何 慧，楊亞茹，姜立美，張 勇，周長武

1. 揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心，江蘇 揚(yáng)州 225000；

2. 上海影像醫(yī)學(xué)研究所，上海 200032

隨著計算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）技術(shù)的發(fā)展及其在健康人群篩查中使用頻率的增加，肺結(jié)節(jié)的檢出率不斷提高，每年新發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)患者占篩查人數(shù)的0.7%（485/64 677）［1］。部分結(jié)節(jié)有可能在3個月內(nèi)消失或縮小，超過3個月體積沒有變化或有增大趨勢的結(jié)節(jié)更有可能是惡性或癌前病變，例如非典型腺瘤樣增生（atyptical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）［2］。正如以往研究［3］表明，持久存在的肺結(jié)節(jié)具有惰性性質(zhì)，對于此類結(jié)節(jié)遵循的處理標(biāo)準(zhǔn)尚有爭議，尤其是存在不符合手術(shù)切除的指征時。本研究著重于分析肺結(jié)節(jié)隨訪過程中顯示其生長的比例，并確定與后續(xù)生長相關(guān)的臨床和放射學(xué)危險因素。

1 資料和方法

1.1 一般臨床資料

回顧并收集2010年4月—2017年11月于揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)持續(xù)存在肺結(jié)節(jié)的患者188例，共計207枚肺結(jié)節(jié)。其中，女性118例（62.8%），平均年齡（56.2±12.8）歲，隨訪觀察26～43個月，中位隨訪時間32個月。

1.2 胸部CT掃描

采用德國Siemens公司的SOMATOM Definition AS 128層螺旋CT機(jī)進(jìn)行胸部CT掃描?；颊呷⊙雠P位，雙手置于頭頂，掃描前進(jìn)行呼吸訓(xùn)練，于患者屏氣時掃描。掃描范圍為胸廓入口至后肋膈角水平。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流104 mA，機(jī)架轉(zhuǎn)速為0.5 s/圈，螺距1.2，準(zhǔn)直器64×0.6 mm，掃描層厚為5 mm，層間隔5 mm。采用小視野（150～200 mm）重組，重組層厚1 mm，層間隔1 mm。于肘正中靜脈或前臂靜脈置入20 G的靜脈留置針，使用高壓注射器以5 mL/s的速率注入對比劑，再追加40 mL生理鹽水。監(jiān)測主動脈，當(dāng)達(dá)到閾值160 HU時觸發(fā)掃描，使肺動脈與肺靜脈CT差值達(dá)到200 HU以上，以便行三維CT支氣管血管成像（threedimensional CT bronchography and angiography，3D-CTBA），行3D-CTBA導(dǎo)航胸腔鏡精準(zhǔn)肺段或亞肺段切除術(shù)，最大程度地保留肺功能［4］。

1.3 評價指標(biāo)

1.3.1 放射學(xué)評價指標(biāo)

分析所有患者的CT圖像，利用SOMATOM Definition AS機(jī)器Oncology軟件系統(tǒng)Start Lung CAD于肺窗測量肺結(jié)節(jié)最大徑，于縱隔窗測量結(jié)節(jié)內(nèi)的軟組織最大徑，平掃及增強(qiáng)掃描后CT值，并記錄隨訪期間相關(guān)數(shù)值的變化。

1.3.2 放射學(xué)評估肺結(jié)節(jié)特征及變化指標(biāo)

本研究中肺結(jié)節(jié)按是否有實性成分分為純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground glass nodule，pGGN）、混合型磨玻璃結(jié)節(jié)（mixed ground glass nodule，mGGN）及實性結(jié)節(jié)［5-6］。生長組結(jié)節(jié)定義：① 結(jié)節(jié)的最大徑增大≥2 mm［7］；② mGGN的實性成分增加≥2 mm；③ pGGN中實性成分增加［8］；滿足其中一項即為生長組結(jié)節(jié)。未生長的結(jié)節(jié)定義為在隨訪期間大小及成分保持穩(wěn)定的結(jié)節(jié)。增強(qiáng)后CT值＞15 HU認(rèn)為有強(qiáng)化［9］。對于每個肺結(jié)節(jié)，由2名具有副高職稱的醫(yī)師采用盲法進(jìn)行閱片、分析，評估是否存在空氣支氣管征、胸膜凹陷征、毛刺、有無明確邊緣及分葉。

1.3.3 病理學(xué)評價指標(biāo)

所有患者術(shù)后病理學(xué)檢查依據(jù)2015世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）建立的肺癌的病理學(xué)診斷和組織亞型的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行［10］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。分析患者年齡、隨訪時間、肺結(jié)節(jié)最大徑等計量資料，以x±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗。分析肺結(jié)節(jié)成分性質(zhì)、位置分布、臨床相關(guān)特征及放射學(xué)特征等計數(shù)資料時，以n（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肺結(jié)節(jié)臨床、放射學(xué)特征及相關(guān)病理學(xué)類型

入選本研究的患者188例，肺結(jié)節(jié)共計207個（表1）。既往有惡性腫瘤病史35例（18.6%），吸煙史30例（16.0%）；肺結(jié)節(jié)中位直徑為7 mm，以pGGN為主（104個，50.2%）；肺結(jié)節(jié)位置分布較多位于左肺上葉（73個，35.3%）；肺結(jié)節(jié)放射學(xué)征象：有毛刺（52個，25.1%），胸膜凹陷征（54個，26.1%），分葉（52個，25.1%），有明確的邊界（131個，63.3%），空氣支氣管征（41個，19.8%），增強(qiáng)后有強(qiáng)化（42個，20.3%）。在隨訪過程中，最大徑增大的肺結(jié)節(jié)68個（32.9%），實性成分增多42個（20.3%），兩者均有25個（12.1%）；在隨訪過程中，出現(xiàn)生長的結(jié)節(jié)為85個。207個結(jié)節(jié)中126個結(jié)節(jié)經(jīng)手術(shù)后病理學(xué)檢查或穿刺標(biāo)本病理學(xué)檢查證實，其中，生長組中74個結(jié)節(jié)有病理學(xué)檢查結(jié)果。58個肺結(jié)節(jié)（其中pGGN 8個，mGGN 37個，實性結(jié)節(jié)13個）顯示最大徑增大，其中35個（60.3%）病理學(xué)檢查診斷為浸潤性腺癌（adenocarcinoma infiltrating，IAC）；38個肺結(jié)節(jié)（其中pGGN 2個，mGGN 35個，實性結(jié)節(jié)1個）顯示實性成分增多，其中20個（52.6%）病理學(xué)檢查診斷為微浸潤性腺癌（micro-immersed adenocarcinoma，MIS）；22個肺結(jié)節(jié)顯示最大徑及實性成分皆有生長，其中17個（77.3%）病理學(xué)檢查診斷為IAC，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

表1 188例患者臨床特征及其207個肺結(jié)節(jié)變量

2.2 生長組及非生長組肺結(jié)節(jié)相關(guān)臨床及放射學(xué)特征

按照肺結(jié)節(jié)最大徑增大及實性成分有無增多分為生長組和非生長組（表2，圖1、2）。結(jié)節(jié)最大徑增大的患者比結(jié)節(jié)沒有生長的患者年齡大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），并且女性患者更容易出現(xiàn)結(jié)節(jié)的生長（P＜0.001）。與結(jié)節(jié)沒有生長的患者相比，結(jié)節(jié)生長的患者更有可能既往有惡性腫瘤病史（P=0.002）及吸煙史（P＜0.001）。當(dāng)結(jié)節(jié)按初始直徑分為5組時（＜5、5.0～7.9、8.0～9.9、10.0～14.9和＞15.0 mm），隨著初始直徑的增大，結(jié)節(jié)出現(xiàn)生長的趨勢增大（P＜0.001）；mGGN比pGGN更傾向于后期生長（P＜0.001）。毛刺、胸膜凹陷征、分葉、無明確邊緣、空氣支氣管征及增強(qiáng)后強(qiáng)化等影像學(xué)征象均與肺結(jié)節(jié)的生長有關(guān)（P＜0.001）。

圖1 右肺上葉pGGN隨訪CT影像及病理學(xué)表現(xiàn)（H-E染色，×200）

表2 生長組與非生長組臨床特征及結(jié)節(jié)特征分析

2.3 與肺結(jié)節(jié)后續(xù)生長相關(guān)的危險因素

在多因素分析中（表3），60歲及以上（95% CI 0.047～0.601，P=0.006）、既往惡性腫瘤病史（95% CI 2.968～52.953，P=0.001）、初始直徑≥8 mm（95% CI 0.046～0.720，P=0.015；95% CI 0.010～0.249，P＜0.001）、分葉（95% CI 1.668～39.780，P=0.01）、空氣支氣管征（95% CI 1.574～39.583，P=0.012）是獨(dú)立的危險因素。

表3 肺結(jié)節(jié)后續(xù)生長危險因素多變量分析

圖2 右肺中葉結(jié)節(jié)隨訪CT影像及病理學(xué)表現(xiàn)（H-E染色，×200）

3 討 論

AAH、AIS、MIS、IAC均可表現(xiàn)為肺結(jié)節(jié)。通過CT檢查，AAH是能被發(fā)現(xiàn)最早的侵襲前病變，肺腺癌被認(rèn)為是從AAH到AIS再到IAC，是一個逐步發(fā)展的過程［11-12］。當(dāng)肺結(jié)節(jié)不符合手術(shù)切除的指征時，保守的CT掃描密切隨訪是合適的。根據(jù)既往文獻(xiàn)［13］評估，肺結(jié)節(jié)的平均體積倍增時間（volume doubling time，VDT）為769～1 005 d，則肺結(jié)節(jié)的隨訪時間至少為2～3年；但Lee等［14］研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)肺結(jié)節(jié)隨訪第一個3年后還會出現(xiàn)生長。Min等［15］研究中描述了1例pGGN發(fā)展為mGGN的患者，其病灶有空泡，在超過10年的隨訪期后被診斷為IAC。本研究中，老年（≥60歲）、既往惡性腫瘤病史、初始直徑（≥8 mm）、結(jié)節(jié)呈分葉狀和空氣支氣管征是與肺結(jié)節(jié)生長相關(guān)的獨(dú)立因素，有這些危險因素的患者需要更長的隨訪時間。

本研究中，顯示生長的85個結(jié)節(jié)，有2個結(jié)節(jié)在隨訪過程中最大徑減小超過2.0 mm，但增加了新的實性成分，經(jīng)手術(shù)切除證實為IAC。這一發(fā)現(xiàn)表明，肺結(jié)節(jié)最大徑減小并不總是表明病灶是良性，且得到了Kaneda等［16］先前調(diào)查結(jié)果的支持。據(jù)研究［16］報道，在32個診斷為IAC的肺結(jié)節(jié)中，有15個與之前的CT掃描相比，至少有一次觀察到直徑減小，并在隨訪期間顯示出實性成分的發(fā)展。所以，在觀察到肺結(jié)節(jié)發(fā)生塌陷縮?。ú±韺W(xué)改變可能為肺泡腔的塌陷）時，繼續(xù)隨訪是必要的。Sato等［17］研究表明，在單變量分析中，混雜密度的肺結(jié)節(jié)是導(dǎo)致其生長的重要因素，而在多變量分析中則不是肺結(jié)節(jié)生長的重要因素，與本研究結(jié)果相符。由于mGNN為惡性病變的可能性較大的理念在臨床工作中普及，在最初檢測到mGGN時隨訪時間較短就接受了手術(shù)治療，無法了解更長隨訪時間的生長情況。

吸煙與肺癌的發(fā)生關(guān)系密切，女性患者中，被動吸煙及環(huán)境污染是導(dǎo)致女性肺癌發(fā)病率增高的危險因素；同等吸煙量下，女性患癌的風(fēng)險高于男性2倍以上［18］。在臨床實踐中，對于肺結(jié)節(jié)惡性概率的估算，中國專家進(jìn)行了logistic數(shù)學(xué)模型的研究［19］，其中，年齡、既往腫瘤病史、腫瘤家族史、直徑、毛刺、分葉、胸膜凹陷征及有無明確邊界情況為獨(dú)立的危險因素，并得到楊德松等［20］的初步驗證。據(jù)以往文獻(xiàn)［21］表明，邊緣呈分葉狀與邊緣光滑的肺結(jié)節(jié)惡性占比分別為0.75、0.30。良性病變中，結(jié)節(jié)邊緣光滑較為常見，肺結(jié)節(jié)呈分葉狀表明病灶呈不均勻性生長，與較高的惡性腫瘤風(fēng)險相關(guān)?？諝庵夤苷鞲Ｒ娪趷盒越Y(jié)節(jié)，特別是肺腺癌或支氣管相關(guān)的淋巴組織淋巴瘤［22］。如今，靜脈注射對比劑進(jìn)行CT掃描已廣泛用于鑒別肺結(jié)節(jié)良惡性。Swensen等［9］增強(qiáng)后CT值＞15 HU，其結(jié)果，靈敏度為98%，特異度為58%，惡性腫瘤陽性預(yù)測值為68%，陰性預(yù)測值為96%。

本研究中，直徑＜5.0 mm的肺結(jié)節(jié)在隨訪期間均較穩(wěn)定。關(guān)于直徑＜5.0 mm的pGGN如何隨訪在各種指南中是不同的。美國胸科醫(yī)師學(xué)會（American College of Chest Physician，ACCP）指南［23］和英國胸科協(xié)會（British Thoracic Society，BTS）指南［24］建議不進(jìn)行CT隨訪，而美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［25］建議對該類肺結(jié)節(jié)每年進(jìn)行低劑量CT隨訪。根據(jù)本研究結(jié)果，對于隨訪超過24個月且直徑＜5 mm的肺結(jié)節(jié)，考慮到過量的輻射暴露及肺結(jié)節(jié)后期生長的低風(fēng)險，不需要每年進(jìn)行CT隨訪。