鄒莉萍 時正雨 梁麗 陳晴 李秀 陳蕾 付莉 吳桂輝

結核病是嚴重危害人民群眾生命健康的經空氣傳播的主要傳染病。世界衛(wèi)生組織(WHO)消除結核病戰(zhàn)略的遠景是到2035年實現一個無結核病的世界。而耐多藥結核病尤其是XDR-TB、Pre-XDR-TB以及難治性MDR-TB(即治療無反應或對治療不耐受的MDR-TB患者)，由于其化療藥物匱乏、不良反應大、治療周期長及費用高等原因，總體治愈率低，成為實現這一目標的主要障礙。2019年，世界范圍內，只有57%的MDR/RR-TB、47%的XDR-TB病人成功得到治療[1]。近幾年，隨著貝達喹啉以及利奈唑胺越來越多的應用于耐藥結核病的治療以后，治療成功率已逐步上升。目前聯合使用貝達喹啉及利奈唑胺治療耐多藥結核的臨床報道較少。本文旨在總結我院已使用基于貝達喹啉聯合利奈唑胺方案治療耐多藥結核病24周病人的療效及安全性，為臨床醫(yī)務人員提供更多參考。

資料與方法

一、一般資料

本臨床研究為前瞻性研究，研究對象來源為2018年3月至2020年10月成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心門診及住院部的MDR/Pre-XDR/XDR-TB患者。本研究已通過成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心倫理委員會審批(批件號：2018X-02)。符合診斷標準和納入標準，并簽署知情同意書者。共納入符合標準的患者68例。

二、診斷標準

參照《耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》[2]中診斷標準，MDR-TB：結核病患者感染的MTB經體外證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥；Pre-XDR-TB：結核病患者感染的MTB經體外證實在耐多藥的基礎上對1種氟喹諾酮類或1種二線注射類抗結核藥物耐藥；XDR-TB：結核病患者感染的MTB經體外證實在耐多藥的基礎上至少同時對1種氟喹諾酮類和1種二線注射類抗結核藥物耐藥。

三、納入標準

(1)XDR-TB、Pre-XDR-TB及對治療無效或因副作用而停止二線治療的MDR-TB患者，按照WHO耐多藥結核病治療原則，需要加入貝達喹啉才能組成有效方案；(2)年齡≥18歲；(3)無明確心律失常表現，心電圖QTc小于或等于450ms；(4)血紅蛋白大于7.0g/dL，血小板大于50×109/L。

四、排除標準

(1)貝達喹啉或利奈唑胺片過敏者；(2)近三個月內參加其他未上市新藥臨床試驗者；(3)有高風險的心臟合并癥病史(如室性心律失常，近期心肌梗塞等)，出現過導致QTc間期延長(QTc間期大于500ms或QTc延長大于60ms)的一種或多種風險因素；(4)合并嚴重的心血管、肝腎、神經系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等疾病以及合并腫瘤性疾病，病變廣泛伴呼吸功能不全。

五、退出標準

(1)患者不能耐受背景治療方案，或調整背景治療方案不能滿足2種確定敏感藥物或3種可能敏感藥物；(2)要求退組者。

六、治療方案及療程

患者治療方案均由貝達喹啉、利奈唑胺聯合背景抗結核藥物(背景方案OBR)組成。根據表型藥敏試驗結果，背景方案中至少包含2種對患者耐多藥分離菌株敏感的抗結核藥；在缺乏表型藥敏試驗結果時，背景方案中至少包含3種可能敏感的抗結核藥物。背景方案選取順序、用法劑量及使用療程參照WHO及我國耐多藥治療管理指南[3-4]。背景方案備選藥物有：左氧氟沙星、莫西沙星、阿米卡星、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸、氯法齊明、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、高劑量異煙肼、美羅培南、亞胺培南、阿莫西林/克拉維酸鉀。貝達喹啉起始劑量為400mg 1次/天，用藥2周，然后200mg 3次/周，用藥22周，總療程為24周。利奈唑胺劑量為600mg 每天2次或600mg 每天1次不等，療程至少24周[5-6]。

七、觀察指標及療效判定

觀察指標：1)有效性指標: 包括臨床癥狀、痰抗酸染色涂片、痰結核分枝桿菌培養(yǎng)、影像學等的變化。2)安全性指標: 治療期間2周、4周、8周、12周、16周、20周及24周復查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖、視力、聽力等。療效判定指標：主要指標為治療24周細菌學陰轉率，次要指標細菌學陰轉時間。細菌學陰轉指連續(xù)2次痰結核分枝桿菌培養(yǎng)陰性，且每次間隔至少30d。陰轉時間為第1次痰結核分枝桿菌培養(yǎng)陰性的標本收集時間[5]。

八、統(tǒng)計學方法

結 果

一、患者一般情況

2018年3月～2020年10月，共納入患者68例，其中男性44例(64.71%)，女性24例(35.29%)，平均年齡34.4±10.9歲?；颊咭话闱闆r及耐藥情況(見表1)。

表1 患者一般情況

二、患者背景方案中藥物使用情況(見表2)。

表2 患者背景方案藥物情況

三、患者治療情況

納入的68例患者中，死亡3例(4.41%)，退組1例(1.47%)，失訪2例(2.94%)，完成24周治療者共計62例(91.18%)。死亡病例中，1例因嚴重腎功能衰竭家屬拒絕進一步搶救，治療6周死亡；1例因嚴重肺部感染外院發(fā)生呼吸衰竭搶救無效，治療2月死亡；1例院外因咯血窒息搶救無效死亡，發(fā)生于第4周；經專家組討論，3例死亡病人與貝達喹啉及利奈唑胺無關。退組1例，因胃腸道反應無法耐受，治療2周堅持要求退出。失訪2例，1例治療2周后失訪，1例治療8周后失訪。完成24周治療的62例患者，主觀癥狀均有明顯改善，24周結束時均無發(fā)熱，咳嗽均明顯減輕，其中59例(95.16%，59/62)患者的胸部CT顯示肺部病灶有不同程度的吸收。50例肺部存在空洞的患者中，有44例(88.00%，44/50)在24周時肺部空洞縮小或閉合，其余6例(12.00%，6/50)空洞無變化。完成24周治療的62例患者中，細菌學陰轉59例(95.16%,59/62)(見圖1)，細菌學陰轉中位時間為4(4,24)周?；€痰培養(yǎng)陽性者34例，在24周時，32例(94.12%,32/34)實現細菌學陰轉。基線痰抗酸桿菌涂片陽性者14例，在24周時100%陰轉。

圖1 患者24周治療期間痰培養(yǎng)陰轉情況

四、安全性分析

納入的68例患者，在24周治療期間幾乎所有患者均發(fā)生過不同程度的不良事件，發(fā)生率較高的不良事件依次為肝臟毒性34例(50.00%)、QTc間期延長(包括QTc間期較基線延長≥30ms或QTc間期≥450ms)33例(48.53%)、電解質紊亂15例(22.06%)、血液系統(tǒng)損害14例(20.59%)、外周神經炎9例(13.24%)等。其中嚴重不良事件8例(11.76%)。分析患者的QTc間期，治療2周到第20周，患者QTc間期較基線明顯延長(P<0.05)(見表3)。在QTc間期延長的33例患者中，經綜合評估，有4例(12.12%，4/33)患者考慮為背景方案中，氯法齊明、莫西沙星所致，與貝達喹啉無關?？紤]與貝達喹啉相關QTc間期延長不良事件29例(42.65%)，發(fā)生中位時間為4(2，12)周，因QTc間期延長減量或停止使用貝達喹啉的患者10例(14.71%),減量3例(4.41%)，永久停用7例(10.29%)，減量使用貝達喹啉的3例患者恰好為2周常規(guī)減量，減量使用后未發(fā)生不良事件。停用貝達喹啉的7例患者中，6例(8.82%)因QTc間期大于500ms而永久停用，1例(1.47%)因QTc間期延長大于100ms停用。24例(35.29%)患者發(fā)生由利奈唑胺所致的不良反應，其中血液系統(tǒng)損害14例(20.59%)，發(fā)生平均時間為9.5±6.2周；外周神經炎9例(13.24%)，發(fā)生平均時間為20.3±2.8周；視神經炎1例(1.47%)，發(fā)生時間為16周(見表4)。因不良反應中斷、減量或停用利奈唑胺的患者為18例(26.47%)。中斷后減量繼續(xù)使用或直接減量使用者16例(23.53%)，因不良反應永久停用利奈唑胺者2例(2.94%)。1例患者因重度貧血停藥，1例患者因視神經炎停藥。

表3 患者應用貝達喹啉6個月心電圖QTc間期變化

表4 可能與貝達喹啉及利奈唑胺相關不良事件

討 論

貝達喹啉是一種抑制結核分枝桿菌ATP合成酶的二芳基喹啉類藥物，通過阻止結核分枝桿菌中的ATP能量供應，發(fā)揮抑菌及殺菌的作用[6]。利奈唑胺是一種抑制細菌蛋白質合成的噁唑烷酮類抗菌藥物，具有良好的抗結核分枝桿菌作用[7]。貝達喹啉與利奈唑胺與傳統(tǒng)抗結核藥物的作用機制有所不同，不易與其他抗結核藥物產生交叉耐藥反應，對敏感菌株和耐藥菌株、快速增殖期和靜止期菌群，均有抗菌作用。兩種藥物均可顯著提高耐藥結核的痰培養(yǎng)陰轉率和治療成功率。Agyeman等分析14個國家中使用含利奈唑胺方案治療MDR-TB的507例患者，綜合成功率為77.36%，痰培養(yǎng)轉化率為88.45%[8]。Edwards等回顧性分析2016年至2019年23個國家中使用含貝達喹啉方案治療耐藥結核的9398患者，6個月的痰培養(yǎng)陰轉率為71%[9]，部分研究提示治療結束時痰培養(yǎng)陰轉率可達到91.2%[10]。目前，貝達喹啉和利奈唑胺被越來越多地用于治療耐多藥結核病，給耐藥結核尤其是廣泛耐藥結核患者的治療帶來了希望。2016年世界衛(wèi)生組織在“耐藥結核病治療指南”中將利奈唑胺歸為MDR-TB的核心治療藥物。2018年，世界衛(wèi)生組織在“耐藥結核病治療指南”中將貝達喹啉、利奈唑胺同時歸為MDR-TB首選的核心治療藥物。我國也在2019年更新的《耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》中將貝達喹啉、利奈唑胺作為A組必選藥物。

目前多數研究僅單獨分析了利奈唑胺或貝達喹啉治療耐藥結核的療效，兩藥聯合抗癆的報告較少。本研究分析了含貝達喹啉聯合利奈唑胺方案治療耐多藥結核病的早期療效及安全性，在24周內，顯示了較高的痰培養(yǎng)陰轉率及較好的安全性。有研究提示當使用含貝達喹啉和利奈唑胺的方案治療XDR-TB時，6個月的培養(yǎng)陰性結果有一定的預測價值，對存活率的預測值為95%，對于有利結果的預測值為81%[11]。也有研究認為在治療的第 6 個月，痰培養(yǎng)轉化狀態(tài)，是與治療結局有關的唯一可靠的標志物[12]。本研究納入的68患者均為高度耐藥或因藥物副作用等選藥困難的MDR-TB患者，Pre-XDR-TB患者33例(48.53%)，XDR-TB患者25例(36.76%)，復治患者61例(89.71%)，氧氟沙星、莫西沙星及左氧氟沙星耐藥率較高，需加入貝達喹啉、利奈唑胺才能組成有效抗癆方案，背景方案中選用氟喹諾酮藥物的比例僅有38.23%，且選擇時未考慮氟喹諾酮類藥物的交叉耐藥性。在2016年以前，氟喹諾酮類藥物，是耐藥結核治療中最主要的殺菌藥物，若對該類藥物耐藥，治愈可能性極低，在部分地區(qū)，XDR-TB患者治愈率甚至低至14%(范圍: 2%到22%)[13]。我們的病人在聯用貝達喹啉及利奈唑胺抗癆治療的24周，所有患者臨床癥狀均好轉，影像學有不同程度的吸收，第4周、8周、12周、24周的痰培養(yǎng)陰轉率分別60.61%、79.69%、74.19%、95.16%，痰培養(yǎng)陰轉中位時間為4(4,24)周。與Borisov SE等含貝達喹啉方案(82%的患者同時使用利奈唑胺)治療428例MDR/XDR-TB的研究比較，其痰培養(yǎng)陰轉率在30天、60天、90天、24周分別為：30.1%、56.7%、80.5%、79%，痰培養(yǎng)陰轉的中位時間為60(33～90)天[10]。本研究24周痰培養(yǎng)陰轉率更高、培養(yǎng)陰轉中位時間更短，可能與本研究XDR-TB占比較他們的研究少，且使用利奈唑胺的比例更高有關。有研究提示利奈唑胺可明顯提高含有貝達喹啉抗癆治療方案的殺菌和滅菌能力，建議利奈唑胺應早期納入方案，以在治療早期保護貝達喹啉，特別是在未檢測氟喹諾酮耐藥性的情況下[7,14]。WHO結核病整合指南制定小組也比較了含有貝達喹啉和利奈唑胺的較長方案與僅使用貝達喹啉加其他伴隨藥物的較長方案，結果發(fā)現，同時含有貝達喹啉和利奈唑胺的治療方案有較低的死亡率(aOR：1.6；95% CI: 1.1～2.3)、較高的成功率(aOR: 1.5；95% CI: 1.1～2.0)[14]。本研究為長療程方案，有待于進一步觀察全療程的療效。

貝達喹啉聯合利奈唑胺治療耐多藥結核的療效令人鼓舞，但其安全性也令人擔憂。我們的研究顯示，在耐藥結核患者使用貝達喹啉聯合利奈唑胺治療的24周期間，幾乎所有患者均發(fā)生過不同程度的不良事件，與Conradie的研究基本一致[13]。其中11.8%(8/68)的患者發(fā)生嚴重不良事件，低于Conradie研究中的17%及Nix-TB研究中的25.7%[13-14]。最常見的不良事件為肝臟毒性(50.00%)、QTc間期延長(48.53%)、電解質紊亂(22.06%)、血液系統(tǒng)損害(20.59%)、外周神經炎(13.24%)，多與貝達喹啉或利奈唑胺有關。

貝達喹啉最常見的不良事件為QTc間期延長，可能會導致心律不齊和猝死。在II期臨床試驗中，觀察到貝達喹啉治療組的死亡風險(10/79，12.6%)較安慰劑治療組(2/81,2.5%)增加，引起了對貝達喹啉毒性的擔憂，并在說明書中標注了黑框警示，但僅有1例患者是在服用貝達喹啉期間死亡，且死亡原因與貝達喹啉不良事件無關[15]。本研究在治療24周期間死亡的3例(4.41%，3/68)患者也都未發(fā)生與貝達喹啉相關的QTc間期延長或嚴重心律失常，但多在服用貝達喹啉的2月內死亡。南非的一項研究也發(fā)現，在開始治療的前兩個月，貝達喹啉組的死亡發(fā)生率較高[11]。其原因尚不明確，可能與耐藥結核患者病情重，治療時間短，藥物尚未發(fā)生最大治療效果，病情尚未改善有關。本研究由于缺乏24周后的觀察數據，其長期生存情況有待進一步觀察評估。我們的研究中，在使用貝達喹啉治療的24周期間，QTc間期整體水平呈緩慢上升再緩慢下降的過程，平均最大增幅約19ms，發(fā)生于第8周，與韓國的一項研究相似[14]，可能與前期貝達喹啉使用劑量較大，而2周后開始減量有關。既往研究證實含貝達喹啉方案中聯用氯法齊明對QTc間期有顯著的累加作用[16]、聯用較高劑量的莫西沙星與QTcF>500ms和QTcF延長>60ms的風險增加相關[17]。本研究QTc延長的患者中有12.12%(4/33)調整背景方案中氯法齊明、莫西沙星后好轉，不考慮貝達喹啉所致。因此，在發(fā)生QTc間期延長時，需注意評估合并藥物的相關性，加強監(jiān)測。與貝達喹啉相關的QTc間期延長占比為42.65%(29/68)，發(fā)生中位時間為4(2，12)周，可能與治療前期貝達喹啉使用劑量較大有關，大多數患者QTc間期延長時無明顯伴隨癥狀，未予特殊處理，多在第四周后緩慢下降。因QTc間期延長永久停用貝達喹啉的患者占比為10.29%(7/68)，均因QTc間期大于500ms或QTc間期延長大于100ms停用，停用后QTc間期均恢復正常，未造成嚴重后果。因不良反應導致貝達喹啉永久停用率高于全球多中心數據的5.8%[10]，也高于中國多中心數據的4.2%[18]。不除外四川人群對貝達喹啉的耐受性差異，有待進一步觀察研究。

有研究認為使用利奈唑胺至少6個月可以提高療效，但毒性可能會限制使用[14]。一項薈萃分析提示利奈唑胺最常見的副反應為：骨髓抑制(32.93%)和神經病變(29.92%)[8]。在我們的24周觀察中，發(fā)現有24例(35.29%)患者發(fā)生由利奈唑胺所致的不良反應，高于Borisov等含貝達喹啉及利奈唑胺方案中的29.9%[10]。較常見的副作用為：血液系統(tǒng)損害14例(20.59%)，發(fā)生平均時間為9.5±6.2周；外周神經炎9例(13.24%)，發(fā)生平均時間為20.3±2.8周；視神經炎1例(1.47%)，發(fā)生時間為16周。低于Tang[19]等在中國使用利奈唑胺治療耐藥結核24月研究中貧血(51.5%)、周圍神經炎(24.2%)、視神經炎(18.2%)的發(fā)生率，血液系統(tǒng)損害(2周～2月)發(fā)生時間較一致，但其研究中，周圍神經炎(2～4月)的發(fā)生時間較我們的略早?？赡芘c本研究觀察時間尚短且利奈唑胺使用劑量個體化有關，而利奈唑胺的毒副作用與使用療程及劑量密切相關[20]，一般骨髓抑制發(fā)生較早，與劑量有關，大多數患者通過減少利奈唑胺用量后可恢復。周圍神經炎病變、視神經病變多與療程相關。其與貝達喹啉長期聯合使用的副作用有待于統(tǒng)一使用劑量后進一步全療程觀察。本研究中，因不良反應中斷、減量或停用Lzd的患者占26.47%(18/68)，低于南非的一項研究中全療程觀察中的34.9%[21]。24周內永久停藥者為2.94%(2/68)，遠低于Borisov等研究中全療程的停藥比例27.6%[10]。也提示使用利奈唑胺治療耐藥結核6個月內，安全性較好，隨著使用時間延長，不良反應及因不良反應所致的停藥比率可能增加。我們需要更進一步的研究來評估利奈唑胺最佳治療療程及劑量，以達到最佳治療效果，同時最大程度地減少不良反應的發(fā)生，從而提高患者的安全性。

綜上，我們發(fā)現，以貝達喹啉和利奈唑胺為基礎的治療方案可以使難治性MDR-TB、Pre-XDR-TB、XDR-TB等高度耐藥的結核患者在24周時獲得較高的結核分枝培養(yǎng)陰轉率。雖然幾乎所有患者在早期均經歷過不同程度的不良事件，但經積極調整治療、密切隨訪觀察等處理后，大部分患者均恢復，未發(fā)生因貝達喹啉或利奈唑胺不良事件造成的嚴重不良后果，24周治療時間內總體耐受性較好。但本研究存在一定的局限性，非隨機對照試驗，利奈唑胺劑量個體化，且僅觀察了近期療效及安全性，遠期療效及安全性還有待進一步隨訪觀察。