張繼偉 杜冠潮 任 凱 陳亞洲 余國(guó)今

中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院男科（北京 100091）

勃起功能障礙（Erectile dysfunction,ED）發(fā)病率較高， 一項(xiàng)針對(duì)4800 萬(wàn)男性的真實(shí)世界研究顯示糖尿?。╠iabetes mellitus,DM）為ED 常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素之一[1]。 DM 患者中ED 的發(fā)生率為71%，是非糖尿病患者中ED 發(fā)生率的3 倍[2]。 我國(guó)2 型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus,T2DM） 并發(fā)ED 者高達(dá)84.3%， 其中41.7%為中重度ED[3]。 目前口服5 型磷酸二酯酶抑制劑（Phosphodiesterase Type 5 Inhibitor，PDE5i）類 藥 物為治療本病的主要方法， 但仍有近30%患者療效不佳[4]。因此，臨床中眾多醫(yī)家十分重視應(yīng)用中醫(yī)藥治療T2DM ED，提出了從肝、腎、心、脾論治等思想，隨著現(xiàn)代社會(huì)人們生活方式的改變，ED 的發(fā)生、 發(fā)展、轉(zhuǎn)化等環(huán)節(jié)亦出現(xiàn)了新的特征。 基于此，郭軍教授結(jié)合近30 余年的臨床經(jīng)驗(yàn)， 提煉出與男科發(fā)病關(guān)系密切的“腎”作為臟腑辨證的核心，認(rèn)為“精室失用”是男科疾病發(fā)病的最終環(huán)節(jié)，提出“腦- 心- 腎- 精室”軸理論[5,6]， 并將與其理論相契合的羊藿三七方應(yīng)用于T2MD ED 的治療[7]，臨床上取得了一定療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

本研究共納入患者66 例，于2020 年3 月-2021 年3 月就診于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院男科。以上患者均符合T2DM ED 的納排標(biāo)準(zhǔn)，且滿足腎虛血瘀證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。 兩組患者的年齡、T2DM 病程、ED 病程及IIEF-5 評(píng)分基線比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

IIEF-5評(píng)分試驗(yàn)組 32 44.20±14.20 14.25±7.93 24.00±9.84 14.60±4.39對(duì)照組 31 42.25±13.02 13.25±6.75 27.00±15.12 14.20±4.76組別 例數(shù) 年齡（歲） T2DM 病程（月）T2DMED病程（月）

二、研究方法

本研究為小樣本探索性、非劣效研究，采用隨機(jī)、對(duì)照的方法進(jìn)行分組設(shè)計(jì)。 采用SAS9.4 軟件按1:1 比例生成隨機(jī)數(shù)字表，將66 例患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，其中每組人數(shù)各33 例。 實(shí)施過(guò)程中根據(jù)對(duì)應(yīng)的數(shù)字進(jìn)入相應(yīng)的組別。

三、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：符合《美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）診療指南》2 型糖尿病的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，同時(shí)符合《歐洲泌尿外科學(xué)會(huì) （EAU） 勃起功能障礙指南（2020 年版）》的勃起功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

四、腎虛血瘀證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]關(guān)于腎虛血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)， 結(jié)合3 名高級(jí)職稱專家指導(dǎo)意見(jiàn)制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。 主癥：①勃起不堅(jiān)；②腰膝酸痛；次癥：①性欲減退；②畏寒肢冷；③夜尿頻多；④倦怠乏力；⑤健忘；⑥頭暈；舌脈：舌質(zhì)暗紅，苔薄白，脈細(xì)澀。 主癥①、②必具，次癥至少具備2 項(xiàng)，結(jié)合舌脈，即可辨證為腎虛血瘀證。 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)分為正常、輕度、中度、重度，主癥分別對(duì)應(yīng)分值為0、2、4、6 分； 次癥分別對(duì)應(yīng)分值為0、1、2、3 分。

四、納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究相關(guān)納入標(biāo)準(zhǔn)如下： ①符合糖尿病和勃起功能障礙的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者， 且T2DM 發(fā)生于ED 之前； ②近3 個(gè)月血糖控制較理想： 糖化血紅蛋白（HbA1c）＜7%，空腹血糖（FPG）＜7.0mmol/L，餐后2 小時(shí)血糖（2hPG）＜10.0mmol/L[11]；③年齡范圍：年齡22≤年齡≤60 歲；④根據(jù)腎虛血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證診斷為腎虛血瘀證的患者；⑤國(guó)際勃起功能問(wèn)卷-5（International index of erectilefunction，IIEF-5） 分 值：8≤分值≤21 分屬于輕、中度ED 者；⑥自愿參加并簽署知情同意書。

五、排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究相關(guān)排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①有明顯陰莖畸形者；②存在明顯精神心理異常者； ③伴隨其它內(nèi)分泌性基礎(chǔ)疾病如高泌乳素血癥等； ④嚴(yán)重心血管疾病及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等；⑤存在嚴(yán)重肝、腎功能異常及嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾??；⑥安裝陰莖假體者；⑦服用PDE5i 類藥物無(wú)效者；⑧近3 月參加其他試驗(yàn)課題者；⑨合并心臟病服用硝酸酯類藥物者。

六、中止/退出標(biāo)準(zhǔn)

①受試者自行終止，如撤回知情同意書；②試驗(yàn)中，受試者發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥不適宜繼續(xù)接受試驗(yàn)；③試驗(yàn)中，受試者依從性差，或使用試驗(yàn)方案規(guī)定的禁用藥品；④觀察中自然脫離、失訪者，包括治療有效，但不能完成整個(gè)療程，致臨床資料不全等影響療效和安全性判斷者； ⑤因出現(xiàn)藥物過(guò)敏等不良反應(yīng)而脫落患者，根據(jù)患者實(shí)際情況，給予相應(yīng)的干預(yù)措施。

七、治療方法

（一）基礎(chǔ)治療

符合入組的患者在治療全過(guò)程需每3 天測(cè)一次空腹血糖， 所有T2DM 患者接受健康教育、 積極體育鍛煉、病情變化監(jiān)測(cè)，并由內(nèi)分泌科結(jié)合患者自身情況制定專門的飲食建議和降糖方案。 同時(shí)囑患者戒煙、戒酒，性生活期間禁用其它ED 治療的相關(guān)措施。

（二）試驗(yàn)組

試驗(yàn)藥物：給予羊藿三七方顆粒治療。 本方釆用單味中藥配方顆粒， 藥物組成包括： 淫羊藿10g， 三七1.5g，肉蓯蓉10g，葛根10g，丹參10g，石斛10g，川芎6g，炙甘草6g。由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院中藥顆粒藥房統(tǒng)一選購(gòu)，生產(chǎn)廠家：康仁堂藥業(yè)。 服用方法，每日2次，早晚飯后30min 口服一次，一次1 袋，采用100mL開(kāi)水沖化，放置30℃-40℃飯后服用。

（三）對(duì)照組

對(duì)照藥物：參考《歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)(EAU) 勃起功能障礙指南(2020 版)》[9]對(duì)照藥物選擇他達(dá)拉非片。 國(guó)藥準(zhǔn)字：H20170022；規(guī)格5mg/片；生產(chǎn)廠家：美國(guó)禮來(lái)公司。 用法：每次服用5mg，臨睡前口服1 片。

（四）療程

試驗(yàn)組和對(duì)照組治療療程為4 周。 治療完成后進(jìn)行一次隨訪，隨訪中記錄相應(yīng)指標(biāo)。

八、療效觀察指標(biāo)

（一）主要療效指標(biāo)

觀察治療前后IIEF-5 評(píng)分變化， 對(duì)符合完成治療周期的患者治療前后進(jìn)行對(duì)比分析[12]。

（二）次要療效指標(biāo)

包括中醫(yī)證候評(píng)分、 勃起質(zhì)量問(wèn)卷評(píng)分（Erectile quality questionnaire score,QEQ）、 勃起硬度評(píng)分（Erection hardness grading scale,EHS）。

九、安全性指標(biāo)

血常規(guī)、 尿常規(guī)、 肝功能 （ALT、AST）、 腎功能（BUN、Cr）、 心電圖入組前和用藥觀察完畢后各檢查1次。

十、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究中全部數(shù)據(jù)均采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量數(shù)據(jù)采用±s 表示。并做正態(tài)性檢驗(yàn)，若符合正態(tài)分布，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)、配對(duì)t 檢驗(yàn)，若不符合正態(tài)分布，則采用秩和檢驗(yàn)、配對(duì)秩和檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用卡方檢驗(yàn)、Fisher′s 精確概率法，P＜0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

結(jié) 果

一、病例脫落情況

本研究入組患者66 例， 脫落3 例， 總脫落率為4.55%。 其中試驗(yàn)組脫落1 例，因治療過(guò)程中失訪；對(duì)照組脫落2 例， 其中1 例因療效不佳而失訪脫落，1 例因治療過(guò)程中不遵醫(yī)囑服用其他PDE5i 藥物而剔除。

二、 兩組治療前后IIEF-5 評(píng)分、QEQ 評(píng)分及EHS分級(jí)比較

組內(nèi)比較， 兩組的IIEF-5 評(píng)分、QEQ 評(píng)分及EHS分級(jí)與治療前比較，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；組間比較，試驗(yàn)組與對(duì)照組比較治療后IIEF-5 評(píng)分、QEQ 評(píng)分及EHS 分級(jí)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），其中對(duì)照組在改善IIEF-5 評(píng)分、QEQ 評(píng)分及EHS 分級(jí)方面明顯優(yōu)于試驗(yàn)組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 IIEF-5 評(píng)分、QEQ 評(píng)分及EHS 分級(jí)變化比較（±s）

表2 IIEF-5 評(píng)分、QEQ 評(píng)分及EHS 分級(jí)變化比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；兩組治療后比較，#P＜0.05

組別 試驗(yàn)組 對(duì)照組治療前 治療后 治療前 治療后例數(shù) 32 32 0±4.39 18.00± 31 31 IIEF-5 評(píng)分 14.62.35* 14.20±4.76 20.20±1.12*#QEQ 評(píng)分 46.59±3.36 61.32±5.16* 46.73±3.61 79.83±5.13*#I 級(jí) 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0） 0（0.0）Ⅱ級(jí) 24（75.0） 14（43.8）* 25（75.0） 2（6.5）*#Ⅲ級(jí) 8（25.0） 9（28.1）* 6（25.0） 13（41.9）*#Ⅳ級(jí) 0（0.0） 9（28.1）* 0（0.0） 16（51.6）*#

三、兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較

與治療前比較， 試驗(yàn)組在降低中醫(yī)證候評(píng)分方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），對(duì)照組在改善中醫(yī)證候評(píng)分方面未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；兩組之間比較，試驗(yàn)組在改善中醫(yī)證候評(píng)分方面明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 中醫(yī)證候評(píng)分及中醫(yī)癥狀變化比較（±s）

表3 中醫(yī)證候評(píng)分及中醫(yī)癥狀變化比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；兩組治療后比較，#P＜0.05

試驗(yàn)組 對(duì)照組治療前 治療后 治療前 治療后例數(shù) 32 32 31 31中醫(yī)證候評(píng)分 21.80±3.35 14.60±4.50*# 22.20±3.35 20.93±1.64勃起不堅(jiān) 5.28±0.95 3.13±0.54* 5.36±0.83 1.67±0.94*#腰膝酸痛 5.23±1.00 1.86±0.65*# 4.77±1.00 4.52±1.00性欲減退 2.44±0.64 1.14±0.62*# 2.37±0.65 2.35±0.64畏寒肢冷 2.53±0.53 1.57±0.61*# 2.48±0.63 2.47±0.50夜尿頻多 2.54±0.52 1.36±0.46*# 2.48±0.63 2.45±0.52倦怠乏力 2.67±0.51 1.43±0.55*# 2.63±0.60 2.23±0.61*健忘 2.25±0.72 1.37±0.56*# 2.23±0.71 2.04±0.72頭暈 2.56±0.62 0.92±0.72*# 2.41±0.75 1.96±0.70*組別

四、安全性比較

本研究共發(fā)生3 例輕度不良事件， 其中試驗(yàn)組發(fā)生1 例牙齦疼痛，對(duì)照組2 例（1 例背部肌肉酸痛；1 例顏面潮紅）， 不適癥狀在給予指導(dǎo)服用方法后自行緩解。 兩組血常規(guī)、 尿常規(guī)、 肝（ALT、AST） 和腎功能（BUN、Cr）、心電圖均未見(jiàn)明顯異常。

討 論

DM 被認(rèn)為是勃起功能障礙發(fā)生發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素之一。DM 和ED 發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)已在動(dòng)物模型和人類中得到證實(shí)[13,14]。 針對(duì)T2DM ED 的臨床研究文獻(xiàn)較多，但臨床整體療效方面仍不佳，用藥方面存在一定局限性。 中醫(yī)藥治療本病具有一定優(yōu)勢(shì)，在傳統(tǒng)中醫(yī)治療思路外，眾多醫(yī)家也在臨床過(guò)程中有所創(chuàng)新。 由單純的“溫腎助陽(yáng)”到“從肝論治”、“從心論治”、“從脾胃陽(yáng)明論治”等，這些治法的創(chuàng)新既表明了臨床中對(duì)T2DM ED 的認(rèn)識(shí)不斷深入，也從一定程度上反映了致病因素的變化[15]。郭軍教授認(rèn)為單純的腎虛患者已較為少見(jiàn)，多夾瘀血、濕熱，而又以瘀血較為多見(jiàn)[16]。 蓋腎陽(yáng)衰憊，寒從中生，溫煦不及，血運(yùn)乏力，瘀血乃成。 陰莖失于腎之溫煦充養(yǎng)，以致血脈失充，勃起無(wú)力[17]。 根據(jù)“腦- 心- 腎- 精室” 軸的用藥特色擬定治療腎虛血瘀證勃起功能障礙的羊藿三七方，以“整體與局部同治”為特色進(jìn)行心身同治、腦心同調(diào)，取得了較好臨床效果[5]。

羊藿三七方具有補(bǔ)腎助陽(yáng)、活血化瘀的功效[7]，臨床應(yīng)用多年可較好的改善腎陽(yáng)虛兼血瘀證T2DM ED患者的勃起功能。 本方是基于“腦-心-腎-精室”軸理論指導(dǎo)下形成，其中“淫羊藿-肉蓯蓉-炙甘草”組合補(bǔ)腎益陽(yáng)， 辛甘相合寓辛甘化陽(yáng)之義；“川芎- 丹參- 三七”組合善活血而疏通周身，再合石斛以陰中求陽(yáng)，同時(shí)體現(xiàn)活血補(bǔ)血，攻補(bǔ)兼施的治法；葛根甘涼制約淫羊藿、川芎之辛溫，同時(shí)鼓動(dòng)脾胃清陽(yáng)之氣升發(fā)，且能有一定降糖和改善陰莖血管平滑肌功能作用[18]。全方平而不溫，補(bǔ)而不滯，具有“整體與局部同治”的辨治特點(diǎn)。而從現(xiàn)代藥理學(xué)方面，關(guān)于補(bǔ)腎活血法治療T2DM ED的作用機(jī)制也有相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究[19],補(bǔ)腎活血法治療本病可能的機(jī)制有：調(diào)整分子生物學(xué)異常、改善神經(jīng)和血管病變等。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究亦證實(shí)，通過(guò)對(duì)糖尿病ED 大鼠應(yīng)用川芎、 淫羊藿等中藥后， 發(fā)現(xiàn)其陰莖血管灌注狀況、凝血狀態(tài)等方面在一定程度上得到改善[20]。同時(shí)，也有相關(guān)研究表明補(bǔ)腎活血中藥可降低血清同型半胱氨酸(Hcy)在體內(nèi)的水平、影響內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，提升一氧化氮(NO)水平，可能通過(guò)減少氧化應(yīng)激改善勃起功能[21]。

本臨床研究結(jié)果顯示， 羊藿三七方在改善IIEF-5評(píng)分、QEQ 評(píng)分及EHS 分級(jí)方面較好， 說(shuō)明羊藿三七方在治療腎虛血瘀型T2DM ED 具有一定療效。雖然在改善IIEF-5 評(píng)分、QEQ 評(píng)分及EHS 分級(jí)方面療效低于對(duì)照組， 但羊藿三七方在降低中醫(yī)證候評(píng)分方面較對(duì)照組優(yōu)勢(shì)明顯， 充分體現(xiàn)了中醫(yī)藥辨證論治在改善T2DM ED 患者全身癥狀的優(yōu)勢(shì)。雖然PDE5i 是目前治療ED 常用且有效的口服藥物， 可有效改善勃起硬度，但對(duì)于改善患者的腰膝酸痛、性欲減退、畏寒肢冷、夜尿頻多等癥狀多存在局限性。 羊藿三七方以“腦-心-腎- 精室”軸為理論依據(jù)，作為“整體與局部同調(diào)”、“腦心同治”的經(jīng)驗(yàn)方，既體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀與形神一體的診治思維， 也發(fā)揮了整體調(diào)節(jié)的治療優(yōu)勢(shì)為臨床中治療T2DM ED 提供了新的治療思路。