付東興 劉俊彤 司函瑞 趙瑩 劉金平 李平亞

摘要 阿爾茨海默癥（Alzheimer′s Disease，AD）是一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其病程進(jìn)行緩慢，隨著世界人口老齡化的日益加重，發(fā)病率逐年上升。AD為癡呆癥最常見(jiàn)的一種形式，患病人數(shù)占所有癡呆癥患者總?cè)藬?shù)的五分之三左右，已成為當(dāng)今老年人死亡的主要原因之一，目前研制出能夠長(zhǎng)期治療甚至治愈AD的藥物是醫(yī)學(xué)界尚未解決的難題之一，近年來(lái)臨床多用膽堿酯酶抑制劑來(lái)治療AD，除此之外，一些天然藥物如石杉?jí)A甲、人參皂苷、當(dāng)歸多糖等被證實(shí)對(duì)AD具有較好的治療效果。本文將依據(jù)化學(xué)成分對(duì)具有治療AD作用的天然藥物進(jìn)行分類歸納論述。

關(guān)鍵詞 癡呆癥;阿爾茨海默癥;天然藥物;文獻(xiàn)綜述

Research Progress on Natural Medicines for Treatment of Alzheimer′s Disease

FU Dongxing，LIU Juntong，SI Hanrui，ZHAO Ying，LIU Jinping，LI Pingya

（Jilin University，Changchun 130021，China）

Abstract Alzheimer′s disease（AD），a progressive neurodegenerative disease，is slow in the course.With the aging of the world′s population，its incidence is increasing year by year.AD is the most common form of dementia，accounting for 3/5 of the dementia cases.It has become one of the main causes of death in the elderly today.At present，it is an unsolved problem in the medical field to develop drugs that can achieve long-term treatment of AD or even cure AD.In recent years，cholinesterase inhibitors have been used clinically to treat AD.In addition，as reported，some natural medicines such as huperzine A，ginsenosides，and Angelica polysaccharides can exert good therapeutic action.This article summarized the natural medicines with therapeutic efficacies on AD in terms of chemical components.

Keywords Dementia; Alzheimer′s disease; Natural medicine; Literature review

中圖分類號(hào)：R282;R742文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.02.024

阿爾茨海默癥（Alzheimer′s Disease，AD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，患者常常會(huì)有以記憶減退為主的多種癥狀，這些癥狀嚴(yán)重?fù)p害了老年人的生命健康。當(dāng)下，關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)準(zhǔn)確說(shuō)法，在西醫(yī)中存在許多學(xué)說(shuō)，例如，Aβ（Amyloid β-protein，Aβ）學(xué)說(shuō)、膽堿能學(xué)說(shuō)、Tau（Microtubule-associated protein tau，Tau）蛋白異常磷酸化學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)以及炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)等[1]，此外有關(guān)研究表明AD的發(fā)生也與激素缺乏有關(guān)[2]。目前西醫(yī)臨床治療中常用的膽堿酯酶抑制劑為治療AD的主要藥物，但這些藥物只能用于改善和緩解癥狀，不能徹底根治該疾病。另一方面，中醫(yī)學(xué)將AD稱為老年性癡呆癥，認(rèn)為“腎為先天之本”“腦為髓海，腎虛則腦髓不足”，老年癡呆的治療應(yīng)當(dāng)以益腎健腦、填髓增智為主，兼以健脾益氣、活血化瘀。同時(shí)具有補(bǔ)腎益氣健腦功效的天然藥物人參、枸杞子、當(dāng)歸在AD的治療過(guò)程中也彰顯出很大的優(yōu)勢(shì)，因此科研人員發(fā)現(xiàn)應(yīng)用天然藥物治療AD是一種具有良好前景的治療手段，而我國(guó)作為中草藥主要的起源地，有望從天然植物中發(fā)現(xiàn)治愈AD的有效藥物。

1 天然藥物治療AD的機(jī)制

老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)是AD發(fā)生最為顯著的2個(gè)特征。Aβ的異常沉積為形成老年斑的主要因素，tau蛋白過(guò)度磷酸化可導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)，這是目前AD研究領(lǐng)域研究最多的2種機(jī)制。

1.1 影響Aβ的生成、沉積 Aβ為機(jī)體內(nèi)正常神經(jīng)細(xì)胞的代謝產(chǎn)物之一，由β淀粉樣前體蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）水解而來(lái)，其本身無(wú)毒性，但當(dāng)體內(nèi)清除過(guò)程失衡時(shí)，Aβ則會(huì)在細(xì)胞基質(zhì)中聚集過(guò)多而產(chǎn)生較強(qiáng)的神經(jīng)毒性作用[3]。研究表明，天然藥物中的某些提取物具有抑制Aβ生成或沉積的作用。Zhang等[4]采用腹腔注射D-半乳糖構(gòu)造AD模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅豆杉多糖能夠抑制AD模型中Aβ沉積，對(duì)AD模型的癡呆癥狀具有明顯改善作用。

1.2 抑制tau蛋白的過(guò)度磷酸化 tau蛋白是含量最多的微管相關(guān)蛋白，其功能主要是維持微管的穩(wěn)定性，參與軸突的正常轉(zhuǎn)運(yùn)。tau蛋白過(guò)度磷酸化會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，使其沉積在神經(jīng)元內(nèi)，破壞維管系統(tǒng)。有研究表明，蛇床子素可以通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/AKT/GSK-3β信號(hào)通路降低AD中的tau蛋白過(guò)度磷酸化[5]。

1.3 抑制神經(jīng)炎癥介質(zhì)及神經(jīng)元凋亡 某些炎癥介質(zhì)與AD的發(fā)生密切相關(guān)?？簼齕6]通過(guò)采集50例AD患者與50例健康人群的血清進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)AD組中血清腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α），C反應(yīng)蛋白（C-reactive Protein，CRP）及白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）水平明顯高于正常組。以上結(jié)果可預(yù)測(cè)出某些炎癥介質(zhì)的檢測(cè)水平可為臨床上診斷AD帶來(lái)科學(xué)依據(jù)。

1.4 抑制氧化應(yīng)激 AD的發(fā)生也可能與氧化應(yīng)激有關(guān)。氧化應(yīng)激水平的增高易使神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)疾病。超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（Glutathione Peroxidase，GSH-Px）為機(jī)體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)，能夠促進(jìn)自由基的清除;丙二醛（Malondialdehyde，MDA）為脂質(zhì)最終的氧化產(chǎn)物，具有細(xì)胞毒性。因此提高SOD和GSH-Px，抑制脂質(zhì)氧化，對(duì)AD的治療有一定的積極作用。有研究發(fā)現(xiàn)阿里紅多糖中高低濃度注射后的AD模型，海馬區(qū)內(nèi)活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）有所下降，癡呆癥狀有所緩解[7]。

2 天然藥物治療AD的活性成分

2.1 多糖類 多糖是一類由醛糖或酮糖通過(guò)糖苷鍵連接而成的天然高分子聚合物，具有抗腫瘤、抗衰老、抗炎、抗凝血等藥理活性[8-11]，近年來(lái)，多糖對(duì)AD的治療作用是天然藥物治療AD的研究熱點(diǎn)之一。當(dāng)歸多糖是植物當(dāng)歸提取物中的重要組成部分，Du等[12]通過(guò)注入Aβ25-35構(gòu)造AD模型，采用ELISA方法進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖觀察組模型的乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh）水平有所提高，隨后他們檢測(cè)腦組織中SOD與MDA的活性水平，結(jié)果顯示觀察組小鼠腦組織內(nèi)MDA活性下降，SOD活性增高，蛋白免疫印跡法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其對(duì)AD模型記憶損傷的保護(hù)作用可能是通過(guò)激活BDNF/TrkB/CREB通路而產(chǎn)生的，以上結(jié)果證明當(dāng)歸多糖具有潛在治療AD的能力。陳華群等[13]向大鼠腦內(nèi)注射Aβ25-23建立模型，通過(guò)水迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)紅豆杉多糖觀察組小鼠的平臺(tái)滯留時(shí)間縮短，隨后取各組腦部組織制成切片進(jìn)行HE染色，結(jié)果顯示觀察組神經(jīng)細(xì)胞損傷較小，表明紅豆杉多糖對(duì)AD導(dǎo)致的腦損傷具有治療作用。祝越美等[14]發(fā)現(xiàn)黃連多糖濃度與對(duì)Aβ肽聚集的抑制程度呈正相關(guān)，黃連多糖的濃度越高，其對(duì)Aβ聚集的抑制作用越強(qiáng)。此外，近年來(lái)的研究表明五味子多糖、白術(shù)多糖、延胡索多糖均對(duì)AD有較好的療效[15-17]。含有多糖成分的天然藥物還包括靈芝、山茱萸、茯苓、黃芪、黨參、當(dāng)歸等。此類天然藥物大多具有抗氧化、抗凋亡的作用，具有抗氧化成分的天然藥物對(duì)于AD治療具有廣泛的前景。

2.2 苯丙素類 苯丙素是天然存在的一類苯環(huán)與3個(gè)直鏈碳構(gòu)成的化合物。高慶等[18]采用在海馬區(qū)注射Aβ25-35構(gòu)建模型，將小鼠分為假手術(shù)組、模型組、蛇床子素組。在水迷宮實(shí)驗(yàn)和谷氨酸（Glutamic Acid，GLU）試劑盒檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)蛇床子素組小鼠的逃避潛伏期有所縮短，谷氨酸水平有所下調(diào)。Wei等[19]首次采用體內(nèi)成分分析以及網(wǎng)絡(luò)目標(biāo)物理學(xué)來(lái)研究五味子有效成分對(duì)AD的影響，發(fā)現(xiàn)五味子木脂素對(duì)認(rèn)知障礙的治療作用與抑制神經(jīng)纖維纏結(jié)、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等有關(guān)。郭笑等[20]發(fā)現(xiàn)五味子木脂素對(duì)衰老模型小鼠也有一定的療效，五味子木脂素給藥組模型的SOD活性明顯增高，記憶和學(xué)習(xí)功能退化速度明顯下降，提示五味子木脂素對(duì)AD癥狀有一定的改善作用。此外紫珠、厚樸、火絨草、白背葉等植物中也含有苯丙素類活性成分。

2.3 黃酮類 黃酮是2個(gè)具有酚羥基的苯環(huán)通過(guò)中央三碳原子相互連結(jié)而成的化合物。Uddin和Kabir[21]發(fā)現(xiàn)染料木黃酮可以引起自噬激活，消除腦內(nèi)過(guò)度磷酸化的tau蛋白，促進(jìn)腦內(nèi)Aβ的降解，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用。何瑩瑩等[22]采用注射鏈脲霉素構(gòu)建模型，將50只小鼠隨機(jī)分為：正常對(duì)照組、鏈脲霉素組及高中低濃度丹參酮ⅡA組，水迷宮實(shí)驗(yàn)及尼氏染色結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA組小鼠的逃避潛伏期明顯短于鏈脲霉素組，且神經(jīng)元數(shù)目也多于鏈脲霉素組。此外，有學(xué)者將淫羊藿的提取物淫羊藿苷作用于小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能夠上調(diào)抗凋亡蛋白（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）的表達(dá)，下調(diào)促凋亡蛋白（BCL-Associated X，Bax）的表達(dá)，抑制神經(jīng)元凋亡，降低Aβ1-42細(xì)胞毒性，達(dá)到改善AD模型的學(xué)習(xí)記憶障礙的作用[23]。近些年，Li等[24]給APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腹腔注射燈盞花素，經(jīng)過(guò)水迷宮實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)小鼠的學(xué)習(xí)記憶探索能力增強(qiáng)，通過(guò)Western Blotting分析發(fā)現(xiàn)小鼠大腦內(nèi)突觸蛋白水平提高，且剛果紅染色結(jié)果顯示注射燈盞花素后的小鼠海馬和皮質(zhì)處老年斑數(shù)量減少，表明燈盞花素具有作為治療AD藥物的潛力。黃順旺[25]發(fā)現(xiàn)柿葉總黃酮提取物具有保護(hù)PC12細(xì)胞，減輕Aβ25-35神經(jīng)毒性，其抗AD的機(jī)制可能與清除自由基有關(guān)。此外，顯齒蛇葡萄總黃酮、槲皮素、芹菜素等黃酮類天然活性成分也被證實(shí)具有抗AD的能力[26-28]。

2.4 生物堿 生物堿是一種含氮的化合物，在天然有機(jī)化合物的研究中占有較大比例。加蘭他敏是一種乙酰膽堿酯酶（Acetyl Cholinesterase，AChE）可逆性抑制劑，是目前臨床上常見(jiàn)的用于緩解AD癥狀的藥物之一。加蘭他敏通過(guò)抑制膽堿酯酶降解ACh，增加神經(jīng)突觸內(nèi)ACh的濃度，進(jìn)而改善患者的病癥[29]，因其具有較好的療效，已成為臨床上用于治療AD的首選藥物。但是加蘭他敏在治療初期，患者會(huì)有腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等腸道不良反應(yīng)[30]。石杉?jí)A甲是從石杉屬植物石杉中提取的一種倍半萜生物堿，是一種較強(qiáng)的AChE可逆性抑制劑。它具有增強(qiáng)記憶、保護(hù)神經(jīng)的作用。李然[31]通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)觀察到石杉?jí)A甲能夠加強(qiáng)神經(jīng)元興奮傳導(dǎo)，改善患者的學(xué)習(xí)認(rèn)知能力。Chen等[32]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小檗堿可以通過(guò)促進(jìn)Aβ的清除和減輕tau蛋白過(guò)度磷酸化來(lái)達(dá)到緩解AD模型小鼠的認(rèn)知衰退。另一方面，龔瓊等[33]從三轉(zhuǎn)基因AD乳鼠中分離培養(yǎng)神經(jīng)元，將其分為3組，除對(duì)照組外，其余2組分別加入1 μmol/L小檗堿和10 μmol/L小檗堿，結(jié)果顯示，小檗堿組的神經(jīng)凋亡率，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）及促凋亡蛋白（BCL-Associated X，Bax）的表達(dá)均有所下降，表明小檗堿對(duì)三轉(zhuǎn)基因AD乳鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用，其保護(hù)能力與小檗堿的含量密切相關(guān)。石菖蒲、川芎嗪、吳茱萸等植物提取物中也含有生物堿類成分。

2.5 皂苷類 皂苷存在于多種植物當(dāng)中，具有保護(hù)神經(jīng)、抗癌、鎮(zhèn)靜等多種藥理活性。人參皂苷主要通過(guò)抑制Aβ的生成起到神經(jīng)保護(hù)作用[34]。Zhou等[35]首次采用CSI-MS技術(shù)，從分子水平探討了人參皂苷與Aβ的相互作用，指出人參皂苷Rg1（Ginsenoside Rg1）有望成為治療AD的新藥。Quan等[36]發(fā)現(xiàn)Aβ1-42神經(jīng)元模型經(jīng)過(guò)人參皂苷Rg1作用后過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ（Peroxisome Proliferator-activated Receptor γ，PPARγ）磷酸化減弱，表明人參皂苷Rg1具有神經(jīng)保護(hù)作用，具有用于治療AD的潛力。紅景天苷對(duì)AD也具有相應(yīng)的療效。Zhang等[37]發(fā)現(xiàn)紅景天苷能夠降低腦中的Aβ沉積，有望應(yīng)用到AD的治療中。此外，Ge等[38]將文冠果皂苷作用于AD模型小鼠，維持3個(gè)月后，進(jìn)行水迷宮實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠的記憶能力得到改善，Western Blooting檢測(cè)顯示文冠果殼皂苷能夠通過(guò)激活BDNF/TrkB通路，增強(qiáng)海馬突觸結(jié)構(gòu)和功能可塑性達(dá)到治療AD的目的。薯蕷皂苷元大量存在于薯蕷屬植物的根莖中。在5XFAD小鼠AD模型中，薯蕷皂苷元可有效的修復(fù)因Aβ引起的軸突變性并且能夠改善記憶功能[39]。

2.6 萜類 冬凌草甲素屬于四環(huán)二萜類化合物，具有改善AD模型小鼠海馬內(nèi)的突觸丟失和緩解海馬內(nèi)的炎癥反應(yīng)的作用，可作為治療AD的潛在藥物[40]。銀杏內(nèi)酯B為銀杏葉的提取物。田新紅等[41]發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯B能夠使AD模型大鼠的逃避潛伏期縮短，改善其癡呆癥狀。目前研究萜類成分對(duì)AD的治療較少，有待人們進(jìn)一步的發(fā)掘。

2.7 多酚類 白藜蘆醇是一種多酚類化合物。李彪等[42]在大鼠海馬區(qū)注射Aβ1-40構(gòu)建AD模型，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以減慢Aβ沉積速度，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，各劑量組Caspase-3蛋白表達(dá)水平明顯降低，結(jié)果表明白藜蘆醇具有抗AD的巨大潛力。樊琪[43]通過(guò)硫黃素T熒光和原子力顯微鏡檢測(cè)方法，檢測(cè)出楓葉多糖具有抗氧化性，能夠延緩AD發(fā)病進(jìn)程，同時(shí)也具有逆轉(zhuǎn)和改善Aβ神經(jīng)毒性，抑制Aβ聚集的作用。Liu等[44]發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠顯著減輕APP/PS1小鼠的空間記憶缺陷，并促進(jìn)體內(nèi)和體外膽堿能神經(jīng)元功能，可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)而達(dá)到治療AD的作用。表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯（Epigallocatechin Gallate，EGCG）是綠茶中的主要成分，對(duì)AD動(dòng)物模型具有潛在的神經(jīng)保護(hù)作用。Bao等[45]發(fā)現(xiàn)EGCG除了抑制小膠質(zhì)細(xì)胞、β淀粉樣斑塊和炎癥介質(zhì)的激活外，還能改善AD患者的認(rèn)知缺陷。此外，柚皮素、迷迭香酸、番茄紅素等多酚類活性成分在AD模型中也表現(xiàn)出良好的治療作用[46-48]。

2.8 其他 有研究表明黑水纈草提取物以及姜黃素類似物對(duì)AD也有防治作用。王喆等[49]發(fā)現(xiàn)黑水纈草提取物可通過(guò)干預(yù)AD模型小鼠體內(nèi)的相關(guān)代謝通路而抑制Aβ沉積的發(fā)生。岑娟等[50]通過(guò)水迷宮和Y迷宮實(shí)驗(yàn)觀察到姜黃素類似物Cur20能夠改善癡呆模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，其作用機(jī)制與提高癡呆模型小鼠腦組織中的SOD和谷胱甘肽（Glutathione，GSH）的含量有關(guān)。Wan等[51]利用生化方法納米等離子體纖維尖端探針技術(shù)發(fā)現(xiàn)姜黃素類似物能有效降低Aβ的生成，結(jié)果證明姜黃素類似物有望成為治療AD的潛在藥物。

3 小結(jié)與展望

AD為目前老年人主要的死亡原因，影響老年人生活的同時(shí)也給親屬帶來(lái)極大的心理壓力。有研究表明在未來(lái)幾十年內(nèi)AD患者將會(huì)翻倍[52]，面對(duì)如此嚴(yán)峻的趨勢(shì)，研發(fā)出治愈AD的有效藥物刻不容緩。AD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與不良反應(yīng)大、治療效果不佳的西藥相比，天然藥物具有多靶點(diǎn)活性、不良反應(yīng)小等多重優(yōu)點(diǎn)。但天然藥物在AD的治療過(guò)程中仍然存在一些問(wèn)題，如目前對(duì)于尋找抗AD天然藥物的范圍較小、研究不夠深入、缺乏創(chuàng)新性;對(duì)于植物中天然成分的提取方法較為單一;AD的治療效果與臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)合不夠緊密;天然藥物治療AD的作用機(jī)制尚不完善等。這些還需要不斷探索和實(shí)踐，繼續(xù)深入研究天然產(chǎn)物中具有AD作用的活性成分，發(fā)掘出專屬性較強(qiáng)的天然藥物，使其能夠更加有效的治療AD。

參考文獻(xiàn)

[1]李兆珍，李煒，張丹參.老年癡呆癥發(fā)病機(jī)制及藥物治療[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2019，33（6）：474.

[2]Paganini-Hill A，Corrada MM，Kawas CH.Prior endogenous and exogenous estrogen and incident dementia in the 10th decade of life：The 90+ Study[J].Climacteric，2020，23（3）：311-315.

[3]宋博雅.阿爾茲海默癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].西安文理學(xué)院學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2020，23（4）：77-79.

[4]Zhang S，Li L，Hu J，Ma P，et al.Polysaccharide of Taxus chinensis var.mairei Cheng et L.K.Fu attenuates neurotoxicity and cognitive dysfunction in mice with Alzheimer′s disease[J].Pharm Biol，2020，58（1）：959-968.

[5]Yao YJ，Wang YM，Kong L，et al.Osthole decreases tau protein phosphorylation via PI3K/AKT/GSK-3βsignaling pathway in Alzheimer′s disease[J].Life Sci，2019，217（15）：16-24.

[6]亢濤.阿爾茨海默病和血管性癡呆患者血清炎癥因子和生化指標(biāo)的檢測(cè)及臨床意義[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2019，16（20）：2966-2968.

[7]蘇麗燕·賽力木江，古麗尼歌爾·阿布都米吉提，依明·尕哈甫，等.阿里紅多糖對(duì)Aβ_（1-42）誘導(dǎo)的AD大鼠模型海馬區(qū)及腦皮層ROS/8-OHdG/3-NT/4-HNE含量的影響[J].食品安全質(zhì)量檢測(cè)學(xué)報(bào)，2020，11（23）：8862-8867.

[8]邊亮，陳華國(guó)，周欣.植物多糖的抗腫瘤活性研究進(jìn)展[J].食品科學(xué)，2020，41（7）：275-282.

[9]劉青，李永，盛世美.金線蓮多糖抗衰老作用及其機(jī)制[J].華僑大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2020，41（1）：77-83.

[10]孟慶龍，劉雅婧，崔文玉，等.刺五加多糖抗炎作用的研究[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2019，30（11）：2621-2624.

[11]聞志瑩，蔡為榮，丁伯樂(lè).香椿籽多糖的分離純化及其體外抗凝血活性[J].食品科技，2020，45（2）：225-230.

[12]Du Q，Zhu X，Si J.Angelica polysaccharide ameliorates memory impairment in Alzheimer′s disease rat through activating BDNF/TrkB/CREB pathway[J].Exp Biol Med，2020，245（1）：1-10.

[13]陳華群，王靈俊，王錦燕，等.紅豆杉多糖對(duì)阿爾茨海默病大鼠的保護(hù)作用及其可能機(jī)制[J].中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2020，29（4）：261-266.

[14]祝越美，黎明全，關(guān)樹(shù)文，等.解毒益智方對(duì)阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因線蟲(chóng)神經(jīng)保護(hù)及Aβ肽聚集作用的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2018，38（23）：5789-5791.

[15]Zhu ZY，Chen CJ，Sun HQ，et al.Structural characterisation and ACE-inhibitory activities of polysaccharide from Gastrodia elata Blume[J].Nat Prod Res，2019，33（12）：1721-1726.

[16]王虎平，吳紅彥，李海龍，等.當(dāng)歸多糖對(duì)阿爾茨海默病模型大鼠學(xué)習(xí)記憶及β-淀粉樣蛋白代謝的影響[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2018，25（4）：51-55.

[17]Zhou B，Tan J，Zhang C，et al.Neuroprotective effect of polysaccharides from Gastrodia elata blume against corticosteroneinduced apoptosis in PC12 cells via inhibition of the endoplasmic reticulum stressmediated pathway[J].Mol Med Rep，2018，17（1）：1182-1190.

[18]高慶，馮兆陽(yáng)，張曉亮，等.蛇床子素對(duì)AD小鼠學(xué)習(xí)記憶和神經(jīng)元突觸的影響研究[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)（連續(xù)型電子期刊），2019，6（69）：8-9.

[19]Wei MY，Liu YY，Pi ZF，et al，Systematically Characterize the Anti-Alzheimer′s Disease Mechanism of Lignans from S.chinensis Based on In-Vivo Ingredient Analysis and Target-Network Pharmacology Strategy by UHPLC-Q-TOF-MS[J].Molecules，2019，24（7），1203.

[20]郭笑，葉玉潔，宋昆，等.五味子木脂素改善衰老小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的機(jī)制[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2020，26（14）：85-91.

[21]Md Sahab Uddin，Md Tanvir Kabir.Emerging Signal Regulating Potential of Genistein Against Alzheimer′s Disease：A Promising Molecule of Interest[J].Front Cell Dev Biol，2019，7：197-209.

[22]何瑩瑩，靳輝，計(jì)勝峰，等.丹參酮ⅡA抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及細(xì)胞凋亡改善AD小鼠的認(rèn)知障礙[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2020，41（2）：287-293.

[23]Wu J，Qu JQ，ZhouYJ，et al.Icariin improves cognitive deficits by reducing the deposition of β-amyloid peptide and inhibition of neurons apoptosis in SAMP8 mice[J].Neuroreport，2020，31（9）：663-671.

[24]Li Z，Zhang XB，Gu JH，et al.Breviscapine exerts neuroprotective effects through multiple mechanisms in APP/PS1 transgenic mice[J].Mol Cell Biochem，2020，468（1-2）：1-11.

[25]黃順旺.柿葉抗老年癡呆活性成分的研究[D].沈陽(yáng)：沈陽(yáng)藥科大學(xué)，2016.

[26]張命龍，彭密軍，楊秋玲，等.顯齒蛇葡萄抗氧化活性與主要成分相關(guān)性研究[J].天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā)，2019，31（3）：387-394.

[27]Qi Y，Guo L，Jiang YB，et al，Brain delivery of quercetin-loaded exosomes improved cognitive function in AD mice by inhibiting phosphorylated tau-mediated neurofibrillary tangles[J].Drug Deliv，2020，27（1）：745-755.

[28]Nikbakht F，Khadem Y，Haghani S，et al.Protective Role of Apigenin Against Aβ 25-35 Toxicity Via Inhibition of Mitochondrial Cytochrome c Release[J].BCN，2019，10（6）：557-566.

[29]張艷，李倩倩，趙興鵑.加蘭他敏治療阿爾茨海默病的作用機(jī)制[J].中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2011，18（3）：220-223.

[30]Feng P，MiaoXR，Liang XH，et al.Aspewentins A-C，norditerpenes from a cryptic pathway in an algicolous strain of Asprgillus wentii[J].J Nat Prod，2014，77（2）：429-432.

[31]李然.石杉?jí)A甲治療阿爾茨海默病認(rèn)知功能減退效果分析[J].糖尿病天地，2020，17（9）：45.

[32]Chen Y，Ling Y，Chen H，et al，Berberine mitigates cognitive decline in an Alzheimer′s Disease Model by targeting both tau hyperphosphorylation and autophagic clearance[J].Biomed Pharmacother，2020，121：109670.

[33]龔瓊，歐陽(yáng)雅帆，黃艷露，等.小檗堿體外對(duì)三轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默癥小鼠海馬神經(jīng)元內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及凋亡的影響[J].山東醫(yī)藥，2018，58（36）：54-57.

[34]Wang L，Lu J，Zeng Y，et al.Improving Alzheimer′s disease by altering gut microbiota in tree shrews with ginsenoside Rg1[J].FEMS Microbiol Lett，2020，367（4）：fnaa011.

[35]Zhou Y，Chen S，Qiao J，et al.Study of the noncovalent interactions of ginsenosides and amyloid-beta-peptide by CSI-MS and molecular docking[J].J Mass Spectrom，2020，55（1）：e4463.

[36]Quan QK，Li XI，F(xiàn)eng JJ，et al，Ginsenoside Rg1 reduces βamyloid levels by inhibiting CDΚ5induced PPARγ phosphorylation in a neuron model of Alzheimer′s disease[J].Mol Med Rep，2020，22（4）：3277-3288.

[37]Zhang B，Li Q，Chu X，et al.Salidroside reduces tau hyperphosphorylation via up-regulating GSK-3beta phosphorylation in a tau transgenic Drosophila model of Alzheimer′s disease[J].Transl Neurodegener，2016，5（1）：6.

[38]Ge J，Lin Z，Liu P，et al.Xanthoceraside prevented synaptic loss and reversed learning-memory deficits in APP/PS1 transgenic mice[J].J Physiol Sci，2019，69（3）：477-488.

[39]Tohda C，Urano T，Umezaki M，et al.Diosgenin is an exogenous activator of 1，25D3-MARRS/Pdia3/ERp57 and improves Alzheimer′s disease pathologies in 5XFAD mice[J].Sci Rep，2012，2：535.

[40]Seunghee Bae，Eun-Jin Lee Jae，Ho Lee，et al，Oridonin protects HaCaT keratinocytes against hydrogen peroxide-induced oxidative stress by altering microRNA expression[J].Int J Mol Med，2013，33（1）：185-193.

[41]田新紅，郝莉，游言文，等.銀杏內(nèi)酯B對(duì)阿爾茨海默病大鼠海馬Synapsin-1、Beclin1和LC3表達(dá)的影響[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2017，23（12）：1701-1704.

[42]李彪，臺(tái)勇，遲正鎖，等.基于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激PERK-ATF4-CHOP信號(hào)通路探討白藜蘆醇對(duì)AD大鼠腦神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2020，36（20）：2443-2446.

[43]樊琪.多酚類天然產(chǎn)物抑制神經(jīng)退行性疾病中淀粉樣蛋白聚集的功能研究[D].濟(jì)南：濟(jì)南大學(xué)，2020.

[44]Liu ZJ，Li ZH，Liu L，et al.Curcumin attenuates beta-amyloid-induced neuroinflammation via activation of peroxisome proliferator-activated receptor-Gamma function in a rat model of Alzheime′s disease[J].Front Pharmacol，2016，7：261.

[45]Bao J，Liu W，Zhou HY，et al.Epigal-locatechin-3-gallate Alleviates Cognitive Deficits in APP/PS1 Mice[J].Curr Med Sci，2020，40（1）：18-27.

[46]Yang ZY，Tomoharu Kuboyama，Chihiro Tohda.Naringenin promotes microglial M2 polarization and Aβ degradation enzyme expression[J].Phytother Res，2019，33（4）：1114-1121.

[47]Hase T，Shishido S，Yamamoto S.Rosmarinic acid suppresses Alzheimer′s disease devel-opment by reducing amyloid β aggregation by increasing monoamine secretion[J].Sci Rep，2019，9（1）：8711.

[48]王超楠，趙大慶，王健，等.人參皂苷Rg_1治療阿爾茨海默病作用及機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中成藥，2021，43（4）：984-987.

[49]王喆，李偉，劉穎，等.黑水纈草提取物對(duì)Abeta_（25-35）致阿爾茨海默病模型小鼠生物標(biāo)記物調(diào)控作用的研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2017，32（11）：1673-1727.

[50]岑娟，張潤(rùn)芳，陳夢(mèng)瑩，等.姜黃素類似物Cur20的抗癡呆作用[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2019，33（10）：859.

[51]Wan Y，Liang Y，Liang F，et al.A Curcumin Analog Reduces Levels of the Alzheimer′s Disease-Associated Amyloid-beta Protein by Modulating AbetaPP Processing and Autophagy[J].J Alzheimers Dis，2019，72（3）：761-771.

[52]曾燕，何麗婭，張玉芹.阿爾茨海默病家庭照料者教育工作研究進(jìn)展[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2012，32（11）：2447-2450.

（2021-01-08收稿 本文編輯：馬雪玲）