感染性角膜炎是世界性的常見致盲眼病。若發(fā)生耐藥細(xì)菌感染，使用抗生素治療也難以見效，病情后期除了致盲，還可能危及患者生命。

近日，由浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院周民研究員課題組與浙江大學(xué)眼科醫(yī)院院長姚克教授團(tuán)隊合作研發(fā)的近紅外光激活的新型銅源復(fù)合納米凝膠，治愈了一位13歲的耐藥菌感染性角膜炎患者。

超級病菌耐藥 治療角膜炎亟須新手段

長期以來，抗生素一直被不規(guī)范、大面積使用甚至濫用。這導(dǎo)致了越來越多、越來越強(qiáng)的對抗生素產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌或真菌出現(xiàn)。目前，遏制細(xì)菌、真菌耐藥性已成為醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域的研究熱點和難點。針對耐藥菌感染的角膜炎，臨床中會使用萬古霉素或那他霉素進(jìn)行治療，但效果有限。因此，人們迫切需要找到一種可快速治療損傷后角膜耐藥菌感染的藥物。

“浙江大學(xué)眼科醫(yī)院每年接收的細(xì)菌感染和耐藥菌眼部感染的患者大概近千例?！币私榻B，其中發(fā)生抗生素耐藥的患者約占1/5，即使經(jīng)過治療，在這些患者中，也僅有約50%的患者視力可以達(dá)到0.3，約25%的患者視力低于0.1。

受臨床上使用的普通納米銀相關(guān)藥物及激光治療的啟發(fā)，近年來，該聯(lián)合團(tuán)隊致力于攻克相關(guān)難點，在利用金銀銅納米離子治療和修復(fù)耐藥菌性角膜潰瘍領(lǐng)域連續(xù)取得突破，研發(fā)出新一代納米凝膠。

周民說，在角膜炎患者中，糖尿病患者由于生理代謝紊亂和功能失調(diào)，機(jī)體抵抗力減弱，其角膜病變主要表現(xiàn)為角膜上皮愈合延遲、水腫、潰瘍等癥狀，導(dǎo)致角膜損傷更難以愈合，容易繼發(fā)耐藥菌感染，更能檢驗這款納米凝膠的有效性。

2020年，該聯(lián)合團(tuán)隊曾開展小鼠實驗，建立糖尿病小鼠耐藥菌感染性皮膚潰瘍和角膜炎模型。在糖尿病小鼠耐藥菌感染性角膜炎模型中，這款納米凝膠可在25天內(nèi)殺滅耐藥菌并恢復(fù)角膜組織的透明性。病理切片發(fā)現(xiàn)納米凝膠治療后的角膜炎癥細(xì)胞大量減少，角膜各層組織趨于完整。

“更重要的是，對小鼠的體內(nèi)毒性檢測發(fā)現(xiàn)納米凝膠具有很高的生物安全性。”周民表示，經(jīng)過周密準(zhǔn)備，2021年11月，該成果的前期臨床試驗啟動。他們優(yōu)先遴選癥狀復(fù)雜、難治的患者，已先后招募10位患者參與臨床試驗。

激光短暫激活 金屬離子快速協(xié)同滅菌

納米凝膠中的不同成分，在治療中各擔(dān)任什么角色？這一納米凝膠的基質(zhì)成分主要為透明質(zhì)酸，被普遍應(yīng)用于外敷使用的藥膏、化妝品和美容用品，可使納米顆粒牢固地鎖定在傷口位置，同時兼顧傷口的保濕和保護(hù)。

“納米凝膠的核心部分，是團(tuán)隊研發(fā)的銅殼層包裹的中空金銀納米粒子。”周民解釋道，它們是納米凝膠通過光激活、快速殺滅耐藥菌的關(guān)鍵組件，其主要是在耐藥菌膜破壞、活性氧的產(chǎn)生等多個途徑中發(fā)揮協(xié)同作用。

周民介紹，這款納米凝膠涂抹到患者傷口，藥物釋放涉及兩個過程：在治療時，外部激光的短暫、溫和的激發(fā)，使得納米顆粒中的多種殺菌和促進(jìn)愈合的有效成分，如金屬離子、活性氧快速、大量釋放，迅速對耐藥菌的膜結(jié)構(gòu)以及內(nèi)在的微觀蛋白質(zhì)等層面進(jìn)行破壞，同時加快修復(fù)角膜缺損；在治療后，患者傷口處的納米顆?？删徛亍⒌土康蒯尫庞行С煞?，以此來鞏固療效，同時阻止其他耐藥菌再次感染傷口。

使用方法簡化 多種制劑形式有望推廣

目前，該聯(lián)合團(tuán)隊準(zhǔn)備逐步擴(kuò)大臨床試驗研究規(guī)模，并繼續(xù)改進(jìn)技術(shù)。為適應(yīng)產(chǎn)業(yè)化，聯(lián)合團(tuán)隊準(zhǔn)備從兩個方面考慮優(yōu)化。嘗試在不改變原有殺菌成分條件下，通過設(shè)計合成調(diào)控，使這款納米凝膠能夠不通過額外的近紅外激光激發(fā)即可以產(chǎn)生等同或者更優(yōu)的殺菌效果。

“另一種設(shè)計思路是，嘗試將納米凝膠設(shè)計成可通過日常的智能設(shè)備的光源，例如智能手機(jī)的手電筒，或者現(xiàn)有的眼科治療光源，來激發(fā)其殺菌作用?！敝苊裾f，這將減少產(chǎn)業(yè)化或者臨床應(yīng)用時患者和醫(yī)院的額外負(fù)擔(dān)。

針對這一納米凝膠，目前聯(lián)合團(tuán)隊在實驗室優(yōu)化合成流程的同時，已著手聯(lián)合藥企合作研發(fā)，有望形成批量化生產(chǎn)。

“除了凝膠制劑，我們希望開發(fā)出噴霧制劑、眼藥水等其他制劑形式，以便未來患者在藥店購買使用?！敝苊裾f，通過后續(xù)臨床試驗的進(jìn)行，他期待這款納米凝膠能夠盡早獲批使用，為廣大患者降低治療成本、提高治療成功率。