王玉芳 劉美榮 李明君

中國(guó)是全球食管癌風(fēng)險(xiǎn)最高的地區(qū)之一[1]，病人就診時(shí)，多數(shù)處于中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。隨著社會(huì)老齡化加劇，高齡食管癌病人所占的比重逐漸增多[2]，≥75歲的病人在食管癌病人中約占20%，死亡率高達(dá)31.1%[3]。國(guó)內(nèi)外指南均推薦：不能手術(shù)的局部晚期食管癌建議同步放化療，不能耐受同步放化療者建議根治性放療。臨床上很多高齡病人身體耐受性差，不能耐受同步放化療，也有很多老年病人因?qū)煹目謶郑苯泳芙^全身化療，但單純放療治療晚期食管癌5年生存率有限。同時(shí)，老年病人往往合并癥較多、一般行為評(píng)分較低，同步放化療所帶來(lái)的不良反應(yīng)也需要足夠重視。隨著靶向治療的發(fā)展，低毒高效的靶向治療聯(lián)合放療能否成為一種治療新選擇，目前尚無(wú)定論。阿帕替尼是我國(guó)首個(gè)上市的小分子抗血管生成靶向藥，能夠有效改善微環(huán)境，退化/正?；[瘤血管，達(dá)到有效的抗腫瘤治療作用，且口服給藥，服用方便，病人較容易接受。阿帕替尼在晚期食管癌二線治療中已經(jīng)有較多研究，多取得出色表現(xiàn)[4-5]。但目前阿帕替尼單藥聯(lián)合食管癌放療研究很少，尤其針對(duì)老年食管癌病人更鮮有報(bào)道。本文以2017年1月至2019年7月在我院接受治療的60 例老年食管鱗癌初治病人為研究對(duì)象，對(duì)比小劑量阿帕替尼聯(lián)合放療與單純放療治療老年食管癌的臨床療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 回顧性分析我院2017年1月至2019年7月收治的60例老年食管癌病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理均為食管鱗癌；(2)拒絕手術(shù)和不能手術(shù)且不愿接受化療；(3)卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky performance status，KPS)>70分；(4)年齡60～85歲，預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月；(5)血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化及凝血功能檢查基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、肺、肝功能障礙；(2)存在其他部位腫瘤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(3)合并自身免疫性疾??；(4)患有高血壓且經(jīng)降壓藥物治療無(wú)法降至正常范圍(收縮壓>140 mmHg，舒張壓>90 mmHg)；(5)食管有穿孔傾向或嘔血。按治療方案分為單純放療組和阿帕替尼聯(lián)合放療組，每組30例。2組病人基線特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。所有接受治療的病人均自愿參與研究，并簽署了知情同意書(shū)。

表1 2組食管癌病人臨床資料比較(n, n=30)

1.2 治療方法 2組病人均采用調(diào)強(qiáng)放射治療。采取直線加速器6 MV X線進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療，腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV)：包括影像可見(jiàn)原發(fā)食管腫瘤灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)區(qū)域；臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)：GTV上下外擴(kuò)3 cm，四周外擴(kuò)0.6 cm，包括轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結(jié)的累積野照射，按解剖結(jié)構(gòu)修改。并在CTV基礎(chǔ)上勾畫(huà)計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)，95%的等劑量線包PTV，照射總劑量為60～66 Gy，常規(guī)分割(5次/周，1.8～2 Gy/次)。脊髓最大劑量(Dmax)<45 Gy，心臟 V40<50%，兩肺 V20<30% 。聯(lián)合治療組在放療過(guò)程中給予阿帕替尼治療：甲磺酸阿帕替尼片 (艾坦)(國(guó)藥準(zhǔn)字 H20140103)250 mg/d，口服，病人在結(jié)束放療后，繼續(xù)給予阿帕替尼維持治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 臨床完全緩解(complete responce, CR)指吞咽困難癥狀消失且食管X線片上腫瘤完全消失；部分緩解(partial responce, PR)指食管X線片上腫瘤長(zhǎng)徑縮短>30%，且吞咽困難癥狀改善[6]。根據(jù)CR+PR計(jì)算總緩解率(overall response rate, ORR)。腫瘤緩解深度(depth of response, DPR)即靶病灶從基線到腫瘤最大縮小的比例，根據(jù)腫瘤靶病灶較基線最大減少百分比將DPR分為4個(gè)級(jí)別：0～25%、26%～50%、51%～75%和76%～100%，無(wú)論是否出現(xiàn)新病灶。急性不良反應(yīng)按照美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)助組(RTOG)急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]；并按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.03版(CTCAE v4.03)，記錄藥物不良反應(yīng)等級(jí)、疾病進(jìn)展時(shí)間及死亡時(shí)間、死亡原因，并進(jìn)行生存分析。采用電話、門(mén)診復(fù)診方式回訪，放療后每3個(gè)月復(fù)查1次，2年后每半年復(fù)查1次。隨訪內(nèi)容包括體格檢查、血液學(xué)檢查、胸部/上腹部 CT、食管鋇餐透視、胃鏡等檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以百分比描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，生存率計(jì)算采用Kaplan-Meier法，比較采用log rank法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效分析 所有病人均能按計(jì)劃完成放療，單純放療組CR 3例(3/30)，PR 18例(18/30)，ORR為70%(21/30);聯(lián)合組CR 3例(3/30)，PR 20例(20/30)，ORR為 76.67%(23/30)，2組ORR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。聯(lián)合組DPR 達(dá)76%～100% 4例(4/30)，51%～75%18例(18/30)，DPR≥50%占73.34%(22/30);單純放療組DPR達(dá)76%～100% 4例(4/30)，51%～75%10例(10/30)，DPR≥50%占46.67%(14/30)，2組DPR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)。

2.2 2組無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)比較 聯(lián)合組病人中位PFS為16.0個(gè)月，95%CI為6.607～25.393個(gè)月，單純放療組病人中位PFS為11.0個(gè)月，95%CI為6.706～15.294個(gè)月 ，2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.042)。

2.3 2組總生存期(OS)比較 2組OS曲線比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.064)，聯(lián)合組病人2年生存率為49.00%，略高于單純放療組病人的40.00%。

2.4 2組不良反應(yīng) 聯(lián)合組放射性食管炎發(fā)生率為73.34%(22/30)，單純放療組放射性食管炎發(fā)生率為76.67%(23/30)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合組其他的主要不良反應(yīng)有：蛋白尿(23.33%)、高血壓(20.00%)、中性粒細(xì)胞減少(20.00%)、手足綜合征(10.00%)，均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)。見(jiàn)表2。

表2 2組病人的不良反應(yīng)(n,%, n=30)

3 討論

血管新生對(duì)實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)非常重要，腫瘤組織通過(guò)新生成的血管獲取氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，以實(shí)現(xiàn)持續(xù)生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[8]，目前抗血管生成藥在食管癌治療中的研究已經(jīng)成為熱點(diǎn)，有些已經(jīng)取得了不錯(cuò)的結(jié)果。例如大分子的雷莫盧單抗及小分子的阿帕替尼和安羅替尼分別被美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)及中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南推薦作為晚期食管癌二線及后線治療[9-10]。對(duì)于不能手術(shù)的局部晚期食管癌，放療是最主要的治療方式，但單純放療有效率有限，老年人同步放化療耐受性差，給予抗血管生成的靶向藥物聯(lián)合放療能否增加療效，目前相關(guān)研究甚少。體外研究顯示，阿帕替尼可以抑制食管癌腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)凋亡及誘導(dǎo)細(xì)胞周期再分布，增加食管癌Kyse-150細(xì)胞的放射敏感性[11]。肖宏衛(wèi)等[12]回顧性分析60 例老年食管鱗癌病人，分為2組，A 組采用阿帕替尼(250 mg/d)+ 卡培他濱(40 mg/次，2次/d)+三維適形放療，B組采用卡培他濱(1000 mg/m2,2次/d)+三維適形放療，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用阿帕替尼+卡培他濱小劑量聯(lián)合三維適形放療方案治療可提高治療有效率，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高病人生存質(zhì)量，增加病人對(duì)治療的耐受性和依從性。

本研究入組對(duì)象同樣為老年人，為安全性考慮，聯(lián)合組放療同時(shí)給予的阿帕替尼也為小劑量，但治療中未加入化療。本研究發(fā)現(xiàn)，小劑量阿帕替尼聯(lián)合放療未能改善ORR，但是聯(lián)合組的PFS顯著提高。最近的研究表明，DPR與病人的生存相關(guān)，包括肺癌、結(jié)直腸癌等[13-15]，本研究進(jìn)一步分析對(duì)比了2組的腫瘤DPR，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組DPR≥50%比例(73%)高于單純放療組(47%)，這可能是聯(lián)合組PFS顯著延長(zhǎng)的主要原因。DPR在食管癌治療評(píng)估中的價(jià)值需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。另外，本研究發(fā)現(xiàn)2組的OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體觀察到2組病人出組后繼續(xù)接受化療治療的比例顯著不均衡(聯(lián)合組40%比單純放療組70%，P=0.02)，提示后線治療比例不平衡可能一定程度影響OS，但需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究中小劑量阿帕替尼聯(lián)合放療并未使得放射性食管炎發(fā)生率增加，且小劑量阿帕替尼聯(lián)合放療未出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上高血壓、蛋白尿等不良反應(yīng)，證明了小劑量阿帕替尼較為安全，老年病人依從性好。但是，本研究病例數(shù)較少，且阿帕替尼為小劑量給藥，不同的給藥劑量對(duì)結(jié)果的影響需進(jìn)一步研究。