孫宇 王艷 徐書杭 劉超

亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)是指促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)超過正常參考值范圍，而游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)未見異常的一種病理狀態(tài)[1]。隨著年齡的增加，SCH的患病率逐漸升高。業(yè)已證實，SCH可導(dǎo)致心肌收縮或舒張功能障礙、血管異常和脂質(zhì)代謝紊亂等，參與CHD的發(fā)生和發(fā)展過程[2]。但在老年人群中，SCH是否為CHD的危險因素，促進CHD的進展，目前尚無一致性結(jié)論。既往的研究多以TSH的實驗室參考值作為診斷SCH的切點，但越來越多的證據(jù)表明，老年SCH的診斷應(yīng)依賴于此類人群的特異性參考值范圍[3-4]。本文采用滕衛(wèi)平等[5]建立的我國適碘地區(qū)老年人TSH正常值范圍，探討在新的診斷標準下，老年SCH與CHD及危重程度的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2017年1月至2021年1月因胸痛在徐州醫(yī)科大學附屬宿遷醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并行冠狀動脈造影(coronary angiogram, CAG)明確診斷為CHD的老年病人247例，年齡60～92歲，平均(72.7±11.1)歲。 納入標準：(1)年齡≥60歲；(2)病歷資料數(shù)據(jù)齊全；(3)簽署知情同意書。排除標準：(1)嚴重的肝腎功能衰竭、惡性腫瘤、嚴重感染、自身免疫性疾病者；(2)心臟瓣膜病、心肌炎、心肌病、肺栓塞者；(3)既往有明確診斷的甲狀腺功能亢進癥(甲亢)、甲狀腺功能減退癥(甲減)或甲狀腺手術(shù)史者，或近3個月服用碘劑、鋰劑等藥物者。

1.2 CHD及不同分組診斷標準 遵照中華醫(yī)學會相關(guān)指南[6-7]，根據(jù)病人病情，局麻下選擇橈動脈或股動脈穿刺，對病人進行CAG檢查，若結(jié)果顯示左主干、前降支、回旋支、右冠狀動脈或者上述血管的主要分支中任何一支血管的狹窄程度在50%以上，即可診斷CHD。根據(jù)臨床表現(xiàn)、心肌損傷生物學標志物和造影結(jié)果將病人分為急性冠脈綜合征(ACS)組(n=140)和穩(wěn)定型冠心病(SCHD)組(n=107)。ACS包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛，SCHD包括慢性穩(wěn)定型勞力性心絞痛和ACS后穩(wěn)定的病程階段。

1.3 老年SCH診斷標準 根據(jù)中華醫(yī)學會內(nèi)分泌分會發(fā)布的《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[8]，參考中國老年人TSH特異性參考范圍值[5]，血清TSH>8.56 mIU/L，血清FT4 處于正常范圍的老年病人診斷為老年SCH。

1.4 研究方法 記錄所有入組病人的基線臨床資料，包括性別、年齡、BMI、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史等，所有入組對象禁食8～10 h，在入院的第2天清晨空腹采集外周靜脈血4 mL，統(tǒng)一送檢至本院檢驗科，予3000 r/min離心15 min后分離血清檢測TSH、FT4、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)及TG、TC、HDL-C、LDL-C。

2 結(jié)果

2.1 2組病人基線資料比較 ACS組中SCH、吸煙史、高血壓病史和男性比例高于SCHD組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組一般臨床資料比較

2.2 2組甲狀腺功能比較 2組間FT4、FT3水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，ACS組TSH水平高于SCHD組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組甲狀腺功能比較

2.3 ACS的危險因素分析 以是否發(fā)生ACS為因變量，性別、吸煙史、高血壓病史及甲狀腺功能為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，SCH是ACS的獨立相關(guān)危險因素(OR=3.285，P<0.01)。

表3 ACS相關(guān)危險因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

老年SCH與CHD的相關(guān)性一直存在爭議[9]，一方面，老年SCH的診斷切點尚未統(tǒng)一，另一方面，大多數(shù)研究未對不同危重程度CHD進行精確分層[10]。本研究采用新的老年SCH的診斷標準，發(fā)現(xiàn)在老年人群中，SCH是ACS的獨立相關(guān)危險因素，且與SCHD組相比，ACS組的TSH水平更高。

已有基礎(chǔ)實驗證實，TSH可通過促進巨噬細胞的炎癥反應(yīng)加重動脈粥樣硬化，從而促進CHD的進展[11]。臨床研究也提示，SCH可增加CHD的發(fā)病風險[12]。但是，在老年人群中，血清TSH水平升高可能是由于其生物活性降低或甲狀腺對TSH的反應(yīng)性下降所致，代表了一種生理適應(yīng)現(xiàn)象而非病態(tài)[13]。至于老年SCH是否可以促進CHD的發(fā)生和發(fā)展，由于樣本量的不同和設(shè)計的異質(zhì)性，不同的研究得出了截然相反的結(jié)論。在一項回顧性研究中，Hak等[14]觀察了平均年齡為69歲的1149名老年女性，發(fā)現(xiàn)SCH患病率達10.8%，在校正了BMI、血壓、吸煙史和年齡等心血管疾病危險因素后，SCH仍為動脈粥樣硬化和心肌梗死的危險因素。該研究中，SCH的診斷標準為TSH>4 mIU/L，且觀察指標同時包括了動脈粥樣硬化和心肌梗死。本研究采用中國老年人TSH特異性參考范圍值8.56 mIU/L，排除了因年齡因素導(dǎo)致的過度診斷問題，納入的人群更為精準，并選擇ACS這一重要的心血管疾病為結(jié)局指標，校正其他危險因素后，發(fā)現(xiàn)SCH仍然為ACS的獨立相關(guān)危險因素。與SCHD組相比，ACS組的TSH水平更高，提示在病情更為危重的病人群體中，TSH可能通過甲狀腺外機制獨立作用于心血管系統(tǒng)，參與了更為重要的病理生理過程。不過在另一項回顧性研究中，研究者把TSH水平在4.68～6.99 mIU/L和≥7.00 mIU/L的受試者分別定義為輕度SCH和中重度SCH，發(fā)現(xiàn)2組人群發(fā)生心肌梗死的風險比分別為0.99和1.19，均未能發(fā)現(xiàn)SCH增加心肌梗死風險[15]。與本研究不同，該項研究的入選對象均為絕經(jīng)后女性，而心肌梗死患病群體男性遠高于女性，本研究也發(fā)現(xiàn)，ACS組男性比例明顯大于SCHD組，性別因素可能是該研究陰性結(jié)果的原因之一。上述研究根據(jù)TSH是否≥7 mIU/L把SCH分為輕度和中重度2組，雖然2組的風險比均未能達到統(tǒng)計學意義，但中重度SCH組的風險比仍高于輕度SCH組，而本研究入組人群的TSH切點為8.56 mIU/L，說明不同的TSH分層也可能導(dǎo)致了研究結(jié)果的差異。

本研究尚存在一定的局限性：(1)本項目為回顧性研究，有可能導(dǎo)致納入人群的選擇存在偏倚；(2)老年SCH的診斷切點仍存在爭議，老年TSH水平受年齡、碘營養(yǎng)狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病、種族等多重因素的影響，目前尚沒有建立公認的老年SCH診斷標準，故各權(quán)威指南一致建議建立各地區(qū)特異性參考范圍值[16]。由于尚未建立本地區(qū)老年SCH的診斷標準，故本研究采用滕衛(wèi)平教授研究團隊建立的中國老年人群的參考范圍，可能與本地區(qū)實際診斷切點存在一定誤差。

綜上所述，本研究采用新的老年SCH診斷標準，發(fā)現(xiàn)SCH是ACS的獨立相關(guān)危險因素，且在重癥的ACS病人中，TSH水平更高。老年SCH發(fā)生CHD的自然病程受多種因素影響[17]，根據(jù)TSH水平和發(fā)生CHD相關(guān)危險因素進行精確分層，準確識別高危老年SCH病人的臨床特征，指導(dǎo)精準干預(yù)，是目前臨床上亟待解決的問題。未來尚需要設(shè)計更加嚴謹、規(guī)范的前瞻性大型隨機對照研究，以明確老年SCH發(fā)生CHD的自然病程和預(yù)后轉(zhuǎn)歸。