方均燕 丁峰 李雪竹

摘 要 糖尿病是慢性腎臟病和終末期腎臟病的最常見病因，而慢性腎臟病是糖尿病的重要合并癥之一，血糖控制不佳會(huì)使慢性腎臟病加速進(jìn)展至終末期腎臟病。因此，控制糖尿病患者的血糖水平至關(guān)重要，尋找新方法防治糖尿病腎臟疾病已成為目前重要的醫(yī)學(xué)研究課題之一。胰高血糖素樣肽-1相關(guān)藥物是近年來(lái)開發(fā)上市的新型降血糖藥物，大量臨床研究證實(shí)其還能降低糖尿病患者的心血管事件發(fā)生率，改善合并慢性腎臟病患者的腎臟結(jié)局，為糖尿病患者腎臟保護(hù)治療提供了新的選擇。本文概要介紹胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶-4抑制劑用于糖尿病合并慢性腎臟病患者治療的研究進(jìn)展及其臨床益處。

關(guān)鍵詞 2型糖尿病 慢性腎臟病 胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑 二肽基肽酶-4抑制劑

中圖分類號(hào)：R977.15； R587.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2022）03-0003-05

Clinical application value of glucagon-like peptide-1-related drugs in patients with diabetes and chronic kidney disease

FANG Junyan， DING Feng， LI Xuezhu

（Division of Nephrology， Shanghai Ninth People’s Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200011， China）

ABSTRACT Type 2 diabetes mellitus （T2DM） is the leading cause of chronic kidney disease （CKD） and end-stage renal disease （ESRD）， whereas CKD is also one of the most important complications of diabetes. Poor glycemic control accelerates the progression of CKD to ESRD. Hence， glycemic control is most important for diabetic patients， and seeking new strategies to prevent diabetic kidney disease have become one of hotspots in medical research. Glucagon-like peptide-1-related drugs have been demonstrated to reduce the risk of adverse cardiovascular events and improve kidney outcomes for patients with T2DM and CKD in a large number of clinical studies and can provide new options for renoprotective therapy for diabetic patients. This article reviews some research progress and clinical benefits of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with diabetes and CKD.

KEy wORDS type 2 diabetes mellitus； chronic kidney disease； glucagon-like peptide-1 receptor agonists； dipeptidyl peptidase-4 inhibitors

糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease， DKD）是糖尿病患者的重要合并癥[1]，也是導(dǎo)致糖尿病患者出現(xiàn)終末期腎臟病的主要原因[2-3]。預(yù)計(jì)到2030年，全球腎臟替代治療需求將較2010年時(shí)增加1倍，使各國(guó)醫(yī)療保健系統(tǒng)面臨重大挑戰(zhàn)[4-5]。由于腎臟替代治療缺乏，2010年全球有230多萬(wàn)人因尿毒癥而死亡[6]。目前，血糖、血壓的控制，以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑的使用，仍然是DKD治療的基石。臨床上亟需有新的策略和藥物來(lái)更有效地預(yù)防或減緩DKD的發(fā)生和發(fā)展。

近年來(lái)，有多種新型降血糖藥物陸續(xù)獲準(zhǔn)上市，包括鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotranspoter 2， SGLT2）抑制劑和胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）相關(guān)藥物，后者還常被細(xì)分為GLP-1受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4， DPP-4）抑制劑，它們?yōu)镈KD的防治提供了新的選擇。GLP-1是一種由30個(gè)氨基酸組成的腸促胰島素，其以獨(dú)特的作用機(jī)制成為糖尿病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。多項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究表明，GLP-1相關(guān)藥物除能有效控制血糖水平外，還可通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活，抑制炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激等，產(chǎn)生腎臟保護(hù)作用[7-10]。2020年，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)指南[11]推薦GLP-1受體激動(dòng)劑用于DKD患者治療。同年，改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease： Improving Global Outcomes， KDIGO）發(fā)布的《KDIGO 2020年臨床實(shí)踐指南：慢性腎臟病患者的糖尿病管理》[12]也推薦，對(duì)于經(jīng)二甲雙胍和SGLT2抑制劑治療后血糖水平仍不能達(dá)標(biāo)的2型糖尿病合并慢性腎臟病患者，可加用GLP-1受體激動(dòng)劑治療。本文就GLP-1相關(guān)藥物用于糖尿病合并慢性腎臟病患者治療的研究進(jìn)展及其臨床益處作一概要介紹。

腸促胰島素是腸道分泌的能刺激胰島素分泌的物質(zhì)的統(tǒng)稱，其刺激分泌的胰島素占機(jī)體分泌的全部胰島素的50% ～ 70%[13]。人體內(nèi)主要有兩種腸促胰島素，即葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽（glucose-dependent insulinotropic peptide， GIP）和GLP-1。GIP雖可促進(jìn)胰島素分泌，但2型糖尿病患者的GIP水平正?；蛏撸蔊IP的促胰島素分泌作用在2型糖尿病患者中并不明顯[14]。相比之下，GLP-1則能在食物的刺激下由回腸和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌釋放入血，通過(guò)與其受體結(jié)合而葡萄糖依賴性地促進(jìn)胰島素的合成和分泌，抑制胰高血糖素釋放，促進(jìn)胰島β細(xì)胞增生等，最終降低血糖水平[13]。GLP-1受體存在于胃、腸、腦、腎臟、下丘腦、心血管系統(tǒng)和脂肪組織等中。因此，GLP-1還具有其他作用，包括抑制食欲，增加飽腹感，延緩胃排空，減慢腸道蠕動(dòng)，減少H+分泌，改善心肌缺血情況、心肌收縮功能和腎小球高濾過(guò)狀況等[10]。

GLP-1在人體內(nèi)極易被肝臟產(chǎn)生的DPP-4降解，故其半衰期很短，<2 min[13]。GLP-1受體激動(dòng)劑能通過(guò)模擬GLP-1激活GLP-1受體而產(chǎn)生作用，本身卻不易被DPP-4快速降解，半衰期較長(zhǎng)；DPP-4抑制劑則可阻止DPP-4降解GLP-1，從而相對(duì)提高體內(nèi)GLP-1的水平[14-16]。2型糖尿病合并慢性腎臟病患者的估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）往往不同程度地降低，對(duì)他們?nèi)绾问褂眠@些新型降血糖藥物，須綜合考慮藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)和患者的腎功能狀況才能決定。

2.1 GLP-1受體激動(dòng)劑

通過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾和/或藥物遞送方法的改變，GLP-1受體激動(dòng)劑的半衰期可延長(zhǎng)至1周，遠(yuǎn)超GLP-1的半衰期。目前已獲準(zhǔn)上市的GLP-1受體激動(dòng)劑主要有兩類[17-18]：一類是GLP-1類似物，通過(guò)對(duì)GLP-1的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行局部修飾而得，與GLP-1的同源性達(dá)97%，如利拉魯肽等；另一類系基于美洲毒蜥唾液多肽exendin-4的結(jié)構(gòu)人工合成，與GLP-1的同源性為53%，如艾塞那肽等。不同GLP-1受體激動(dòng)劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和排泄途徑存在一定的差異。

短效的艾塞那肽是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一種GLP-1受體激動(dòng)劑，其經(jīng)皮下注射后約2 h達(dá)到血藥濃度峰值，半衰期約為2.5 h，主要通過(guò)腎臟排泄[19-20]。Linnebjerg等[20]評(píng)價(jià)了艾塞那肽在存在不同程度腎功能不全的非糖尿病患者中的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和腎臟代謝、排泄情況，結(jié)果顯示艾塞那肽在健康對(duì)照組、輕度腎功能不全組、中度腎功能不全[eGFR 31 ～ 50 mL/（min·1.73 m2）]組和終末期腎臟病組患者中的平均半衰期分別為1.5、2.1、3.2和6.0 h。與健康對(duì)照組患者相比，艾塞那肽在輕、中度腎功能不全組患者中的清除率和血藥濃度-時(shí)間曲線下總面積（total area under the concentration-time curve， AUC0 ～ ∞）沒(méi)有顯著變化，但在終末期腎臟病組患者中的清除率減少了3/4，AUC0 ～ ∞和最高血藥濃度（maximum concentration， Cmax）分別提高了3.37和1.38倍。艾塞那肽治療的胃腸道不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐等，輕、中度腎功能不全患者均能耐受，但終末期腎臟病患者卻在以最低治療劑量（1次/d、5 μg/次）用藥時(shí)亦無(wú)法耐受。因此，在2型糖尿病合并慢性腎臟病患者使用艾塞那肽時(shí)，須根據(jù)患者的eGFR調(diào)整用藥劑量，eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）的患者禁用。

利拉魯肽是長(zhǎng)效的GLP-1受體激動(dòng)劑，皮下注射后的半衰期約為13 h，可一日1次用藥[21]。利拉魯肽主要通過(guò)蛋白酶水解代謝，沒(méi)有證據(jù)表明腎臟是其主要的排泄器官[21]。LEADER研究[22]考察了利拉魯肽在有高心血管風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病合并慢性腎臟病患者中的安全性。該研究共納入2 158例受試者，他們的eGFR<60 mL/（min·1.73 m2），其中220例受試者的eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）。結(jié)果顯示，盡管與非慢性腎臟病患者相比，慢性腎臟病患者的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率更高，但此發(fā)生率在利拉魯肽和安慰劑兩組間沒(méi)有顯著差異。一項(xiàng)評(píng)價(jià)利拉魯肽聯(lián)合胰島素治療對(duì)正接受透析的2型糖尿病患者安全性的研究則顯示，與安慰劑組患者相比，利拉魯肽聯(lián)合治療組患者的低血糖癥發(fā)生率顯著更高[23]。重度腎功能不全患者使用利拉魯肽治療的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率也更高，并可能導(dǎo)致患者的腎功能進(jìn)一步惡化。因此，利拉魯肽可用于2型糖尿病合并慢性腎臟病1 ～ 4期患者治療，且無(wú)需調(diào)整用藥劑量，但不推薦用于eGFR<15 mL/（min·1.73 m2）的患者。

2.2 DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑通過(guò)抑制DPP-4延緩GLP-1失活，故可相對(duì)提高GLP-1水平，以葡萄糖依賴性方式促進(jìn)胰島素釋放并抑制胰高血糖素分泌。現(xiàn)已獲準(zhǔn)上市的DPP-4抑制劑包括阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、西格列汀和維格列汀。在體內(nèi)，利格列汀只有5%部分通過(guò)腎臟代謝，2型糖尿病合并慢性腎臟病1 ～ 5期患者使用均無(wú)需調(diào)整用藥劑量；其他DPP-4抑制劑因>70%部分經(jīng)腎臟排泄，用于2型糖尿病合并慢性腎臟病患者時(shí)均須根據(jù)患者的eGFR調(diào)整用藥劑量[24]。

西格列汀是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一種DPP-4抑制劑，其為一日1次用藥的口服片劑，規(guī)格有25、50和100 mg/片3種，生物利用度87%，半衰期約10 ～ 12 h[24]。藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積和Cmax均與其用藥劑量成正比關(guān)系[24]。在健康受試者中，依靠主動(dòng)分泌和腎小球?yàn)V過(guò)，西格列汀用藥劑量的75% ～ 80%以原形形式通過(guò)尿液排泄[24]。Bergman等[25]評(píng)價(jià)了西格列汀在不同程度腎功能不全患者中的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)西格列汀在中度腎功能不全（肌酐清除率30 ～ 50 mL/min）和重度腎功能不全（肌酐清除率<30 mL/min）患者中的血藥濃度是其在腎功能正常或輕度腎功能不全患者中的2.3 ～ 4.5倍。在終末期腎臟病患者中，西格列汀的半衰期長(zhǎng)達(dá)22.5 h，Cmax提高了1.4 ～ 1.8倍。因此，對(duì)于西格列汀的用藥劑量，如患者eGFR為30 ～ 50 mL/（min·1.73 m2），建議為50 mg/d；如患者eGFR<30 mL/（min·1.73 m2），建議為25 mg/d；如患者已在接受腹膜或血液透析治療，應(yīng)<25 mg/d[24]。

3.1 GLP-1受體激動(dòng)劑

ELIXA研究[26]共納入6 068例有心肌梗死或不穩(wěn)定心絞痛病史的2型糖尿病患者，其中1 148例患者有微量白蛋白尿[尿白蛋白肌酐比值（urine albumin-creatine ratio， UACR）30 ～ 300 mg/g]，389例患者有大量白蛋白尿（UACR>300 mg/g），考察了利司那肽治療對(duì)患者心血管和腎臟結(jié)局的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，平均隨訪108周后，與安慰劑治療相比，利司那肽治療可減緩大量白蛋白尿患者UACR的進(jìn)展速率，也可降低患者新發(fā)大量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)，但降低eGFR的作用沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)微量白蛋白尿患者的UACR也無(wú)明顯影響。

LEADER研究[27]是一項(xiàng)針對(duì)利拉魯肽的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，共納入9 340例存在高心血管風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，其中23%患者合并有中、重度慢性腎臟病[eGFR≥15 mL/（min·1.73 m2）]。對(duì)研究次要終點(diǎn)腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件（包括新發(fā)持續(xù)性大量白蛋白尿、持續(xù)性血肌酐水平倍增、終末期腎臟病和因腎臟病死亡）的分析結(jié)果顯示，與安慰劑治療相比，利拉魯肽治療能延緩高心血管風(fēng)險(xiǎn)2型糖尿病患者DKD的發(fā)生和發(fā)展，并可使他們腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低22%，新發(fā)持續(xù)性大量白蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低26%，但對(duì)持續(xù)性血肌酐水平倍增和終末期腎臟病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有明顯影響。

SUSTAIN-6研究[28]是一項(xiàng)共納入3 297例存在高心血管風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者的索馬魯肽臨床試驗(yàn)，其預(yù)先設(shè)定新發(fā)持續(xù)性大量白蛋白尿、持續(xù)性血肌酐水平倍增、eGFR<45 mL/（min·1.73 m2）或需持續(xù)腎臟替代治療（透析或腎移植）為腎臟終點(diǎn)事件。結(jié)果顯示，隨訪2年后，索馬魯肽治療患者的新發(fā)腎臟病或腎臟病惡化的發(fā)生率顯著降低。對(duì)SUSTAIN 1-7試驗(yàn)的事后分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑治療相比，索馬魯肽治療能持續(xù)降低2型糖尿病患者的蛋白尿水平，且此作用在治療16周后即可觀察到，并在整個(gè)研究期內(nèi)得以維持，其中微量和大量白蛋白尿患者的蛋白尿水平降幅最大（約50%）[29]。

AWARD-7研究[30]共納入577例合并中、重度慢性腎臟?。阅I臟病3 ～ 4期）的2型糖尿病患者，他們被隨機(jī)分組并分別接受度拉魯肽和甘精胰島素的治療。結(jié)果顯示，度拉魯肽和甘精胰島素治療的降血糖效果相當(dāng)，但度拉魯肽治療還可延緩患者eGFR的下降速率，且治療26周后也能大幅降低患者的UACR。REWIND研究[31]共納入9 901例有心血管事件史或高心血管風(fēng)險(xiǎn)且eGFR>15 mL/（min·1.73 m2）的2型糖尿病患者，主要終點(diǎn)事件是首發(fā)非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中和心血管性死亡，次要終點(diǎn)事件是腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，度拉魯肽治療可使患者的腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低15%，其中新發(fā)大量白蛋白尿和持續(xù)性eGFR下降≥30%的發(fā)生率均顯著下降。REWIND研究的次要終點(diǎn)分析結(jié)果與AWARD-7研究結(jié)果一致，提示度拉魯肽具有用作DKD治療藥物的潛力。

對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑臨床研究的薈萃分析也得到了相似結(jié)果：GLP-1受體激動(dòng)劑治療能夠降低2型糖尿病患者的主要心血管不良事件復(fù)合終點(diǎn)（非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中和心血管性死亡）和腎臟復(fù)合終點(diǎn)（新發(fā)大量白蛋白尿、eGFR下降或血肌酐水平升高、腎衰竭進(jìn)展或因腎臟病死亡）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[32]。不同單項(xiàng)研究結(jié)果之間存在一定的差異，原因可能與受試者的治療依從性、隨訪時(shí)間、GLP-1受體激活程度和糖化血紅蛋白水平降幅等有關(guān)。須指出的是，上述ELIXA、LEADER、SUSTAIN-6和AWARD-7等研究都是以心血管結(jié)局為主要終點(diǎn)的，并未專門以腎臟結(jié)局為主要終點(diǎn)。不過(guò)，目前正在進(jìn)行的FLOW研究將專門評(píng)價(jià)司美格魯肽治療對(duì)2型糖尿病合并慢性腎臟病患者腎功能損害進(jìn)展的影響，其共納入3 000例合并中、重度慢性腎臟病[eGFR 25 ～ 75 mL/（min·1.73 m2）和UACR 300 ～ 5 000 mg/g]的2型糖尿病患者，主要終點(diǎn)事件是持續(xù)性eGFR下降≥50%、腎衰竭、因腎臟病或心血管疾病死亡，預(yù)計(jì)2024年完成。該研究是首次以腎臟結(jié)局為主要終點(diǎn)的GLP-1受體激動(dòng)劑臨床研究，其結(jié)果會(huì)對(duì)未來(lái)DKD治療產(chǎn)生重要影響。

3.2 DPP-4抑制劑

EXAMINE研究[33]評(píng)價(jià)了阿格列汀治療的心血管結(jié)局，其共納入5 380例合并急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛的2型糖尿病患者，其中29%患者的eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）。該研究最初并未報(bào)告患者的腎臟結(jié)局。但Garlo等[34]對(duì)患者進(jìn)行的隨訪分析結(jié)果顯示，阿格列汀治療沒(méi)有明顯的腎臟保護(hù)作用：阿格列汀和安慰劑治療患者的eGFR分別較基線下降30%和50%，進(jìn)展至慢性腎臟病5期或需透析治療、新發(fā)微量和大量白蛋白尿的發(fā)生率則均無(wú)顯著差異。

CARMELINA研究[35]是一項(xiàng)利格列汀臨床研究，其共納入6 979例有高心血管風(fēng)險(xiǎn)和高腎臟風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，其中74%患者的eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）和/或UACR>300 mg/g，15%患者的eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）。患者平均基線eGFR為54.6 mL/（min·1.73 m2）。研究預(yù)設(shè)了腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件，即終末期腎臟病、因腎臟病死亡和持續(xù)性eGFR下降≥40%。結(jié)果顯示，利格列汀治療能延緩患者白蛋白尿的發(fā)生和進(jìn)展，但未降低腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。MARLINA-T2D研究[36]也是利格列汀臨床研究，其共納入360例2型糖尿病患者[糖化血紅蛋白6.5% ～ 10.0%，eGFR>30 mL/（min·1.73 m2），UACR 30 ～ 3 000 mg/g]，持續(xù)24周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利格列汀治療可改善患者的血糖水平，但沒(méi)有降低白蛋白尿和eGFR的作用。

SAVOR-TIMI 53研究[37]是一項(xiàng)沙格列汀臨床研究，其共納入16 492例存在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，其中4 426例患者有微量白蛋白尿（UACR 30 ～ 300 mg/g），1 638例患者有大量白蛋白尿（UACR>300 mg/g）。研究預(yù)設(shè)DKD新發(fā)或進(jìn)展、UACR較基線時(shí)惡化、血肌酐水平倍增或>6.0 mg/dL和開始透析治療或腎移植為腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件。結(jié)果顯示，與安慰劑治療相比，即使患者尿蛋白水平正常，沙格列汀治療也有降低尿蛋白水平的作用，但對(duì)eGFR沒(méi)有顯著影響。同樣，TECOS研究[38]也未發(fā)現(xiàn)西格列汀治療有降低eGFR的作用。由此可見，DPP-4抑制劑對(duì)DKD患者可能只有降低血糖和尿蛋白水平的作用。

多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究證實(shí)，GLP-1受體激動(dòng)劑治療2型糖尿病合并慢性腎臟病患者不僅能夠控制患者的血糖水平，且可延緩患者慢性腎臟病的進(jìn)展，故已獲得美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)和KDIGO等組織發(fā)布的相關(guān)臨床指南的應(yīng)用推薦。然而，在使用GLP-1受體激動(dòng)劑治療DKD或2型糖尿病患者的其他腎臟疾病方面，現(xiàn)仍存在許多問(wèn)題。例如，迄今為止在以心血管結(jié)局為主要終點(diǎn)事件的大型臨床研究中觀察到的GLP-1受體激動(dòng)劑治療對(duì)2型糖尿病患者的腎臟保護(hù)作用能否為今后以腎臟結(jié)局為主要終點(diǎn)事件的大型臨床研究所證實(shí)？又如，觀察到的GLP-1受體激動(dòng)劑的腎臟保護(hù)作用到底是此類藥物的類別效應(yīng)還是特定藥物的有益作用也待確定。此外，GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)2型糖尿病患者腎功能的長(zhǎng)期影響及其在合并慢性腎臟病5期和5d期患者中的安全性和有效性亦有待進(jìn)一步研究的揭示。

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