劉洋 何瑋 梁培 許瑩 曲晨 顧勤 董丹江

老年病人在ICU病人中的比例越來(lái)越高，其中多數(shù)合并重癥感染，死亡率高，早期精準(zhǔn)治療有助于提高臨床治愈率[1-2]。由于老年人身體各器官系統(tǒng)功能代償能力的降低，藥物代謝緩慢，隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)生藥物不良反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)性增加，故而藥物選擇、給藥方式及劑量調(diào)整需遵循個(gè)體化原則[3]。利奈唑胺是一種惡唑烷酮類(lèi)抗生素，對(duì)于耐藥的革蘭氏陽(yáng)性菌，包括在ICU極其常見(jiàn)的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和耐萬(wàn)古霉素的腸球菌等具有良好的體外和體內(nèi)活性；且肝腎雙通道排泄、腎毒性輕微，在輕度肝腎功能受損、老年病人及兒童中也具有良好的耐受性，被認(rèn)為是ICU重要的抗感染藥物之一[4]。

雖然利奈唑胺一般耐受性良好，但其血液系統(tǒng)毒性包括中性粒細(xì)胞減少、PLT減少等引起了臨床醫(yī)生的關(guān)注[5]。PLT減少是成年病人常見(jiàn)的不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，利奈唑類(lèi)相關(guān)PLT減少的發(fā)生率約為15%～50%[6-7]，部分病人甚至需要停藥。但目前尚缺乏對(duì)于老年病人藥物相關(guān)PLT減少的研究。本研究的主要目的是對(duì)中青年與老年重癥病人利奈唑胺相關(guān)PLT減少發(fā)生情況進(jìn)行對(duì)比分析，并探討其危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 該研究是一項(xiàng)回顧性的、匹配的隊(duì)列研究。對(duì)2018年1月至2019年12月在我院ICU住院治療，靜脈使用利奈唑胺的病人進(jìn)行篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，靜脈使用利奈唑胺≥3 d，第7劑給藥前完成利奈唑胺血清藥物濃度監(jiān)測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)基礎(chǔ)罹患血液系統(tǒng)疾?。?2) 因各種原因?qū)е鲁鲅疑形醇m正；(3)血栓性疾病。

本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 研究方法 按照年齡分為中青年組(18～59歲)、老年組(≥60歲)。從病歷中采集病人的基本信息和臨床數(shù)據(jù)，包括人口特征(年齡、性別)、基礎(chǔ)疾病、危重程度及器官功能支持方式等，血液系統(tǒng)數(shù)據(jù)(WBC計(jì)數(shù)，Hb水平，PLT計(jì)數(shù))、肝腎功能、白蛋白等實(shí)驗(yàn)室檢查記錄。

600 mg利奈唑胺(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào) H20150223, 批次號(hào)180608/190502)每日2次給藥，連續(xù)3 d達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，第7劑給藥前抽血監(jiān)測(cè)谷濃度(Cmin)。同時(shí)記錄病人用藥期間的不良反應(yīng)，包括PLT下降和新發(fā)出血事件。治療過(guò)程如PLT進(jìn)行性下降至<30×109/L，或伴有出血傾向，則考慮停藥。

藥物相關(guān)的PLT減少：使用利奈唑胺期間PLT下降大于基線值25%以上，排除出血、血栓形成原因[7]。

2 結(jié)果

2.1 中青年組與老年組一般情況比較 共納入90例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病人，每組45例。2組初始PLT計(jì)數(shù)、膽紅素、肌酐清除率、合并基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組病人危重度評(píng)分、器官支持方式以及Cmin差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組病人基線資料比較[M(QL,QU),n=45]

2.2 2組病人新發(fā)出血事件和PLT減少事件的比較 2組新發(fā)出血事件發(fā)生率及因PLT<30×109/L而停藥的病人比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組PLT減少事件的發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。用藥后中青年組PLT水平有所升高，而老年組PLT水平下降，2組治療前后的PLT改變值(ΔPLT)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組新發(fā)出血事件及PLT下降情況比較(n, %, n=45)

2.3 PLT下降組和未下降組臨床數(shù)據(jù)的比較 2組年齡、高血壓患病率、初始PLT水平、血肌酐值、肌酐清除率及利奈唑胺Cmin差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 PLT下降組和未下降組臨床數(shù)據(jù)的比較[M(QL，QU)]

2.4 PLT減少的多因素Logistic回歸分析 在Logistic回歸模型中，以是否發(fā)生PLT減少為因變量，以年齡、高血壓、初始PLT水平、血肌酐值、肌酐清除率及利奈唑胺Cmin為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡是PLT減少的重要預(yù)測(cè)因素。見(jiàn)表4。

表4 PLT減少的多因素Logistic回歸分析

3 討論

利奈唑胺相關(guān)的PLT減少是常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。老年病人器官功能衰退、免疫功能下降、藥物代謝緩慢、合并用藥較多，藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)可能進(jìn)一步增加。沈赟等[8]通過(guò)多因素Logistic 回歸分析認(rèn)為：PLT的基線值、用藥時(shí)間和血肌酐水平是老年病人使用利奈唑胺引起PLT減少的高危因素。王立剛等[9]單因素分析顯示，使用利奈唑胺時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注老齡(≥65 歲)、聯(lián)合用藥(≥3 種)、基礎(chǔ)PLT值低的病人。我們的研究也證實(shí)了老齡是藥物相關(guān)的PLT減少的重要影響因素。然而，PLT下降是否導(dǎo)致了老年重癥感染病人嚴(yán)重出血事件，研究尚未提及。我們的研究發(fā)現(xiàn)，老年組利奈唑胺相關(guān)的PLT減少發(fā)生率為44.44%，與中青年組的20.00%相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但2組病人的新發(fā)出血事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且2組均未發(fā)生嚴(yán)重出血事件。用藥后因PLT<30×109/L而停藥的病人中青年組為3例(6.67%)、老年組為4例(8.89%)，停藥人數(shù)相近且例數(shù)較少。

另外，研究顯示利奈唑胺Cmin可能是藥物相關(guān)PLT減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]；年齡是Cmin的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，估計(jì)年齡每增加10歲，Cmin增加43.4%[11]。老年病人利奈唑胺相關(guān)的PLT減少是否與藥物代謝減慢、Cmin增加相關(guān)呢？本研究發(fā)現(xiàn)，PLT減少組利奈唑胺Cmin明顯高于PLT未減少組，然而中青年組、老年組病人利奈唑胺Cmin差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素Logistic回歸分析中，只有年齡是PLT減少的預(yù)測(cè)因素，但基于本研究的樣本量偏小，且為單中心研究，仍需要更多研究來(lái)證實(shí)年齡、Cmin與PLT減少的關(guān)系。

另外，有研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損害、低肌酐清除率、PLT基礎(chǔ)值是利奈唑胺相關(guān)PLT減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8-11]。本研究中，PLT下降組與未下降組膽紅素中位數(shù)分別為16.10 mmol/L、17.50 mmol/L，均在正常范圍。PLT下降與膽紅素的基線水平無(wú)明顯相關(guān)性，可能與入組病人肝損相對(duì)較輕有關(guān)。本研究中，老年組肌酐清除率低于中青年組，但在Logistic回歸模型中，肌酐清除率并非PLT減少的獨(dú)立相關(guān)因素，可能與約1/3病人使用了CRRT相關(guān)。有研究認(rèn)為初始PLT水平較低是PLT減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究顯示，中青年組的PLT基線值低于老年組，但PLT減少的發(fā)生率也低于老年組，用藥后PLT平均水平較用藥前升高。可能與用藥前中青年組的病人的SOFA評(píng)分、器官支持率(CRRT、MV、ECMO)均高于老年組，用藥后病情改善的獲益程度高于老年組相關(guān)。說(shuō)明重癥感染本身即可導(dǎo)致PLT減少；早期精準(zhǔn)的抗感染治療、積極有效的器官支持，可能有助于控制感染、改善病情，減少感染相關(guān)的PLT減少。

綜上所述，年齡是利奈唑胺相關(guān)的PLT減少的危險(xiǎn)因素之一。故在老年病人中使用利奈唑胺時(shí)，應(yīng)當(dāng)關(guān)注病人的初始PLT計(jì)數(shù)、肝腎功能、監(jiān)測(cè)血藥濃度，警惕藥物相關(guān)的PLT減少的發(fā)生。