許慧瑩 李月紅 呂佳璇 武向蘭

2020年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)發(fā)布的《2020年全球結核病報告》總結了2019年全球和不同國家或地區(qū)結核病的流行情況，全球約有1000萬人患有結核病。 全球30%左右人口有結核菌感染，其中只有約10%會發(fā)展成活動性結核病。我國是結核病高發(fā)地區(qū)之一，結核病患者人數(shù)居世界第二位，且耐藥結核負擔較為嚴重。維持性血液透析患者免疫功能低下,結核感染風險高，發(fā)病率為正常人群的3～25倍[1]。傳統(tǒng)結核感染者臨床表現(xiàn)為午后低熱、乏力、夜間盜汗、咳嗽、咳痰、咯血等癥狀，而透析患者結核癥狀并不典型，易誤診和漏診。本研究回顧性分析我院維持性血液透析合并結核感染患者的臨床特點，以提高對結核感染的警惕。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，是防治結核感染、控制疾病傳播的關鍵措施。

資料與方法

一、一般資料

分析2018年5月-2019年8月在我院維持性血液透析的150例患者，原發(fā)病包括糖尿病腎病、慢性腎小球腎炎、高血壓腎病等，透析應用費森尤斯4008S透析機，F(xiàn)X80高通透析器，血流量大于200mL/min，透析液500mL/min。

二、研究方法

收集患者病史、原發(fā)病、臨床表現(xiàn)，影像學檢查(胸腹部CT)及治療轉歸，每月一次透析質控檢驗數(shù)據(jù)，至少12次，取均值，包括血紅蛋白、血清總蛋白、白蛋白、血肌酐、尿素氮、血糖、血鈣、血磷、甲狀旁腺激素、總膽固醇、甘油三酯、T-spot-TB等，進行回顧性分析。結核的診斷方法：(1)發(fā)熱、乏力、盜汗、咳嗽、消瘦等臨床癥狀；(2)病原學抗酸染色檢測出結核桿菌陽性(檢測步驟：涂片上滴加石炭酸復紅液5分鐘以上，水洗；第二液脫色約2分鐘以上至無紅色脫出或略呈粉紅色為止，水洗；第三液復染30秒，水洗。自然干燥后鏡檢抗酸桿菌呈紅色。)(3)病理結果為結核感染(病理學可見肉芽腫伴干酪樣壞死，外周有纖維結締組織和慢性炎癥細胞浸潤，病變周邊可見朗格漢斯巨細胞，抗酸染色陽性。)(4)PPD試驗強陽性，或抗結核抗體陽性，或結核基因(TB-PCR)檢測陽性；(5)不明原因發(fā)熱，試驗性抗結核治療后臨床癥狀緩解。

三、統(tǒng)計學方法

SPSS 20.0軟件分析，計量資料用均數(shù)±標準差表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料用例數(shù)(百分比)表示,P<0.05為有統(tǒng)計學差異。

結 果

一、維持性血液透析患者的一般資料

150例穩(wěn)定透析患者中，原發(fā)病包括糖尿病腎病、慢性腎小球腎炎、高血壓腎病等，透析齡為(1～244)月，年齡為(27～86)歲，男女性別比例為1.5 ∶1(見表1)。

表1 維持性血液透析患者的一般資料

二、維持性血液透析合并結核感染患者的臨床特點

確診結核感染者11例，發(fā)病率為7.33%。其中男性7例，女性4例，年齡32～84歲，血透齡1～84月。原發(fā)病為糖尿病腎病5例，多囊腎2例，缺血性腎損傷1例，ANCA相關小血管炎1例，肝移植術后1例，高血壓腎病1例。透析通路為動靜脈內(nèi)瘺6例，半永久插管5例，均為每周3次，每次4h透析，間斷進行血液灌流和血液濾過。11例患者中包括肺結核5例，胸膜結核3例，淋巴結結核1例，脊柱結核1例，附睪結核1例。臨床主要表現(xiàn)為漿膜腔積液6例(54.5%)，發(fā)熱5例(45.5%)，局部膿腫2例(18.2%)，局部淋巴結腫大1例(9.1%)。T-spot-TB和結核抗體均陽性者2例(18.2%)，均陰性者3例(27.3%)，T-spot-TB陽性而結核抗體陰性者6例(54.5%)，病原學檢測陽性者2例(18.2%)，病理學診斷結核者1例(9.1%)。

透析充分性平均kt/v值1.1±0.2，血沉(69.0±26.6)mm/h，血紅蛋白(94.7±11.6)g/L，血清白蛋白(34.6±2.0)g/L，血肌酐(593.6±221.4)umol/L，血紅蛋白、血清白蛋白、血肌酐較無結核感染者明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義。血小板(228.7±103.5)×109/L明顯高于無結核感染者，差異有統(tǒng)計學意義(見表2、表3)。

表2 結核感染與無結核感染的血透患者比較

表3 血透患者結核感染的相關因素及感染率

將入選患者的一般情況和臨床資料作為協(xié)變量，發(fā)生結核感染作為因變量(1=發(fā)生結核感染，0=未發(fā)生結核感染)，多因素分析顯示低白蛋白血癥和貧血是血透患者結核感染的獨立危險因素(見表4)。

表4 結核感染的多因素logistic回歸分析

三、治療及轉歸

11例患者均給予4聯(lián)抗結核治療(異煙肼或帕司煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、莫西沙星或左氧氟沙星)及規(guī)律血液透析治療，其中10例患者結核好轉， 1例患者因多重耐藥感染、呼吸衰竭去世。

討 論

全球目前接受腎臟替代治療的終末期腎臟病患者超過260萬[2,3]。Liyanage等[3]預測到2030年全球將有540萬接受腎臟替代治療的患者，增長率最快的依次為亞洲、非洲和拉丁美洲。結核感染為全球傳染病患病率和死亡率的主要原因之一，截至2013年結核患病人數(shù)達到900萬人[4]。老年和男性患者感染結核的風險較高，有結核感染的ESRD患者男女比例約為1.9±0.6[5]，本研究中11例結核患者中男性7例，占63.6%。

終末期腎病和接受腎臟替代治療的患者結核感染的主要原因包括：1)免疫功能低下：終末期腎病患者腎小球濾過率下降、代謝廢物蓄積，免疫功能受損，中性粒細胞減少，單核/巨噬細胞吞噬功能降低，B細胞數(shù)量下降，T細胞凋亡數(shù)量增加，白介素-2受體密度和NK細胞功能異常[6]，結核感染風險明顯增高。2)維持性血液透析患者存在維生素D缺乏，維生素D缺乏會損害單核細胞功能，降低Cathelicidin(一種能夠破壞結核分枝桿菌的肽)的產(chǎn)生，導致感染結核風險增加，容易誘發(fā)結核活動[7]。3)部分腎病或腎移植患者長期服用免疫抑制劑，合并糖尿病、腫瘤、慢阻肺、低蛋白血癥、營養(yǎng)不良和貧血等均會增加結核感染的風險[8-9]。本研究中11例結核患者均有嚴重貧血，6例有低蛋白血癥，5例有糖尿病，2例長期服用免疫抑制劑。

本研究發(fā)現(xiàn)結核感染患者血小板水平明顯升高，原因在于：1)研究發(fā)現(xiàn)感染性疾病中血小板計數(shù)與白細胞介素-6呈正相關，血小板是反應炎癥狀態(tài)的重要指標，結核患者中血小板、CRP和ESR升高[10]。2)多個研究認為結核患者血小板數(shù)量增多，與調(diào)節(jié)巨核細胞生長和血小板形成的IL-3、IL-6和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)的過度表達有關[11]，血小板計數(shù)可反應炎癥的嚴重程度。

維持性血透患者結核感染的臨床癥狀有隱匿性和不典型性[12]，60%～80%的患者出現(xiàn)肺外結核，遠高于普通人群的4.5%[13]。Erkoc等[14]調(diào)查187例透析患者中，發(fā)生結核感染者30例，占10.5%，65.4%結核患者存在肺外感染灶。最常見的感染部位是肺和胸膜，占40.6%，腹膜結核有34.4%，淋巴結結核有15.6%。本研究中肺結核占45.5%，肺外結核占54.5%。普通人群中肺部結核感染患者常表現(xiàn)為低熱、咳嗽和咯血，上述癥狀在透析患者發(fā)生率較低，約占22%[15]，患者常表現(xiàn)為乏力、低熱、消瘦、食欲下降、胃腸道癥狀、淋巴結炎、骨痛、泌尿生殖道癥狀、腹膜炎、胸腔積液和心包積液等[13,16]。多數(shù)在新進入血透的6個月內(nèi)結核感染得以診斷[6]，本研究11例患者中有6例(54.5%)在新進入血透的1～6月內(nèi)確診。血透患者免疫功能受損，TST假陰性率增加，微生物學診斷率為19.2%～42%，組織學診斷率為22.7%～67.1%[17-19]。對于ESRD和血透患者，結核診斷要綜合臨床癥狀、影像學檢查、TST試驗、IGRA試驗及微生物學結果綜合判斷。血透患者結核感染的死亡率高，為12%～75%[6]，透析人員因密切接觸，院內(nèi)交叉感染風險大，診斷延誤是導致死亡的主要原因。

本研究中有1例患者應用抗結核藥物后出現(xiàn)血壓明顯升高，考慮與利福噴丁有關，予更換該藥后血壓情況改善。利福平/利福噴丁是CYP450酶的誘導劑，包括CYP3A4、CYP2C19、CYP2C9、CYP2A6、CYP2D6、CYP1A2等，可提高其底物代謝速度，明顯降低血藥濃度[20]。本例患者從口服利福噴丁第5天開始出現(xiàn)血壓明顯升高，停藥5天后血壓恢復既往水平。

血透患者結核感染的治療原則是早治療、聯(lián)合用藥、適宜劑量和規(guī)律用藥。腎功能衰竭、透析清除、使用免疫抑制劑、低蛋白血癥、貧血等增加了抗結核治療的復雜性，需綜合考慮藥物代謝動力學，抗結核藥物副反應較高，透析患者不良反應發(fā)生率為46.3%～56%，尤其是神經(jīng)精神癥狀、肝功能損傷和胃腸道反應[16]，治療過程中應密切監(jiān)測。

本文的不足之處是臨床病例數(shù)量較少，且研究對象僅來源于單中心患者，后續(xù)仍需進一步擴大樣本量及收集多中心研究數(shù)據(jù)，以驗證本文研究結果的準確性和可靠性。