王 猛，劉 周，文 潔，何翠菊，耿亞媛，羅德紅,

1.國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院放射診斷科，廣東 深圳518116 ；

2.慧影醫(yī)療科技（北京）有限公司，北京 100089；

3.國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院放射科，北京 100021

乳腺癌是全球女性目前最常見的惡性腫瘤，每年約有130萬人確診為乳腺癌，約40萬人死于該疾?。?］。乳腺原發(fā)病灶和區(qū)域淋巴結轉移情況是臨床評估和預測乳腺癌患者預后的兩個重要因素［2］，其中，腋窩淋巴結（axillary lymph node，ALN）是否轉移對乳腺癌患者的臨床分期、治療方案選擇及預后評估十分重要［3］。術前采用無創(chuàng)性方法準確評估ALN狀態(tài)，可避免不必要的前哨淋巴結活檢術和二次ALN清掃術，可減少淋巴水腫、肩部活動受限、疼痛及神經(jīng)損傷等并發(fā)癥的發(fā)生［4-5］，對臨床治療具有重要的指導意義。

磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）因其具有極高的軟組織分辨率，已經(jīng)成為乳腺癌術前評估原發(fā)病灶和ALN的常規(guī)檢查［6］，但其在術前評估淋巴結轉移的準確度方面仍存在很大挑戰(zhàn)［7］，如過度依賴放射科醫(yī)師的主觀經(jīng)驗，或當轉移淋巴結較小時在影像學圖像上難以準確診斷淋巴結的病變性質。影像組學是一種能夠提取圖像信息，并將其轉換為高通量及高維特征定量參數(shù)的技術，可精確量化組織的形態(tài)學異質性，提取肉眼不可見、不可描述或難以定量的圖像深層次微觀信息并用于建立臨床診斷、分期、療效和預后預測模型，已成為目前學術研究的一大熱點［8-9］；機器學習是利用計算機模擬或實現(xiàn)人類的學習行為，獲取知識技能；兩者結合可用于提高腫瘤診斷準確度、預測療效及評估預后［10］。目前，大多數(shù)研究［11］是提取乳腺癌原發(fā)灶的影像組學特征進行分析建模，而基于乳腺癌ALN本身特征的影像組學研究［12］較少。T2加權成像壓脂序列（T2-weighted imaging fat suppression，T2WI-FS）可準確評估正常組織結構和病變形態(tài)特點，反映ALN的大小、形態(tài)、脂肪門等結構［7］。因此，本研究探討基于T2WIFS圖像ALN的影像組學特征結合機器學習方法在術前預測乳腺癌患者ALN轉移中的價值，旨在提高ALN術前評估的準確度。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧并分析2019年9月—2020年11月經(jīng)病理學檢查證實ALN病理學狀態(tài)的乳腺癌患者68例?；颊呔鶠榕?，年齡29～77歲，平均年齡（50±11）歲。納入標準：

⑴ 術后病理學報告提示有1枚或多枚淋巴結為轉移時，將T2WI-FS圖像中短徑≥5 mm，且至少具有以下兩項惡性特征的淋巴結可入組為ALN轉移組［13-14］，但總數(shù)不超過病理學報告中的轉移淋巴結個數(shù)：① 淋巴結呈圓形或長軸與短軸之比小于2；② 邊緣不規(guī)則或呈分葉狀；③ 局灶性或彌漫性皮質增厚；④ 淋巴結周圍局灶性水腫；⑤ 脂肪門結構消失；⑥ 增強掃描呈明顯強化或典型環(huán)形強化。

⑵ 術后病理學報告提示多于5枚淋巴結轉移時，每個患者最多入組5枚淋巴結［12］。

⑶ 全腋窩ALN清掃術后病理學報告提示未見淋巴結轉移時，將其中短徑≥5 mm的淋巴結入組為ALN非轉移組。

排除標準：① 所有短徑＜5 mm的淋巴結；② MRI檢查前放療、化療或內分泌治療史；③ MRI檢查前腋窩手術史；④ 乳腺原發(fā)病灶為良性、癌前病變或原位癌；⑤ 臨床、病理學及影像學資料不完整。最終入組171枚淋巴結，其中10枚淋巴結為經(jīng)超聲引導下前哨淋巴結活檢術證實，161枚淋巴結為ALN清掃術后病理學檢查證實。

1.2 MRI檢查方法

采用美國GE公司的Discovery MR750W 3.0 T MRI掃描儀，8通道專用相控陣表面線圈進行MRI掃描。患者采取俯臥位，雙側乳腺自然下垂于線圈內。矢狀位T2WI-FS序列參數(shù)如下：重復時間（repetition time，TR）=3 259 ms，回波時間（echo time，TE）=102 ms，層厚=4.0 mm，帶寬=50×2，視野（felid of view，F(xiàn)OV）=240 mm×240 mm，矩陣=288×224，激勵次數(shù)=2，掃描時間共93 s。

1.3 臨床評估

通過分析術前影像學診斷報告來評估基于常規(guī)診斷方法在ALN病理學狀態(tài)預測中的價值，具體分為3種情況：① 給予臨床治療錯誤指導（將轉移淋巴結診斷為陰性或傾向為陰性，非轉移淋巴結診斷為轉移或傾向為轉移）；② 給予臨床有效正確指導（轉移淋巴結診斷為轉移，或傾向為轉移；非轉移淋巴結診斷為非轉移，或傾向為非轉移）；③ 對臨床治療未提供任何有價值的信息，如僅建議跟蹤隨訪，未給予任何傾向性的診斷。

1.4 圖像分割和特征提取

將矢狀位T2WI-FS圖像提取為DICOM格式，上傳至慧影醫(yī)療科技（北京）有限公司的匯醫(yī)慧影放射組學云平臺，手動勾畫目標ALN作為三維容積感興趣區(qū)（volume of interest，VOI），進行T2WI-FS圖像特征自動提取。勾畫VOI時，由1名影像科初級醫(yī)師（工作9年）手動勾畫VOI，由另一名影像科高級醫(yī)師（工作21年）確認分割結果，意見不一致時通過討論達成一致。

每個VOI自動提取定量成像特征共107個，共分為3組。第一組為一階統(tǒng)計量特征，反映MRI圖像中體素信號強度分布的特征組成，包括均數(shù)、方差、均方根、偏度、峰度、均勻度、能量和熵值等18個參數(shù)；第二組為幾何形狀特征，反映腫瘤形狀和大小特征，包括表面積、體積、表面積體積比（surface volume ratio，SVR）、致密度、偏心度、球形度、最小軸長度和第二大軸長度等共14個參數(shù)特征；第三組為紋理特征，可定量評估感興趣區(qū)域的空間異質性，包含基于灰度共生矩陣（grey level co-occurrence texture matrix，GLCM）、灰度游程矩陣（grey level run length matrix，GLRLM）、灰度區(qū)域大小矩陣（gray level size zone matrix，GLSZM）、灰度相關矩陣（gray level dependence matrix，GLDM）及鄰域灰度差矩陣（neighboring grey tone dependence matrix，NGTDM）4種方法提取的75個定量特征。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。由于淋巴結短徑不符合正態(tài)分布，因此采用非參數(shù)秩和檢驗（Mann-Whitney U檢驗）方法對ALN轉移組和非轉移組短徑進行比較。采用雙樣本t檢驗對兩組患者年齡進行比較。采用χ2檢驗分析兩組患者組織學類型和免疫組織化學標志物［雌激素受體（estrogen receptor，ER）；孕激素受體（progesterone receptor，PR）；人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）；Ki-67增殖指數(shù)］的水平。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

在匯醫(yī)慧影軟件Radcloud平臺中進行特征篩選及降維，使用計算機生成的隨機數(shù)據(jù)集將轉移及非轉移ALN按照8∶2分配為訓練集及驗證集。對訓練集數(shù)據(jù)采用K最佳及最小絕對收縮和選擇算子（the least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法依次降維，從而獲得最優(yōu)特征。

基于訓練集篩選的最優(yōu)特征，在Radcloud平臺中采用K近鄰（K-nearest neighbor，KNN）、支持向量機（support vector machine，SVM）和邏輯回歸（logistic regression，LR）3種分類器構建轉移及非轉移ALN分類預測模型。在驗證集上對訓練集所構建模型效能進行驗證，對3種模型在訓練集與驗證集中的分類預測效能進行評價。分類模型性能評價指標包括受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析所得ROC曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）、靈敏度、特異度、精準度、召回率和F1值。使用Medcalc 15.2.2軟件中的DeLong法比較不同預測模型間的AUC差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

ALN轉移組和非轉移組患者的臨床資料中，除兩組間ALN短徑及年齡差異有統(tǒng)計學意義外，其他資料差異均無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 ALN轉移組和非轉移組乳腺癌患者的臨床資料 n

68例患者中，55例（80.9%）患者經(jīng)影像科醫(yī)師診斷給予臨床治療有效指導；4例（5.9%）給予臨床治療錯誤指導（圖1）；且在9例（13.2%）患者的影像學診斷報告中未提供對指導臨床治療有價值的信息（圖2）。圖1、2的ALN均未見脂肪門，形態(tài)及信號特點大致相仿。

圖1 典型病例1影像圖

圖2 典型病例2影像圖

2.2 特征篩選

在訓練集中，使用K最佳法從107個特征中篩選出55個特征（圖3），然后通過LASSO算法降維獲得6個最優(yōu)特征（圖4）。其中包括1個幾何形態(tài)學特征和5個紋理特征。形態(tài)學特征為SVR，紋理特征分別為依賴熵（dependence entropy，DE）、游程熵（run entropy，RE）、歸一化依賴不均勻性（dependence non uniformity normalized，DNN）、游程比（run percentage，RP）及大區(qū)域的高灰度值優(yōu)勢（large area high gray level emphasis，LAHGLE）。在6個特征中，幾何形態(tài)學特征SVR在LASSO算法回歸中系數(shù)最大，提示其與淋巴結轉移的相關性最強，對于區(qū)分淋巴結病理學狀態(tài)的作用最大。

圖3 使用K最佳法篩選出的55個特征

圖4 使用LASSO算法降維篩選出的6個最優(yōu)特征

2.3 分類器模型的性能評價及診斷效能比較

在訓練組中，KNN、SVM、LR這3種預測模型的AUC分別為0.92、0.87、0.88；在驗證組中，3種模型的AUC分別為0.86、0.86、0.88（表2）。LR模型評價ALN轉移組的精準度、召回率、F1值較高，分別為0.80、0.86、0.83（表3）。DeLong檢驗顯示差異模型兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表4）。

表2 3種預測模型對ALN轉移的診斷性能比較

表3 通過精準度、召回率、F1值評價3種分類器的診斷效能

表4 3種預測模型對ALN轉移的診斷效能比較的統(tǒng)計學結果

3 討 論

本研究通過提取基于T2WI-FS圖像ALN的影像組學高通量特征，篩選出最佳特征，構建機器學習模型對乳腺癌ALN病理學狀態(tài)進行預測，發(fā)現(xiàn)基于3種分類器的機器學習模型均具有較高的預測效能，提示基于ALN磁共振圖像的影像組學特征在預測ALN轉移方面有較高的穩(wěn)定性，在傳統(tǒng)影像學診斷的基礎上可提供額外有價值的信息。

本研究發(fā)現(xiàn)在所有提取的影像組學特征中，幾何形態(tài)學特征（1/6）和紋理特征（5/6）在預測乳腺癌ALN病理學狀態(tài)中具有較高的參考價值，提示這兩類特征可作為術前有效預測乳腺癌ALN病理學狀態(tài)的潛在無創(chuàng)生物標志物。SVR為所篩選的唯一幾何形態(tài)學特征，也是與淋巴結病理學狀態(tài)相關性最高的特征，該值越低提示淋巴結越接近球形，轉移可能性越大，這與臨床上MRI圖像上長短徑之比變?。ń咏蛐危┑牧馨徒Y傾向于惡性淋巴結的診斷標準相一致［15］，提示影像組學中的幾何形態(tài)學特征可通過一種更加客觀、定量的方式量化轉移淋巴結和非轉移淋巴結幾何形態(tài)學的差異，有效地輔助淋巴結病理學狀態(tài)的判別，也說明醫(yī)師基于經(jīng)驗的先驗知識有助于尋找和定義特異性更強的影像組學特征，醫(yī)工交叉、醫(yī)師與圖像工程師的共同參與是影像組學發(fā)展的必然趨勢。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)，紋理特征通過反映圖像灰度空間異質性對于區(qū)分淋巴結病理學狀態(tài)也有一定的作用。5個紋理特征分別為DE、RE、DNN、RP及LAHGLE。其中，RP和RE為基于GLRLM特征，DE和DNN為基于GLDM特征，LAHGLE為基于GLSZM特征。有研究［16］顯示，基于不同矩陣的紋理特征反映不同的灰度空間相關特性或體素強度的空間分布。DE表示灰度依賴的熵值，RE表示游程長度和灰度分布的熵值，兩者均可提示圖像紋理的異質性強弱［17］，熵值越大，表明病變在細微結構排列上有區(qū)別，圖像異質性越強，與本研究中轉移淋巴結熵值更高的結果相一致。RP通過在ROI中計算運行次數(shù)和體素數(shù)的比值來衡量紋理的粗糙程度，該值越大，短游程越多，表明紋理越細，DNN可衡量圖像中灰度依賴程度的相似度，數(shù)值越低，像素依賴程度越均勻［18］。LAHGLE可評估圖像中較高灰度值區(qū)域聯(lián)合分布的比例［19］，有助于預測宮頸癌的淋巴結轉移［20］，本研究也發(fā)現(xiàn)，該值越大，ALN轉移可能性越大，原因可能是由于癌灶轉移后，癌細胞具有的黏附性強于正常淋巴細胞，轉移到該淋巴結的癌細胞越多，淋巴結中區(qū)域細胞團塊的數(shù)量越多，從而表現(xiàn)為LAHGLE變大。

本研究中影像科醫(yī)師基于常規(guī)MRI圖像評估淋巴結轉移給予臨床正確指導的準確度約為80.9%（55/68），提示醫(yī)師單純基于淋巴結影像學表現(xiàn)的傳統(tǒng)診斷方式存在一定的局限性，仍有部分乳腺癌患者的ALN病理學狀態(tài)術前無法精確判斷，影響臨床醫(yī)師制訂個體化治療方案。本研究發(fā)現(xiàn)，單純基于T2WI圖像ALN的影像組學特征構建的機器學習模型均能達到較高的診斷效能，可在單純基于淋巴結影像學表現(xiàn)的傳統(tǒng)診斷方式的基礎上為術前預測乳腺癌患者ALN病理學狀態(tài)提供額外有價值的信息。

本研究尚存在以下不足：第一，樣本量偏小，且為回顧性研究，不能完全排除選擇偏倚的可能。目前臨床上即使基于病理學檢查也無法達到淋巴結病變性質與金標準一一對應。為此，我們設計了嚴格的納入和排除標準，兼顧ALN的病理學檢查結果和常規(guī)影像學表現(xiàn)，目的是更嚴謹?shù)靥暨x臨床上病理學狀態(tài)判斷存在困難的ALN，今后應設計更好的前瞻性研究盡可能做到病理和影像學結果與ALN的一一對應。第二，乳腺癌病灶的VOI輪廓是由影像科醫(yī)師手工勾畫的，耗時較長，且在勾畫者之間存在主觀不一致性，但目前基于醫(yī)師經(jīng)驗的分割仍為金標準，今后可開發(fā)應用更加成熟的人工智能自動分割算法，以提高分割速度和降低主觀不一致性。第三，本研究主要分析了T2WI-FS序列，未納入DWI、動態(tài)對比增強MRI等能反映功能信息的序列，今后需對功能序列進行影像組學分析。

綜上所述，基于T2WI-FS圖像提取影像組學特征構建機器學習模型，能夠客觀地反映乳腺癌ALN內部的幾何形態(tài)學及空間形態(tài)學異質性特征，在術前預測乳腺癌ALN轉移方面具有較高的診斷效能，有望為臨床醫(yī)師制訂治療方案提供額外有價值的參考依據(jù)。