姚福勝，田 晶，張 穩(wěn)，王宇紅，范建民

原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)是心腦血管系統(tǒng)的常見(jiàn)病及多發(fā)病。研究顯示，我國(guó)高血壓病病人已經(jīng)超過(guò)2.7億例，而且其發(fā)病趨于年輕化；高血壓病的治療療程長(zhǎng)，控制率低，給社會(huì)及家庭造成沉重的負(fù)擔(dān)[1]。隨著人口老齡化，作為心力衰竭、腦卒中等致命疾病的誘導(dǎo)疾病，高血壓病也越來(lái)越受到重視。天麻芎苓止眩片是湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院研制的中藥制劑，主要由天麻、鉤藤、法半夏、川芎、茯苓等中藥組成。本研究觀察天麻芎苓止眩片治療原發(fā)性高血壓肝火亢盛、痰熱內(nèi)蘊(yùn)證病人的有效性及安全性，以期為進(jìn)一步研究該藥物降壓作用的具體機(jī)制提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018年1月—2019年10月的住院及門診原發(fā)性高血壓病人72例，中醫(yī)辨證為肝火亢盛、痰熱內(nèi)蘊(yùn)證。其中失訪脫落1例，最終納入病人71例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組。治療組36例，分級(jí)：男22例，女14例；年齡(57.06±11.92)歲；高血壓分級(jí)：1級(jí)10例，2級(jí)22例，3級(jí)4例。對(duì)照組35例，男18例，女17例；年齡(56.71±12.04)歲；高血壓分級(jí)：1級(jí)7例，2級(jí)24例，3級(jí)4例。治療組與對(duì)照組性別、年齡、身高、體重、病程、血壓分級(jí)情況等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)高血壓基層管理指南》(2014修訂版)[2]：在未使用抗高血壓藥的情況下，非同日3次測(cè)量，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg，可診斷為高血壓。病人既往有高血壓史，目前正在服用抗高血壓藥，血壓雖低于140/90 mmHg，也應(yīng)診斷為高血壓。②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則 》(2002)[3]辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：眩暈、頭痛、急躁易怒；次癥：面紅、目赤、口干、口苦、便秘、溲赤、肢體困重、胸悶、痰多、頭重如裹；舌脈象：舌紅，苔黃膩，脈弦數(shù)或濡數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合原發(fā)性高血壓診斷且未經(jīng)降壓藥物治療者，或符合原發(fā)性高血壓診斷、經(jīng)降壓藥物治療但血壓仍超標(biāo)者；②中醫(yī)辨證為肝火亢盛、痰熱內(nèi)蘊(yùn)證者；③年齡18～80歲，性別不限；④自愿受試并簽署知情同意書(shū)者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①繼發(fā)性高血壓病人；②年齡<18歲或>80歲；③不符合肝火亢盛、痰熱內(nèi)蘊(yùn)證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者；④哺乳期或妊娠期婦女；⑤合并心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；⑥過(guò)敏體質(zhì)或多種藥物過(guò)敏者；⑦依從性差，如存在精神性疾病等，不能有效遵醫(yī)囑，不能完成試驗(yàn)過(guò)程中對(duì)癥狀的觀察及療效和安全性判定者；⑧正在參與或參與完其他臨床試驗(yàn)3個(gè)月內(nèi)者；⑨未簽署知情同意書(shū)者；⑩研究者判斷不適合參加本試驗(yàn)者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①病人及其家屬自行要求退出，或中心主要研究者決定讓病人退出者；②發(fā)生嚴(yán)重不良事件、合并疾病或發(fā)生特殊生理變化，不宜繼續(xù)參與研究；③觀察中不按規(guī)定用藥，影響療效及安全評(píng)價(jià)者；④治療期間非規(guī)定范圍內(nèi)合用對(duì)本試驗(yàn)影響較大的藥物，影響療效及安全性評(píng)價(jià)者；⑤未滿療程退出試驗(yàn)、失訪或死亡者；⑥連續(xù)兩次及以上未能按時(shí)隨診，或病例數(shù)據(jù)缺失，嚴(yán)重影響療效及安全性評(píng)價(jià)者。

1.6 研究方法 本研究采用隨機(jī)、非盲、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照試驗(yàn)的方法，在臨床醫(yī)務(wù)人員監(jiān)督下，建立血壓監(jiān)測(cè)日志及臨床觀察表。納入第1天完成第1次診室血壓測(cè)量，安全性指標(biāo)檢測(cè)，24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。納入后以4周為1個(gè)療程，每周的最后1～2 d進(jìn)行隨訪，期間共安排4次診室隨訪，每周1次。隨訪期間，每2～3 d以電話隨訪方式記錄病人不良事件、不良反應(yīng)及用藥情況。于觀察中止時(shí)，再次完成安全性指標(biāo)、24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行收集匯總。研究期間，原則上病人不準(zhǔn)使用影響血壓及中醫(yī)證候的相關(guān)中西醫(yī)藥物；合并其他疾病需使用藥物時(shí)，若不影響血壓及證候，保持用量不變。

治療組給予天麻芎苓止眩片(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑室生產(chǎn)，批號(hào)：20180224，主要成分包括天麻、鉤藤、法半夏、川芎、茯苓等藥物)，口服，每次4片，每日3次，療程4周。

對(duì)照組給予牛黃降壓膠囊(天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司達(dá)仁堂制藥廠生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)：3730037。由羚羊角、珍珠、水牛角濃縮粉、人工牛黃、冰片、白芍、黨參、黃芪、決明子等藥物組成)，口服，每次4粒，每日1次，療程4周。

1.7 療效評(píng)價(jià) 血壓及中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)均依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》(2002)[3]制訂。

1.7.1 降壓療效評(píng)定 顯效：舒張壓下降10 mmHg以上，并達(dá)到正常范圍；舒張壓雖未降至正常但已下降20 mmHg或以上。有效：舒張壓下降不及10 mmHg但已達(dá)到正常范圍；舒張壓較治療前下降10～19 mmHg，但未達(dá)到正常范圍；收縮壓較治療前下降30 mmHg以上。須具備其中1項(xiàng)。無(wú)效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者。以上血壓均取治療前及用藥最后3 d非同日血壓平均值計(jì)算。

1.7.2 24 h動(dòng)態(tài)血壓 《中國(guó)高血壓基層管理指南》(2014修訂版)[2]動(dòng)態(tài)血壓的正常值為：24 h平均值<130/80 mmHg，日間平均值<135/85 mmHg，夜間平均值<120/70 mmHg。

1.7.3 谷峰比值(T/P) T/P是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)提出的用于評(píng)估降壓過(guò)程中血壓波動(dòng)及對(duì)靶器官影響的大小的指標(biāo)。分別計(jì)算用藥前后治療組、對(duì)照組各自的谷峰比值，對(duì)比治療組及對(duì)照組藥物降壓平穩(wěn)性。

1.7.4 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 分別計(jì)算兩組病人治療前后中醫(yī)證候積分，總分由主證積分加上次證積分得出。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少>70%；有效：臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%～70%；無(wú)效：臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。

1.8 質(zhì)量控制 ①依照藥物臨床試驗(yàn)管理(GCP)規(guī)范建立試驗(yàn)觀察工作組：分別組建項(xiàng)目執(zhí)行委員會(huì)、數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)、監(jiān)察工作組，分別對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行總體監(jiān)管、數(shù)據(jù)監(jiān)管、試驗(yàn)觀察過(guò)程監(jiān)管及質(zhì)量控制。 ②進(jìn)行專題培訓(xùn)：分別進(jìn)行觀察者專業(yè)性培訓(xùn)、數(shù)據(jù)安全專題培訓(xùn)、第三方監(jiān)察培訓(xùn)，培訓(xùn)項(xiàng)目涉及整個(gè)觀察過(guò)程的納入排除標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)監(jiān)管、安全監(jiān)察等方面。

2 結(jié) 果

2.1 兩組降壓療效比較 觀察結(jié)束后，治療組降壓療效的顯效率為55.56%，總有效率為91.67%，對(duì)照組顯效率為45.71%，總有效率為88.57%，兩組療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組病人降壓療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組診室血壓比較 經(jīng)重復(fù)測(cè)量方差分析，隨著診療時(shí)間的增加兩組診室血壓均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療前，兩組診室血壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，兩組診室收縮壓(SBP)及診室舒張壓(DBP)均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且治療組診室收縮壓下降程度較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組病人診室平均血壓比較 (±s) 單位：mmHg

2.3 兩組24 h動(dòng)態(tài)血壓比較 治療前，兩組24 h動(dòng)態(tài)血壓測(cè)量結(jié)果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，兩組動(dòng)態(tài)血壓24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓、日間平均收縮壓、日間平均舒張壓、夜間平均收縮壓、夜間平均舒張壓均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組病人服藥前后24 h動(dòng)態(tài)血壓比較 (±s) 單位：mmHg

2.4 血壓變異性比較 治療組治療后2例病人無(wú)24 h血壓標(biāo)準(zhǔn)差記錄，對(duì)照組治療后2例病人無(wú)24 h血壓標(biāo)準(zhǔn)差記錄。治療前，兩組病人血壓變異性比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組24 h收縮壓變異性、24 h舒張壓變異性、日間收縮壓變異性、日間舒張壓變異性、夜間收縮壓變異性、夜間舒張壓變異性均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血壓變異性比較 (±s) 單位：mmHg

2.5 T/P值比較 治療前，兩組收縮壓及舒張壓T/P值均<50%，說(shuō)明兩組病人用藥前其血壓波動(dòng)較大，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組收縮壓、舒張壓T/P值均較治療前升高且>66%，證明兩組病人服藥后血壓控制均較治療前平穩(wěn)，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，但治療后，兩組間收縮壓、舒張壓T/P值比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表5 。

表5 兩組治療前后T/P值比較 (±s)

2.6 中醫(yī)證候療效比較 治療后，治療組中醫(yī)證候療效的顯效率為61.11%，總有效率為94.44%，對(duì)照組顯效率為37.14%，總有效率為85.71%，治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表6。

表6 兩組中醫(yī)證候療效比較 單位：例(%)

2.7 中醫(yī)證候積分變化比較 治療后，兩組中醫(yī)證候積分均較療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中治療組中醫(yī)證候積分下降較明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見(jiàn)表7。

表7 兩組中醫(yī)證候評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.8 安全性分析 觀察期間，兩組受試者治療前后體溫、呼吸、心率等生命指征平穩(wěn)。治療期間，所有觀察對(duì)象均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)及不良事件。臨床安全檢測(cè)指標(biāo)，如血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能，心肌酶，電解質(zhì)，C反應(yīng)蛋白，心電圖等均未出現(xiàn)異?；蚣又氐惹闆r。

3 討 論

原發(fā)性高血壓作為心腦血管基礎(chǔ)疾病之一，病人表現(xiàn)為頭痛、頭暈、面紅等不適癥狀，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，目前認(rèn)為其可能與血管內(nèi)皮損傷、炎癥、平滑肌重塑等機(jī)制相關(guān)[4]，而這種特點(diǎn)決定了病人需要長(zhǎng)期服藥。當(dāng)前臨床上常見(jiàn)的降壓藥物仍具有副作用大、針對(duì)性不強(qiáng)等缺點(diǎn)，在病人臨床癥狀改善方面有一定欠缺。中醫(yī)藥在整體觀念的指導(dǎo)下采取辨證論治的方法，具有多途徑、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，在原發(fā)性高血壓的治療上具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，不僅能夠平穩(wěn)降壓，而且能改善高血壓帶來(lái)的頭痛、頭暈等不適癥狀，使病人服藥依從性增加。

古文中有“高血壓”的記載，根據(jù)原發(fā)性高血壓的發(fā)病特點(diǎn)及病因病機(jī)，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈”“頭痛”的范疇。研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代高血壓病的發(fā)病與“風(fēng)、火、痰、瘀、虛”等致病因素相關(guān)[5]。肝風(fēng)、腎虛、痰濁是眩暈發(fā)病的重要病理基礎(chǔ)[6]。根據(jù)以上病機(jī)研制的天麻芎苓止眩片具有平肝息風(fēng)、清熱活血、利濕化痰的功效，主要用于治療以肝風(fēng)和痰濁為主要病機(jī)的高血壓病。前期實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，天麻芎苓止眩片能夠明顯降低自發(fā)性高血壓、腎性高血壓大鼠的血壓，且能夠明顯改善自發(fā)性高血壓大鼠的LVMI，同時(shí)能明顯改善腎性高血壓大鼠的心腎功能[7]。

本研究結(jié)果顯示，天麻芎苓止眩片能夠明顯改善病人眩暈、頭痛、急躁易怒等證候，明顯降低病人治療后的中醫(yī)證候積分，提高病人的生存質(zhì)量。同時(shí)通過(guò)觀察病人治療前后診室血壓、24 h動(dòng)態(tài)血壓、血壓變異性、T/P值等數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)天麻芎苓止眩片能降低原發(fā)性高血壓病人的診室血壓及24 h動(dòng)態(tài)血壓水平，且降壓作用平穩(wěn)，作用時(shí)間長(zhǎng)。研究期間，通過(guò)統(tǒng)計(jì)治療前后病人的生化指標(biāo)，所有觀察對(duì)象均無(wú)明顯的不良反應(yīng)，用藥安全性較好。