徐成成 王蘇雷 楊 卉 趙 楊

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種慢性、進(jìn)展性的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，常見于中老年人，其主要臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直及姿勢(shì)步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀，屬中醫(yī)“顫證”范疇。近年來PD的相關(guān)研究已取得顯著進(jìn)展，研究顯示PD常伴隨非運(yùn)動(dòng)癥狀(Non-motor symptoms，NMS)，包括睡眠障礙、便秘、抑郁、感覺異常、自主神經(jīng)功能失調(diào)、認(rèn)知障礙等，而睡眠障礙已成為PD患者常見的臨床癥狀，在睡眠障礙中，失眠嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。目前關(guān)于PD伴失眠的西醫(yī)治療，患者依從性差，且具有一定的依賴性，臨床療效也參差不齊。目前該領(lǐng)域的研究較少，本研究通過探討PD失眠的中醫(yī)證候要素特點(diǎn)，為中醫(yī)藥治療PD伴失眠提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究中201例PD患者的平均年齡為(65.09±10.93)歲。其中，男性占55.72%(112/201)，女性占44.28%(89/201)；平均起病年齡(55.13±8.39)歲；平均病程(8.04±3.86)年。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)符合英國(guó)PD腦庫(kù)制定的原發(fā)性PD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：運(yùn)動(dòng)遲緩且又符合下列癥狀之一：肌強(qiáng)直；靜止性震顫(4～6 Hz)；姿勢(shì)平衡障礙(并非由于原發(fā)的視覺、前庭、小腦或本體感覺造成)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)反復(fù)卒中病史；伴隨階梯型進(jìn)展的PD 癥狀；反復(fù)腦外傷病史；明確的腦炎病史，有動(dòng)眼危象；在服用抗精神病類藥物過程中出現(xiàn)癥狀；1個(gè)以上的親屬發(fā)??；病情持續(xù)好轉(zhuǎn)；起病3年后仍僅表現(xiàn)單側(cè)癥狀；核上性凝視麻痹；小腦病變體征；疾病早期嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能紊亂；Babinski征等病理征(+)；CT顯示腦腫瘤或交通性腦積水；大劑量左旋多巴治療無效(排除吸收不良導(dǎo)致的無效)；1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶接觸史。

1.4 失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南》[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①存在以下癥狀之一：入睡困難，睡眠維持障礙，早醒，睡眠質(zhì)量下降，晨醒后無恢復(fù)感。②在有睡眠條件且環(huán)境適合睡眠的情況下仍然出現(xiàn)上述癥狀。③患者主訴至少下述1種與睡眠相關(guān)的日間功能損害：疲勞或全身不適，注意力、注意維持能力或記憶力減退，學(xué)習(xí)、工作和(或)社交能力下降；情緒波動(dòng)或易激惹，日間思睡，工作或駕駛過程中錯(cuò)誤傾向增加；緊張、頭痛、頭暈或與睡眠缺失有關(guān)的其他軀體癥狀，對(duì)睡眠過度關(guān)注。

1.5 研究方法

1.5.1 記錄一般資料自擬人口學(xué)資料調(diào)查表，記錄PD患者相關(guān)資料，包括性別、年齡、病程、受教育程度等。

1.5.2 證候要素分析本課題在文獻(xiàn)資料研究及臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上制定PD中醫(yī)證候要素量表，該量表包含8個(gè)中醫(yī)證候要素：氣虛、血虛、陰虛、陽(yáng)虛、風(fēng)證、火熱、痰證、血瘀，每個(gè)要素包含不同的條目，每個(gè)條目為1分。本研究由南京市中醫(yī)院腦病科2名經(jīng)過一致性專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)的醫(yī)生根據(jù)該量表進(jìn)行辨證評(píng)分并填寫表格。

1.5.3 運(yùn)動(dòng)功能的評(píng)估采用Hoehn-Yahr(H-Y)分期法對(duì)PD運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。I期: 單側(cè)身體受影響，功能減退很小或沒有減退。II期: 身體雙側(cè)或中線受影響，但沒有平衡功能障礙。III期: 受損害的第一個(gè)癥狀是直立位反射，當(dāng)轉(zhuǎn)動(dòng)身體時(shí)出現(xiàn)明顯的站立不穩(wěn)或當(dāng)患者于兩腳并立，身體被推動(dòng)時(shí)不能保持平衡。功能方面，患者的活動(dòng)稍受影響，有某些工作能力的損害，但患者能完全過獨(dú)立生活。IV期:嚴(yán)重缺失活動(dòng)能力，但患者仍可自己走路和站立。V期:除非得到幫助，否則只能臥床或坐輪椅。

2 結(jié)果

按照上述納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共收集2013年3—2018年3月就診于南京市中醫(yī)院腦病科PD專病門診及病房的220例患者，其中19例患者考慮為繼發(fā)性帕金森綜合征，最終201例患者納入研究，所有患者均簽署知情同意書。

2.1 2組患者PD伴失眠發(fā)生率比較201例PD患者中，PD伴失眠共126例，占62.7%，PD不伴失眠共75例，占37.3%。

2.2 2組患者中醫(yī)證候要素分布比例比較通過對(duì)2組患者中醫(yī)證候要素分析，本研究發(fā)現(xiàn)，失眠組血虛及陰虛的分布率明顯高于非失眠組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者中醫(yī)證候要素分布比例比較 (例，%)

2.3 2組患者中醫(yī)證候要素評(píng)分比較統(tǒng)計(jì)2組患者中醫(yī)證候要素評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，失眠組氣虛、血虛及陰虛評(píng)分顯著高于非失眠組(P<0.05)，余證候要素評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 2組帕金森病伴失眠患者中醫(yī)證候要素評(píng)分比較 (例，

2.4 PD伴失眠患者中醫(yī)證候要素與H-Y分期相關(guān)性分析對(duì)126例PD伴失眠患者的H-Y分期進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示中醫(yī)證候要素中，氣虛及血虛與H-Y分期存在顯著的正相關(guān)性(P<0.05)。見表3。

表3 帕金森病伴失眠患者中醫(yī)證候要素與H-Y分期相關(guān)性 (例，

3 討論

失眠是PD最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀，長(zhǎng)期持續(xù)的失眠嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也加重患者的病情。目前PD患者發(fā)生失眠的原因尚未完全明確，研究發(fā)現(xiàn)，抑郁、運(yùn)動(dòng)功能波動(dòng)及大劑量多巴胺激動(dòng)劑的治療是失眠加重的重要原因[4]。而焦慮、抑郁、不安腿綜合征、靜坐不能、非運(yùn)動(dòng)波動(dòng)以及某些藥物如司來吉蘭、金剛烷胺或其他興奮劑(如咖啡因)是PD發(fā)生失眠的危險(xiǎn)因素[5]。由于人口學(xué)特征的差異及使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)的不同，PD患者中，失眠的患病率在37%～60%[6,7]。本研究201位PD患者中，男性占55.72%，女性占44.28%。PD伴失眠共126例，占62.7%，與既往研究大致相仿。本研究結(jié)果顯示PD患者中大部分人存在失眠的困擾，因此系統(tǒng)研究PD失眠的中醫(yī)病機(jī)及中醫(yī)證候要素有助于闡明PD伴失眠的病因病機(jī)，為中醫(yī)藥治療該病提供理論依據(jù)。

非運(yùn)動(dòng)癥狀是PD重要的臨床表現(xiàn)。PD出現(xiàn)的失眠，是繼發(fā)性失眠的一種，屬于中醫(yī)學(xué)“不寐”范疇?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗贰爸T風(fēng)掉眩，皆屬于肝”是中醫(yī)對(duì)顫病最早的認(rèn)識(shí)。顫病的基本病機(jī)為肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)，筋脈失養(yǎng)，病理性質(zhì)屬本虛標(biāo)實(shí)，本為氣血陰陽(yáng)虧虛，病理因素為風(fēng)、火、痰、瘀，且標(biāo)本之間相關(guān)聯(lián)系，故本研究以此為基礎(chǔ)制定PD中醫(yī)證候要素量表，該量表包含氣虛、血虛、陰虛、陽(yáng)虛、風(fēng)證、火熱、痰證及血瘀等8個(gè)證候要素，并根據(jù)每個(gè)證候要素的癥狀設(shè)置相應(yīng)的分?jǐn)?shù)。失眠的病機(jī)是陰陽(yáng)失調(diào)，陽(yáng)不入陰?！鹅`樞·大惑論》曰：“衛(wèi)氣不得入于陰，常留于陽(yáng)，留于陽(yáng)則陽(yáng)氣滿，陽(yáng)氣滿則陽(yáng)蹺盛。不得入于陰，則陰氣虛，故目不瞑矣”，指出陽(yáng)盛不入陰，陰虛不納陽(yáng)而致不寐。PD進(jìn)程中出現(xiàn)的失眠，應(yīng)在辨證論治過程中應(yīng)將其看為一個(gè)整體，因此，我們認(rèn)為PD伴失眠屬于“顫證”與“不寐”合病。PD合并失眠是正虛與風(fēng)、火、痰、瘀相互作用的結(jié)果，正虛是導(dǎo)致PD出現(xiàn)失眠的必要條件，而風(fēng)、火、痰、瘀則是PD失眠產(chǎn)生的機(jī)制，該過程是體內(nèi)多種因素綜合作用的結(jié)果，因此其臨床表現(xiàn)也不同。

PD伴失眠的病因病機(jī)極為復(fù)雜，往往是多種病因交織，在本研究的中醫(yī)證候要素的統(tǒng)計(jì)過程中，患者常出現(xiàn)多個(gè)證候要素同時(shí)存在。我們發(fā)現(xiàn)失眠組陰虛的分布比例明顯高于非失眠組，且陰虛的評(píng)分也較非失眠組顯著增加。《證治準(zhǔn)繩·顫振》：“此病壯年鮮有，中年以后乃有之，老年尤多。夫老年陰血不足，少水不能制盛火”?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)大全·不寐候》：“有因腎水不足，真陰不升而心陽(yáng)獨(dú)亢，亦不得眠”。臨床上可因肝腎陰虛，臟腑功能失調(diào)，筋脈失于濡養(yǎng)所致，而PD失眠多在此基礎(chǔ)上，出現(xiàn)腎陰不足，不能上濟(jì)于心，心火熾盛，不能下交于腎致心神不交而失眠。任浩等[8]以天麻鉤藤飲加減治療肝腎陰虛P(yáng)D睡眠障礙，可顯著改善愛潑沃斯嗜睡量表和PD睡眠量表評(píng)分。本研究結(jié)果還顯示失眠組血虛分布比例，氣血及血虛評(píng)分均高于非失眠組，說明氣虛及血虛的PD患者易出現(xiàn)失眠，且其失眠程度較為嚴(yán)重?！夺t(yī)宗己任編·戰(zhàn)振栗》：“大抵氣血俱虛，不能養(yǎng)榮筋骨，故為之振搖不能主持也”。《景岳全書·不寐》指出：“勞倦思虛太過者，必致血液耗亡，神魂無主，所以不眠”?；颊邭庋澨摚蠲}失榮而致顫病，而心脾氣血不足，心神失養(yǎng)，神不守舍又可出現(xiàn)失眠。有研究發(fā)現(xiàn)，以多巴絲肼聯(lián)合歸脾湯加減治療心脾兩虛型PD失眠，可顯著改善睡眠狀況評(píng)分，縮短入睡時(shí)間，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，減少夜間覺醒次數(shù)[9]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)PD伴失眠患者的氣虛及血虛中醫(yī)證候要素與H-Y分期具有相關(guān)性，顯示PD伴失眠患者中，氣虛及血虛與運(yùn)動(dòng)功能障礙密切相關(guān)。

我們發(fā)現(xiàn)PD中醫(yī)證候要素分布主要以氣虛、血虛及陰虛為主，其中氣虛和血虛與患者的H-Y分期密切相關(guān)。PD伴失眠的發(fā)病機(jī)制目前雖尚未闡明，中醫(yī)藥治療該病已顯現(xiàn)出獨(dú)特的療效，對(duì)PD失眠患者中醫(yī)證候要素的研究有助于確立該病的治則及遣方用藥，為治療該病提供了新的思路和方法。