并根據(jù)MES數(shù)量進行分流量的分級，對CIS、MA患者的RLS的特點進行對比研究，分析CIS、MA與RLS的相關性、與分流量大小的相關性，進一步探討在臨床診治中的作用。

1 對象和方法

1.1 研究對象 本研究獲得遼寧省人民醫(yī)院倫理委員會通過，所有入組對象均簽署了知情同意書。連續(xù)入組2018年1月-2019年12月遼寧省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的18～55歲CIS患者52例、MA患者45例，同期院內(nèi)健康志愿者33例做為正常對照組(normal control,NC組)?；颊咴\斷符合2014年中國缺血性卒中指南診斷標準[8]，由至少2名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師診斷缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)，影像學檢查包括頭部CT 和/或MR，進行TOAST分型入組CIS患者，并進行PE風險量表評分(RoPE)[9]，記錄患者一般情況，包括性別、年齡、卒中家族史、吸煙史、服藥史、高血壓、糖尿病及高脂血癥病史。同期入組根據(jù)國際頭痛分型第三版[10]診斷以視覺先兆為主的MA患者，由2名經(jīng)過頭痛問卷培訓的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進行一般情況調(diào)查，包括性別、年齡、吸煙史、服藥史、高血壓、糖尿病及高脂血癥病史，偏頭痛問卷包括偏頭痛家族史、發(fā)病年齡、持續(xù)時間、頭痛頻率、頭痛程度、伴隨癥狀等。所有入組者均排除了由于認知障礙、言語障礙或意識障礙等不能進行問卷調(diào)查;排除嚴重的心肺疾病、腎臟疾病、血液系統(tǒng)疾病等;排除不能配合進行cTCD的VA動作及顳窗透聲不良不能進行TCD檢查等。CIS組需排除合并偏頭痛;MA組需排除顱內(nèi)外血管狹窄或閉塞性腦梗死。最后入組48例CIS患者(38.4±8.6)歲,42例MA患者(37.4±13.2)歲,NC組33例(36.6±6.4)歲。

1.2 cTCD(EMS-9PB，德力凱)檢查方法 由1名經(jīng)過培訓的TCD醫(yī)師按照《中國神經(jīng)超聲的操作規(guī)范(二)》[11]進行操作并診斷，使用栓子監(jiān)測軟件，設置單通道雙深度(50～62 mm)，取樣容積10 mm，受試者平臥位，操作者手持1.6 MHz探頭放置在受試者左側顳窗監(jiān)測大腦中動脈，由1名經(jīng)過培訓的護士在右側肘靜脈建立靜脈通路，經(jīng)18G三通管快速推注由9 ml生理鹽水、1 ml潔凈空氣、回吸1滴受試者自體血組成的造影劑，此操作在靜息狀態(tài)時一次、VA動作時兩次，每次操作之間至少間隔2 min，記錄其中一次監(jiān)測到最大量的MES數(shù)量。VA使用壓力計法，受試者吹壓力計指針增加至少40 mmHg并持續(xù)至少10 s，TCD頻譜收縮期血流速度峰值下降至少20%。

1.3 RLS的診斷和分級 MES的判斷是通過機器自動監(jiān)測計數(shù)，由至少2名醫(yī)師分別進行錄像回放進行確定，MES的診斷標準是單方向出現(xiàn)于頻譜內(nèi)任何心動周期、時程<300 ms、強度≥背景強度3 dB、雙深度時間差、樂鳴音[11]。根據(jù)單側MCA監(jiān)測到的MES的數(shù)量進行0～4級分級[12]:0級(無MBs);1級(1～10 MBs);2級(11～25 MBs);3級(>25 MBs，沒有雨簾);4級(雨簾狀)(見圖1)。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 24.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗和Fisher檢驗。所有數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，為雙側檢驗，P<0.05認為有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 CIS組、MA組和NC組 3組之間的RLS陽性率比較 3組的平均年齡比較無明顯差異[MA (37.4±13.2)，CS (38.4±8.6)，NC (36.6±6.4)，P=0.723];MA組和NC組女性比例是64.3%(27/42)和69.7%(23/33)，明顯高于CIS組35.4%(17/48)(P=0.003)(見表1)。RLS陽性率比較，MA組(57.1%，24/42)和CIS組(60.4%，29/48)的RLS陽性率均比NC組(30.3%，10/33)明顯增高(P=0.02，P=0.008);MA(57.1%，24/42)組和CIS組(60.4%，29/48)的RLS陽性率比較無明顯差異(P=0.753)。

表1 先兆性偏頭痛組(MA組)、隱源性卒中組(CS組)與正常對照組(NC組)一般情況比較

2.2 3組的RLS不同分流量之間的比較 RLS的分流量分組為小量和中量分流組(1級和2級)和大量分流組(3級和4級);MA組(40.5%，17/42)和CIS組(31.3%，15/48)的小量和中量分流率與NC組(27.3%，7/33)小量和中量分流率比較，均沒有明顯差異(P=0.076，P=0.318)。CIS組的大量分流率(29.2%，14/48)明顯高于NC組的大量分流率(9.1%，3/33)(P=0.029);MA組的大量分流率(16.7%，7/42)與NC組的大量分流率(9.1%，3/33)比較沒有明顯差異(P=0.497);MA組大量分流率(16.7%，7/42)和CIS組大量分流率(29.2%，14/48)進行比較，沒有明顯差異(P=0.162)(見表2～表4)。

表2 先兆性偏頭痛組(MA組)和正常對照組(NC組)RLS不同分流量陽性率(%)比較

表3 隱源性卒中組(CS組)和正常對照組(NC組)RLS不同分流量陽性率(%)比較

表4 先兆性偏頭痛組(MA組)和隱源性卒中組(CS組)RLS不同分流量陽性率(%)比較

A：1級(1～10 MBs)

B：2級(11～25 MBs)

C：3級(>25 MBs，沒有雨簾)

D：4級(雨簾狀)

3 討 論

正常人群存在RLS的比率是25%～30%，其中極少數(shù)是大量分流[12]。近年來，使用cTCD診斷MA患者RLS陽性率是50%～65%，大量分流比率達到16%～32%[13～15]，CIS患者的RLS陽性率和大量分流的比率也明顯高于NC組[16,17]。一項國內(nèi)多中心研究顯示MA組RLS陽性率和大量分流率均顯著高于正常組(63.8% vs 29.4%，P<0.001；32.1% vs 6.4%，P<0.001)[13]。Akio Iwasaki等人研究了112例偏頭痛患者(MA組62例，MWOA組50例)，MA組的RLS陽性率明顯高于MWOA組(62.9% vs 44.0%,P=0.046)，但是RLS不同的分流量之間沒有差異[14]。國內(nèi)一項多中心病例對照研究153例CIS患者中的心內(nèi)RLS比率是39%，大量分流的比率(18%)比正常對照組(5%)明顯增高(P<0.001)[16]，Lee等人回顧分析508例進行了cTCD檢查的急性缺血性卒中患者，TOAST分型后CIS患者中3級以上的RLS是大動脈粥樣硬化性卒中的2.95倍;4級RLS是大動脈粥樣硬化性卒中的8倍，RLS與CIS具有顯著的和獨立的相關性[17]。Gretchen E等人回顧分析了MA和卒中相關性的文獻，女性、尤其在絕經(jīng)期前的女性，MA的發(fā)病率是男性的2倍，與卒中明顯相關，發(fā)病機制包括心房RLS和MA相關性卒中，其次是有微栓子性缺血先兆[18]。

本研究使用cTCD進行RLS的診斷，對比了MA、CIS的RLS陽性率及RLS不同分流量之間的關系，結果顯示，MA組和CIS組的RLS總陽性率均明顯高于NC組(P<0.05)，與國內(nèi)外研究結果一致。根據(jù)cTCD結果進行分流量的分級后比較，MA組和CIS組的RLS小量和中量分流的總陽性率與NC組比較均沒有明顯差異，MA組的RLS大量分流比率與NC組比較雖然沒有統(tǒng)計學差異，但是比率增高，CIS組的RLS大量分流比率明顯高于NC組(P<0.05)，CIS組的大量分流比率與MA組統(tǒng)計學比較差異不明顯，但是CIS組的大量分流比率高于MA組。結果顯示，MA和CIS患者中的RLS總陽性率明顯高于正常人群，CIS組中RLS大量分流比率高于MA組，與NC組比較由統(tǒng)計學差異。

研究發(fā)現(xiàn)，MA、CIS與RLS都存在明顯的相關性，RLS可能是MA和CIS獨立的危險因素。RLS大量分流比率在CIS患者中明顯增高，MA患者中RLS大量分流率較正常組增高，但是沒有明顯差異，因此，RLS大量分流可能是CIS的獨立的危險因素。MA和CIS由于RLS這個共同的解剖結構基礎是否存在相關性還需要進一步的研究。

本研究的局限性是樣本量較少、存在性別差異，可能存在一定的偏倚性。進一步的研究將增加樣本量，并對之前的MA和CIS患者進行隨訪，對偏頭痛合并卒中的患者進行RLS的相關性研究，希望為臨床診斷和治療提供更多的依據(jù)。