王 希，王文平, ，李超倫，3，韓 紅，季正標(biāo), ，徐本華，聞捷先

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)超聲醫(yī)學(xué)與工程研究所，上海 200032；

3.上海市影像醫(yī)學(xué)研究所，上海 200032

原發(fā)于縱隔的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）主要來源于胸腺，占縱隔腫瘤的2%～5%［1］，自1972年首次報道后［2］，迄今累計報道僅幾百例［3］，依據(jù)2015年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分類標(biāo)準(zhǔn)分為低級別的類癌、中等級別的不典型類癌，以及高級別的大細胞NET和小細胞NET［3］，絕大部分位于前縱隔，影像學(xué)上較易誤診。臨床上對不同亞型的治療方法完全不同，早期定性尤為重要。隨著近年來超聲技術(shù)在胸部病變的應(yīng)用開展，超聲造影（contrastenhanced ultrasound，CEUS）及引導(dǎo)穿刺活檢在對貼近胸壁的前縱隔腫瘤的診斷中逐漸顯現(xiàn)出優(yōu)勢和價值。本研究回顧并分析就診于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的前縱隔NET的CEUS特征，旨在提高對縱隔NET的認識，并探討CEUS引導(dǎo)穿刺活檢的應(yīng)用價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2014年1月—2021年5月就診于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院，并在CEUS引導(dǎo)下進行前縱隔占位性病變穿刺活檢的患者157例。病理學(xué)診斷：如果患者接受了手術(shù)治療，那么手術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果為最終標(biāo)準(zhǔn)；如果活檢結(jié)果為特定的惡性腫瘤，則接受其作為最終診斷。

入組NET患者共13例，包括類癌2例，不典型類癌5例，小細胞NET 6例。其中男性11例，女性2例，年齡44～74歲，平均年齡（60.5±11.7）歲。

1.2 儀器與操作

應(yīng)用荷蘭Philips公司的HD15及深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司的Mindray DC8型超聲診斷儀，分別對應(yīng)C5-1及C5-2E探頭，頻率為2～5 MHz，配備低機械指數(shù)CEUS技術(shù)?；颊呷⊙雠P位，探頭置于胸骨旁肋間隙，常規(guī)超聲觀察病灶的部位、形態(tài)、大小、內(nèi)部結(jié)構(gòu)及其與周圍臟器的關(guān)系。探頭置于最佳視窗位置，將機械指數(shù)設(shè)為0.08～0.10，經(jīng)肘部淺靜脈快速團注聲諾維（SonoVue）2.4 mL，然后迅速推注5 mL生理鹽水，觀察病灶增強過程，記錄4 min。常規(guī)消毒鋪巾，應(yīng)用Bard Magnum自動彈射式活檢裝置配16 G組織切割針（22 mm切割長度），根據(jù)病變的位置和延伸情況，針對病灶增強區(qū)域選擇恰當(dāng)?shù)挠一蜃笮毓桥曰蚶唛g入路，進針至目標(biāo)區(qū)域，擊發(fā)活檢裝置后迅速撥針，整個過程行實時超聲監(jiān)控，以避開血管并調(diào)整路徑。將所取組織置于無菌濾紙片上，以4%中性甲醛溶液固定，行病理學(xué)檢查。術(shù)后囑患者靜臥1 h，觀察有無胸痛、出血、氣胸等并發(fā)癥。

1.3 圖像分析

由至少有5年以上胸肺部CEUS經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師采用盲法進行圖像分析，如遇分歧最終經(jīng)討論達成一致。常規(guī)超聲分析包括病灶的形態(tài)、大小、邊界，是否囊實性，內(nèi)部回聲是否均勻，是否含有鈣化以及與周邊臟器的關(guān)系。CEUS顯示病灶的血管灌注情況，包括造影劑增強時間（開始增強，達峰，開始減退）、增強順序（向心性，離心性，整體性，無序性）、峰值時增強模式（均勻強化，不均勻強化）、減退程度（輕度減退為造影劑并未完全退出，病灶強度稍弱于峰值強度，表現(xiàn)為中等或稍低回聲；明顯減退為造影劑廓清明顯或僅少量殘留，病灶強度明顯弱于峰值強度，表現(xiàn)為低回聲或弱回聲），以及是否出現(xiàn)非液化性的不增強區(qū)域。最后，逐幀回放觀察注射造影劑后至峰值期間，縱隔病灶的血管灌注模式特點，是否在增強早期過程中出現(xiàn)清晰的數(shù)條走形紊亂且無序的腫瘤滋養(yǎng)血管，并記錄其位于腫瘤的部位。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點與常規(guī)超聲特征

患者臨床表現(xiàn)咳嗽7例，胸痛5例，呼吸困難3例，伴隨胸腔積液1例。13例均未出現(xiàn)上腔靜脈綜合征、皮膚色素沉著、類癌綜合征及霍納綜合征等。其中1例男性臨床確診為多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征1型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1）。所有腫塊均位于前上縱隔，平均最大徑為（82.2±29.8）mm。13例腫塊形態(tài)均不規(guī)則，腫塊呈低回聲11例，高回聲1例（小細胞NET），中等回聲1例（不典型類癌）；腫塊呈實性10例，囊實性3例（1例類癌，2例不典型類癌）；腫塊內(nèi)含砂礫樣鈣化3例（類癌1例，不典型類癌2例）（圖1）。13例病灶均緊貼或包繞縱隔大血管，11例觀察到腫塊沿血管間隙呈浸潤生長。

圖1 縱隔NET內(nèi)部砂礫樣鈣化超聲圖像

2.2 CEUS特征

13例腫塊平均（12.69±4.61）s開始增強，（23.15±8.11）s達到峰值，（46.38±23.52）s開始減退（表1）。CEUS早期增強順序呈現(xiàn)整體性增強有9例，呈向心性增強為4例。達峰時呈均勻增強有6例，不均勻增強7例。6例表現(xiàn)為緩慢減退，其中延遲期120 s仍表現(xiàn)為中等回聲的2例為類癌，其余4例均呈低回聲改變。CEUS過程中，7例病灶出現(xiàn)了實質(zhì)部分始終未增強區(qū)域（圖2）。

圖2 CEUS顯示縱隔NET不增強區(qū)

表1 前縱隔NET CEUS特征

2.3 CEUS引導(dǎo)下穿刺活檢

選取CEUS增強區(qū)域，避開腫瘤滋養(yǎng)血管后進行穿刺，平均穿刺（2.08±0.49）條。對比二維超聲聯(lián)合彩色多普勒超聲（3/13，23.1%），CEUS在13例腫瘤中識別出7例（53.8%）存在片狀壞死（圖2）。對于腫瘤滋養(yǎng)血管的識別，CEUS在增強早期識別出4例（30.8%），而彩色多普勒超聲僅識別1例（7.7%）（表2，圖3）。

圖3 CEUS顯示縱隔NET滋養(yǎng)血管

表2 二維超聲聯(lián)合彩色多普勒超聲與CEUS對腫瘤壞死區(qū)域及滋養(yǎng)血管的識別比較

3 討 論

原發(fā)于縱隔的NET主要來源于胸腺，起源于具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的Kulchitsky細胞［4-5］。由于腫瘤的罕見性，僅見少數(shù)影像學(xué)特征研究以及個案報道［6-7］，臨床上男性女性比約為3∶1，中位年齡40～85歲不等［8-9］。本研究患者中臨床表現(xiàn)咳嗽7例，胸痛5例，呼吸困難3例，伴隨胸腔積液1例，考慮主要為腫瘤較大對縱隔結(jié)構(gòu)產(chǎn)生壓迫所致［10］。約25%和20%的胸腺NET患者分別與Cushing綜合征和MEN1相關(guān)［1］，而類癌綜合征主要發(fā)生在NET肝轉(zhuǎn)移患者中，在縱隔NET中發(fā)生比例在1%以下［3，11-12］。本研究僅1例男性為臨床確診的MEN1綜合征（MENIN基因缺失，有胰腺NET手術(shù)史）。

前縱隔占位性病變的來源和病因極不相同，包括上皮性、間質(zhì)性、淋巴造血性和轉(zhuǎn)移性腫瘤。目前尚無針對縱隔NET的TNM分級方法［13-14］，不少研究［15］應(yīng)用Masaoka系統(tǒng)卻并不能理想地指導(dǎo)制訂治療方案和評估預(yù)后［16］。類癌患者的5年生存率為50%～70%，而分化差的小細胞型中位生存期僅13個月［3］。組織學(xué)分級、Ki-67增殖指數(shù)、首次根治性切除情況與遠期生存率顯著相關(guān)［15，17-18］?？v隔NET的治療方案也缺少獨立性的研究。小細胞NET首選方案為EP（依托泊苷/鉑類）方案，對不敏感的類癌和不典型類癌往往選擇烷化劑替莫唑胺作為一線方案［19-21］。

鑒于縱隔NET不同亞型的預(yù)后和治療方案迥然不同，影像學(xué)評估NET的可能性以及通過穿刺活檢確認病理學(xué)檢查結(jié)果是十分必要的。本研究13例NET表現(xiàn)出一定的超聲特點，腫瘤均位于前縱隔，平均最大徑為（82.2±29.8）mm，與2015年WHO總結(jié)的縱隔好發(fā)區(qū)域及體積范圍相一致［3］。13例病灶形態(tài)均不規(guī)則，均緊貼或包繞縱隔大血管，1例觀察到腫塊沿血管間隙呈浸潤性生長，但與縱隔血管、心包或前胸壁肌肉不相通。NET的病理學(xué)特征為所有亞型均不具有包膜結(jié)構(gòu)，且均表現(xiàn)出浸潤性生長的特征［3］，與本研究超聲特征相對應(yīng)。類癌中約30%可出現(xiàn)鈣化灶，稍低于不典型類癌［3］，本研究腫塊內(nèi)含散在沙礫樣鈣化3例（類癌1例，不典型類癌2例）（圖1）。此外6例小細胞NET均未出現(xiàn)散在鈣化灶，這與既往研究［7，4，22］報道小細胞NET出現(xiàn)鈣化灶比例不符，可能與病例數(shù)太少有關(guān)。上述超聲特征可以協(xié)助與胸腺瘤、淋巴瘤、畸胎瘤的鑒別診斷［23-24］。胸腺瘤大都邊界清晰，形態(tài)規(guī)則，被纖維囊包裹，部分可侵犯縱隔胸膜，卻極少沿間隙生長侵犯血管［4］?；チ龅?個胚層要素（脂肪、液體、鈣化）可與NET進行鑒別。淋巴瘤影像學(xué)上表現(xiàn)為累及多個縱隔分區(qū)的多發(fā)腫塊，CEUS呈均勻增強且極少出現(xiàn)液化性壞死，易與NET相鑒別［4，22］。胸腺癌體積較大，與胸腺NET表現(xiàn)類似，呈侵襲性生長，常見壞死，兩者需通過穿刺活檢相鑒別。

縱隔病變的組織活檢有多種選擇，影像學(xué)引導(dǎo)下的經(jīng)胸壁活檢術(shù)創(chuàng)傷小、成本低。考慮到無輻射、實時便捷、成本效益等優(yōu)勢，超聲對緊鄰胸壁或胸腔入口的病灶能充分顯示，較CT引導(dǎo)更具優(yōu)勢［25］。超聲引導(dǎo)下縱隔和周圍胸腔內(nèi)病灶活檢成功率與CT相似甚至更高，且并發(fā)癥較少［25-26］。超聲引導(dǎo)下穿刺活檢對于前縱隔腫瘤具有較大優(yōu)勢，腫瘤的平均直徑較大，超聲引導(dǎo)下的穿刺可以在肋間隙獲得比較好的視窗，還可以借助彩色多普勒超聲避免誤傷內(nèi)乳動脈，但常規(guī)超聲引導(dǎo)下的穿刺活檢會因腫瘤內(nèi)在異質(zhì)性導(dǎo)致取樣不足，尤其在體積大或者容易發(fā)生壞死的病灶中［27］。從病理學(xué)角度來看，類癌不存在組織壞死，不典型類癌存在局灶壞死，而分化差的小細胞及大細胞NET普遍存在壞死結(jié)構(gòu)［3］。在二維聯(lián)合彩色多普勒超聲中，3例患者出現(xiàn)了液性區(qū)域（不典型類癌1例，小細胞NET 2例），而在CEUS，包含上述3例在內(nèi)的7例病灶觀察到了實質(zhì)部分片狀未增強區(qū)，提示出現(xiàn)壞死（不典型類癌3例，小細胞NET 4例）。由于NET為富血供腫瘤［13］，彩色多普勒超聲多顯示為散在分布的點狀和短線狀彩色血流，此外受到縱隔大血管搏動的干擾，往往不能反映局部區(qū)域的無血供情況（圖2）。針對容易出現(xiàn)實質(zhì)部分片狀壞死的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，CEUS引導(dǎo)下的穿刺活檢無疑可提高穿刺的有效性，減少反復(fù)穿刺帶來的并發(fā)癥。由于病例數(shù)有限，腫瘤造影劑填充的時間、順序、分布各不相同（表1），但是達峰時均呈高回聲表現(xiàn)，印證了NET的富血供特性。其中，彩色多普勒超聲在1例小細胞NET中表現(xiàn)出粗大的滋養(yǎng)血管（圖3B），而CEUS在4例病灶的增強早期識別出滋養(yǎng)血管，然后呈片狀填充式增強直至達峰呈現(xiàn)為高增強（圖3）。本研究CEUS識別滋養(yǎng)血管的情況與既往研究［4］報道縱隔NET在增強CT出現(xiàn)粗大滋養(yǎng)血管的比例相類似。由于前縱隔NET體積較大，不同程度受縱隔器官和大血管的包繞和壓迫，彩色多普勒超聲常表現(xiàn)為點狀和短線狀彩色血流并容易受到心臟搏動的干擾，而CEUS不僅能從時相上辨別出腫瘤的滋養(yǎng)血管，還能觀察血管的走行，對于選擇穿刺路徑的安全性意義重大。

鑒于腫瘤活性區(qū)域的準(zhǔn)確選擇和滋養(yǎng)血管的避讓，本研究僅2例出現(xiàn)了輕微胸痛，在靜臥休息后得到緩解。其余在術(shù)后觀察中未出現(xiàn)局部出血、胸腔積液、氣胸或皮下血腫等情況。CEUS引導(dǎo)對于前縱隔NET的穿刺具有較具針對性的優(yōu)勢。

本研究為縱隔NET的臨床診療提供了重要借鑒。腫瘤具有一定的臨床特點和超聲特征，常伴隨局部壞死。CEUS引導(dǎo)下的穿刺活檢較常規(guī)超聲更能準(zhǔn)確地把握穿刺區(qū)、避讓滋養(yǎng)血管，避免反復(fù)穿刺，顯著提高安全性。在前縱隔NET的臨床診療中，CEUS能夠作為影像學(xué)評估和穿刺活檢引導(dǎo)的重要工具。