張陳平，王 磊

首次手術徹底性切除是口腔癌治療的關鍵和難點。腫瘤侵襲前緣(tumor invasive front，TIF)的特性對于侵襲和轉移具有決定性作用，并影響手術切除的徹底性。本文圍繞口腔癌侵襲前緣的概念和特點、癌周組織與腫瘤侵襲的關系及間室手術的概念、國際指南及侵襲前緣相關的外科治療這三方面進行評述。

1 口腔癌侵襲前緣的概念和特點

在世界范圍內，頭頸部惡性腫瘤仍然呈高發(fā)態(tài)勢。口腔癌發(fā)病率占頭頸癌45%。其中我國新增癌癥病例不斷上升，對人民健康事業(yè)造成巨大的負擔；美國2022年的統(tǒng)計數據顯示，全年將有66 470例新發(fā)口腔癌、口咽癌及喉癌患者，其中90%以上是鱗狀細胞癌，其發(fā)病率與致死率仍然較高[1-2]。盡管醫(yī)學科學不斷進步且多學科腫瘤綜合序列治療已逐漸應用于臨床，口腔癌的5年總生存率仍維持在50%左右。惡性腫瘤患者全程管理的主要目標是實現最長總生存期(overall survival，OS)，同時考慮其生存質量(quality of life，QOL)，首次手術徹底性切除是影響局部控制率及總生存率的最主要因素[3]。

惡性腫瘤區(qū)別于良性腫瘤的臨床特點是易于復發(fā)。良性腫瘤一般存在包膜，界限往往比較清楚；而惡性腫瘤一般缺乏包膜，呈侵襲性生長，界限不清，可能導致手術切除不完整[4]。能否進行根治性切除并獲取安全切緣是影響口腔癌局部控制的最重要因素。由于腫瘤細胞存在明顯異質性，TIF的腫瘤細胞對于侵襲和轉移往往具有決定性作用。TIF的定義為腫瘤的基質靠近其邊界的區(qū)域，能夠直接反映腫瘤與其微環(huán)境之間的相互作用，以及腫瘤的侵襲潛力。這種擁有更強侵襲性的特征更能預測腫瘤的發(fā)展，并為個性化治療方案的制定提供參考。侵襲前緣體現在病理學上，通常采用腫瘤浸潤深度(depth of invasion，DOI)、腫瘤出芽(tumor budding，TB)等病理參數評估，并與特有的腫瘤微環(huán)境相關。

DOI是指腫瘤從最表淺的真皮乳頭的上皮-間質連接處至最深浸潤點的距離。臨床評估主要依靠觸診和影像，影像學評估通過增強CT或增強MR可以初步反映侵襲前緣的模式。觀察到的腫瘤穿透骨皮質浸潤骨髓、無痛性牙關緊閉、唇部麻木、流涎或無法吞咽均提示腫瘤具有較深的DOI。病理評估時，首先需參考腫瘤周圍正常上皮組織的位置，找到鱗狀上皮基底膜的水平線或連接線，測量腫瘤浸潤最深點與該水平線的垂直距離。DOI不同于腫瘤厚度，對于舌、硬腭、頰等平坦區(qū)域的測量較容易，但對于唇、牙槽嵴等不平坦區(qū)域，基底膜為曲線時的測量可能會有誤差較大的情況[5]。TB是侵襲前緣的另一個重要表現。TB是指存在于腫瘤邊緣的單個腫瘤細胞或細胞簇(不超過5個細胞)，通常提示細胞黏附力的喪失以及主動的侵襲行為，可能作為多種實體瘤的預后指標。TB的描述最早出現在對結腸癌的觀察[6]，隨后在胰腺癌、食管癌、乳腺癌、喉癌等其他腫瘤中被發(fā)現，而且與惡性腫瘤的侵襲轉移等生物學行為相關[7-10]。進一步的研究表明，TB能夠通過血管侵犯、上皮-間充質轉化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)等過程參與腫瘤轉移，而且炎癥細胞可能與其有關[11]?？谇话┣忠u前緣方面的研究發(fā)現，高TB狀態(tài)無論是作為獨立因素或合并其他因素如臨床分期、DOI等，都與較差的預后密切相關；重要的是，口腔癌高出芽狀態(tài)與淋巴結轉移有關，而由于隱匿性頸淋巴結轉移是早期舌癌預后差的重要原因，這對于舌癌的治療具有重要意義，也提示TB可能是腫瘤轉移過程中的一個早期步驟[12-14]。目前多數采用HE染色來評價TB的情況，而用泛細胞角蛋白抗體(AE1/AE3)免疫組織化學來評估TB，可能擁有更好的重復性[15]。

除了TIF的組織病理學狀態(tài)外，腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子也在腫瘤發(fā)病、侵襲和轉移中起重要作用。腫瘤微環(huán)境由不同類型的細胞和細胞外組分構成。白細胞介素17(interleukin-17, IL-17)是一種T輔助細胞(Th)和中性粒細胞分泌的促炎細胞因子，已被發(fā)現在口腔癌、乳腺癌、卵巢癌、肝細胞癌和胃癌中表達升高，并與不良預后密切相關[16-19]。作為炎性腫瘤微環(huán)境中關鍵的促炎細胞因子之一，IL-17對胃癌腫瘤干細胞EMT的刺激作用已經得到證實[20]。IL-17對于口腔鱗癌的發(fā)生和進展具有積極作用，口腔癌患者Th17細胞的數量顯著增加[21]；頭頸癌的腫瘤浸潤淋巴細胞和腫瘤細胞能夠分泌一些細胞因子，有助于將Th17細胞聚集到腫瘤微環(huán)境中[22]。對口腔癌和正常組織中的IL-17研究發(fā)現，IL-17的表達與TB合并觀察后，與淋巴結轉移、遠處轉移及局部復發(fā)顯著相關；IL-17-STAT3通路可能對于鱗癌中的TB以及 EMT 具有促進作用，為TB的分子機制及其精準治療提供了新的思路[14，23]。

2 癌周組織與腫瘤侵襲的關系及間室手術的概念

癌周不同組織與腫瘤生長方式有密切聯系。有的組織不易被侵犯，起到類似“屏障”的作用。這里以舌為例，說明癌周不同組織與腫瘤侵襲的關系，并引出間室屏障手術的重要概念。

流行病學研究顯示，在口腔惡性腫瘤中，舌癌占25%～40%。舌體本身是個功能復雜的肌肉器官，由舌內肌和舌外肌組成。因此，舌癌富含腫瘤細胞且分化增殖旺盛的侵襲前緣，一般是沿著肌束方向或者神經血管束間隙等結構浸潤發(fā)展的，這使得舌比其他口腔組織更利于腫瘤向深層侵襲[24-26]。

對于舌深面肌束，傳統(tǒng)的距腫瘤邊緣1～2 cm擴大切除一般難以切除，而且術中肌肉受到刺激時痙攣收縮到深面而被遺留，因此這些肌肉可能存有殘余腫瘤細胞。不同類型的外科技術對肌肉有不同程度的影響：手術刀片切除引起肌肉的收縮程度最低，其次為超聲刀；而使用單極電刀則會引起最大程度的肌肉痙攣、收縮和組織推擠。如果以腫瘤為中心的三維視點上看，肌肉收縮面則是腫瘤的深面或底部。根據統(tǒng)計，舌癌陽性切緣發(fā)生于下切緣(外側黏膜邊緣或口底)的最為多見，其次為深部/底切緣(肌肉部分)，這說明腫瘤周圍不同方向切除距離不同，傳統(tǒng)的“平均距離”切除無法保證舌肌安全緣的可靠性[27-28]。

另一方面，TIF容易沿著黏膜下淋巴系統(tǒng)和神經周圍間隙浸潤生長，術中的切緣冷凍切片病理檢查為“抽樣調查”式的檢測方法，并不足以鑒別其根治程度。TIF的微結構完整性被切穿(microscopic tumor cut-through，MTC)后，腫瘤在術區(qū)種植的風險明顯提高。盡管再次擴大切除最終獲得陰性切緣，但此類切緣與最初陰性切緣組進行對比，局部控制和總生存率等預后指標均有所下降[27-29]。

間室外科最早是在肢體骨骼肌肉瘤切除時的解剖學概念，即強調切除范圍應包括受累肌肉的起止端且考慮隔膜結構，是對傳統(tǒng)擴大切除和根治術的改革和提升[25,29]。舌體肌肉組織學結構與肢體骨骼肌相似，旁中隔(paramedian septum)是一個重要而明確的隔膜，緊貼頦舌肌外側向后、向外形成斜面三角形，后部的底較寬而前下部狹窄，最后附著于中線隔膜和舌骨。旁中隔外側有縱向肌群(由舌上縱肌、舌下縱肌、莖突舌肌和舌骨舌肌組成)，而舌動脈及伴行靜脈正處于旁中隔中。舌的淋巴系統(tǒng)在匯入頸部之前，是沿舌下腺分布的，可引流至舌淋巴結及舌動脈根部淋巴結，繼續(xù)進展或者直接進入頸部淋巴結。舌部淋巴結分為舌旁淋巴(在頦舌肌外側的旁中隔間隙內)及舌中隔淋巴結(在雙側頦舌肌之間)，其中舌旁淋巴結一般較小，與舌下腺及原發(fā)灶關系密切，所以術前增強CT或MR檢查難以鑒別；舌動脈根部淋巴結常被舌骨舌肌遮擋，術者如果沒有注意解剖，則容易被忽略而殘留，因此術中仔細探查是必要的，按照間室外科原則切除下頜舌骨肌和舌骨舌肌后，舌動脈根部淋巴結將暴露于手術視野中，利于舌旁和舌動脈根部淋巴結被徹底切除[30-32]。

到目前為止，不少外科醫(yī)生對于旁中隔和舌淋巴結的概念以及應對策略仍不夠重視，導致舌癌治療局控力度不足。因此有必要按照不同臨床分期舌癌的間室切除術式簡述如下：T1期的舌癌，如果臨床上舌體形態(tài)對稱，伸舌無偏移，舌尖輕松旋轉并能觸及雙側口角，則可認為腫瘤的侵襲前緣仍處于淺表，宜沿旁中隔將其外側的縱向肌肉進行長軸間室切除，則能徹底切除腫瘤及其潛在的侵襲途徑。T2期及以上的舌癌則更應提倡間室切除，即始于頸淋巴結清掃自下往上，原發(fā)灶切除始于下頜舌骨肌，頦舌骨肌和下頜舌骨肌在舌骨表面離斷。舌動靜脈在舌骨水平結扎后，舌淋巴結被暴露于手術視野內。直視下探查腫瘤是否浸潤深部舌肌，如有腫瘤浸潤，則從口底、舌中線和舌系帶的黏膜切除，將舌下腺從口底黏膜分離，連同原發(fā)灶一并enbloc(整體)切除。病灶未過中線者則沿舌中隔行標準半舌切除，最后沿后界人字溝切開，舌原發(fā)灶連同附著肌肉enbloc切除，完成間室切除術。如果病灶超過中線，則需要更擴大的根治，甚至全舌切除：如果病灶向后接近或達到會厭，特別是老年人，為了避免術后因會厭功能喪失導致的嚴重吸入性肺炎，則根據具體情況考慮全舌全喉切除術[25,33]。

總之，舌癌手術需遵循間室切除原則，使舌原發(fā)灶、舌部淋巴結、頸部淋巴結之間潛在的侵襲途徑被完整切除。譚穎徽團隊通過隨訪觀察30例舌癌患者原發(fā)灶切除均按照舌癌間室切除的方法并同期行頸淋巴結清掃術，發(fā)現5年生存率為76.7%，原發(fā)灶局部復發(fā)率為16.7%，認為舌癌間室切除術作為舌癌根治術中的一種新方法，可有效降低局部復發(fā)率并提高5年生存率[34]。

3 國際指南及侵襲前緣相關的外科治療

美國癌癥聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)制定的癌癥分期系統(tǒng)，以腫瘤(T)、區(qū)域淋巴結(N)以及遠隔部位轉移(M)為基本依據，自1977年第1版手冊問世以來，已為全球腫瘤研究與臨床診治所遵循。AJCC腫瘤TNM分期系統(tǒng)經歷多次改版和數十年臨床應用已被各國醫(yī)務人員、研究者及腫瘤登記機構廣泛采納，成為適用于各學科惡性腫瘤分期的共識。在以往分期中，T分期的評判主要依據腫瘤表面最大徑，然而20世紀80年代中期已開始注意到口腔癌腫塊增厚提示更差的預后。近來大量文獻支持DOI測量對預后評價的重要性，口腔癌的DOI可以更好地區(qū)分高風險的小腫瘤，因為浸潤越深預后越差。因此，對腫瘤厚度的測量又逐漸被DOI測量替代。2016年10月，AJCC和國際抗癌聯盟共同更新并發(fā)布了腫瘤TNM分期第8版，并于2018年1月起在全球實施。其中頭頸部腫瘤分期系統(tǒng)成為指導臨床醫(yī)生制定頭頸部腫瘤診治策略的基本指南，其重大更新就是T分期結合了腫瘤DOI[5,35]。對于口腔癌的TNM分期，不僅需參考腫瘤最大徑，同時還需參考腫瘤DOI數值。對于無鄰近組織侵犯者，腫瘤最大徑≤2 cm且DOI≤5 mm者為T1；滿足最大徑>4 cm或DOI>10 mm任一條件者為T3[5,35]。然而，此分類尚存待完善空間。例如一項新的國際多中心研究分析了11個中心的3 149例術后頭頸部鱗癌患者DOI對預后的影響，結果提示該組患者平均DOI為12.9 mm，中位DOI為10.0 mm。DOI顯著影響了患者的總生存率，并推薦只用5和10 mm作為T分期的閾值，以完善AJCC的口腔腫瘤TNM分期。同時，由于pN2a，pN3b和Ⅳ期組的預后多樣性，AJCC分期在風險分層評估方面存在不足[36]。

美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發(fā)布的腫瘤學系列臨床實踐指南是由國際最權威的腫瘤專家按照多學科合作原則集體制訂，重視證據和專家共識，體現了完整性、學術性、實用性和時效性。NCCN指南于2006年被引入我國，推動了我國惡性腫瘤診療的規(guī)范化進程。相應地，最新版的NCCN指南頭頸腫瘤版(NCCN Guidelines?，Head and Neck Cancers Version 2.2022)也將DOI作為升級綜合治療和判斷預后的重要依據之一，影響預后的不利因素還包括：中或高級別、陽性切緣、神經侵犯、淋巴轉移、淋巴/血管侵犯等[37]。

侵襲模式與頸清策略的關系：預防性頸清是否實施，應該基于口腔癌轉移潛能。根據最新版的NCCN指南，口腔鱗癌的腫瘤DOI是決定頸清的最佳預測因素。近期的前瞻性臨床研究證據顯示：DOI>3 mm者，強烈建議行預防性頸清。DOI<2 mm者，僅在高度選擇的情況下才實施預防性頸清。預防性頸清一般應該是要保留所有重要結構的[38]。對于T1或T2的早期舌癌，前哨淋巴結活檢是一個決定是否頸清的備選方案，有人認為其對于頸淋巴轉移分期預測的準確率可高達95%[39]。

另一方面，腫瘤靶向、免疫治療藥物研發(fā)和手術機器人等新技術的蓬勃發(fā)展，也對口腔癌的治療產生了積極影響。在提高根治力度的基礎上，口頜功能的保存也得到長足的進步。隨著機器人和(或)內鏡輔助切除技術在口腔癌，特別是口咽癌中的推廣應用，擴大切除和重建的方式也在發(fā)生積極的變化[40-43]。例如近期一項針對中危HPV+口咽癌的最新的臨床試驗結果顯示，經口機器人手術(transoral robot surgery，TORS)配合術后低劑量放療對此類口咽癌患者的腫瘤根治和功能保存取得不錯的療效[44]。腫瘤靶向、免疫治療藥物使得一些以往無法手術切除的晚期口腔癌病例獲得生機的同時，也帶來了一些新的問題：經過新輔助化療縮小的原發(fā)灶，哪些需要沿用擴大切除和(或)間室切除的原則？哪些可以減小切除范圍？這些生物學理論依據值得通過前瞻性臨床試驗及基礎科學實驗加以研究。

4 總結與展望

首次手術徹底性切除是口腔癌治療的關鍵和難點。TIF是口腔癌的一個重要概念。腫瘤DOI、TB及特有的腫瘤微環(huán)境決定了TIF的腫瘤細胞特性，對于腫瘤侵襲和轉移具有決定性作用。對TIF的正確認識是制定臨床治療策略的重要一環(huán)。間室切除作為口腔癌原發(fā)灶外科根治的一種新術式，已經展現其科學性、可行性和重要性，值得進一步重視與推廣。進一步深化認識TIF的規(guī)律和特點，共同探索不同部位口腔癌間室切除的規(guī)范模式，對于強化口腔癌外科治療的根治力度、提高患者的生存率，具有重要的臨床意義和社會價值。