武子健，李經(jīng)緯，王 麗，郭小輝，張仁國

室性期前收縮(ventricular premature beats，VPBs)是指希氏束分叉以下部分過早發(fā)生的，提前使心肌除極的心搏，是臨床常見的心律失常之一[1]。室性期前收縮中的多源性頻發(fā)室性期前收縮、RonT型室性期前收縮、頻發(fā)室性期前收縮并Q-T間期延長常可觸發(fā)惡性心律失常，導致心臟猝死，故需給予積極的預防和治療[2]。目前，對于室性期前收縮的治療以β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣拮抗劑為一線藥物[3]?！?020室性心律失常中國專家共識(2016共識升級版)》指出，對于癥狀明顯，24 h室性期前收縮>10 000次，起源于流出道者，可采取導管射頻消融術(shù)[4]。臨床研究證明，應用中醫(yī)藥治療室性期前收縮具有一定的安全性、經(jīng)濟性及療效性，故對于抗心律失常藥物治療不明顯，且副作用大，或起源異常，射頻消融成功率低的室性期前收縮病人可以采用中醫(yī)藥治療[5]。本研究為探究中醫(yī)對于室性期前收縮的用藥經(jīng)驗，收集中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(萬方數(shù)據(jù)庫)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)中與室性期前收縮相關(guān)的當代名中醫(yī)經(jīng)驗處方，對其進行數(shù)據(jù)整理、挖掘、歸納，并總結(jié)其用藥規(guī)律，以期為臨床治療室性期前收縮提供臨床用藥參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①以CNKI、萬方、維普期刊數(shù)據(jù)庫為來源，收集從建庫至2020年9月與室性期前收縮治療相關(guān)的當代名中醫(yī)經(jīng)驗總結(jié)及驗案舉隅，名中醫(yī)判定標準為國醫(yī)大師、全國名老中醫(yī)、省名中醫(yī)、直轄市名中醫(yī)、享受國務院特殊津貼有突出貢獻專家；②醫(yī)案被確診為室性期前收縮；③醫(yī)案信息完整，方藥組成、中藥劑量完備；④醫(yī)案以內(nèi)服中藥湯劑為主。本研究共收集文獻605篇，排除461篇，剩余144篇，共獲得經(jīng)驗處方165首。

1.2 文獻排除標準 ①有關(guān)中醫(yī)治療室性期前收縮相關(guān)的綜述類、動物實驗類文獻；②以針灸、穴位貼敷、耳針等外治法及中成藥(包括中藥注射劑、口服中成藥制劑)治療的文獻；③同一研究單位資料來源相同，經(jīng)分析后進行整合，刪除重復內(nèi)容；④醫(yī)案排出復診方劑；⑤重復發(fā)表的多篇論文而文獻中處方相同者，只取其中1篇。

1.3 數(shù)據(jù)錄入 對中藥名稱進行規(guī)范化處理，主要參考《中藥學》[6]及《中藥大辭典》[7]，如將“清半夏、法半夏、姜半夏”統(tǒng)稱為“半夏”，“紅參”和“生曬參”統(tǒng)稱為“人參”；并將組合名稱進行拆分，如將“煅龍牡”拆分為“龍骨”和“牡蠣”，“焦三仙”拆分為“神曲”“麥芽”“山楂”。將規(guī)范化后的處方錄入WPS Excel表格(錄入格式為編號、證型、方名、中藥)，建立數(shù)據(jù)庫，對其中的中藥字段采用二值屬性(該藥出現(xiàn)則錄入為1，未出現(xiàn)則錄入為0)，并多次數(shù)據(jù)審察，以確保其準確性。

1.4 證素的提取方法 證素即證的要素，是通過對證候的辨識而確定的病理本質(zhì)，是構(gòu)成證名的基本要素，證素又可分為病性證素和病位證素。故本研究對所納入的驗案進行證素辨證，具體參考《證素辨證學》[8]，如心脈瘀滯證，病性證素為氣滯、血瘀，病位證素為心。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘

1.5.2 聚類分析 對高頻藥物進行聚類分析，變量之間的相似性測度選用Pearson相關(guān)系數(shù)。通過系統(tǒng)聚類方法，把相似程度較高的數(shù)據(jù)歸為一類，把相互疏遠的歸為不同的類。

1.5.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則 對高頻藥物采用Aprior關(guān)聯(lián)規(guī)則模式探索藥對、藥組配伍規(guī)律，并同時分別設置最小支持度、最小置信度及提升度，分析二聯(lián)或三聯(lián)藥物的應用頻次和關(guān)聯(lián)應用程度。

1.5.4 相關(guān)性分析 對高頻藥物及證素進行Pearson相關(guān)性分析，獲得兩者潛在內(nèi)在聯(lián)系。

2 結(jié) 果

2.1 用藥分類及頻數(shù)分析 將165首當代名中醫(yī)治療室性期前收縮經(jīng)驗處方中的藥物按頻數(shù)從大到小排序，并進行統(tǒng)計，可得處方共涉及228味中藥，總應用頻次為2 247次。228味中藥中，單味中藥最多使用113次，最少使用1次，其中I1=61，代入高頻詞低頻次界分公式可得t=10.6，故使用頻次≥11次的藥物為高頻藥物。按《中藥學》分類法，可將228味中藥按其功效共分為19大類，分別為補虛藥、安神藥、清熱藥、活血化瘀藥、理氣藥、解表藥、利水滲濕藥、化痰止咳平喘藥等，其中補虛藥(28.39%)、安神藥(12.91%)、清熱藥(12.33%)、活血化瘀藥(9.35%)、理氣藥(8.06%)使用頻率較高，詳見表1。228味中藥中，使用頻次≥11次的單味中藥有53味，其中甘草(68.48%)、丹參(46.67%)、黃芪(41.82%)、麥冬(41.82)等藥使用頻率較高，詳見表2。

表1 228味中藥的分類及用藥頻數(shù)分析 (n=2 247)

(續(xù)表)

表2 頻數(shù)≥11次的單味中藥分布(n=165)

2.2 中醫(yī)證素分布規(guī)律 病性證素中氣虛(49.09%)、陰虛(40.61%)、熱(16.97%)、血瘀(16.36%)、痰(15.15%)頻率較高；病位證素中心(43.85%)、脾(9.09%)、肝(7.27%)頻率較高。詳見表3、表4。

表3 病性證素頻數(shù)分布(n=165)

表4 病位證素頻數(shù)分布(n=165)

2.3 中醫(yī)證素與高頻藥物核心網(wǎng)絡圖 對高頻藥物與證素中進行Pearson相關(guān)性分析，選取r>0，且P<0.05的證素與藥物組合進行分析，再根據(jù)Gephi 0.9.2構(gòu)建證素與高頻藥物核心網(wǎng)絡圖，如圖1所示，證素與高頻藥物核心網(wǎng)絡圖可分為8組。第1組為血瘀，瓜蔞、桃仁、紅花、赤芍、三七、川芎、甘松；第2組為肝、膽、氣滯，柴胡、郁金、香附、浮小麥、合歡皮、琥珀；第3組為熱、外風，苦參、茯神、黃芩；第4組為津虧、陰虛、

圖1 證素與高頻藥物核心網(wǎng)絡圖

氣虛、腎，當歸、柏子仁、酸棗仁、生地黃、麥冬、五味子、太子參、火麻仁、阿膠、牡蠣、甘草；第5組為心、痰、濕，半夏、陳皮、竹茹、黃連、薤白、枳殼、枳實、石菖蒲；第6組為脾、血虛，黨參、山藥、砂仁、葛根；第7組為陽虛、水停、飲，附子、茯苓、人參、桂枝、白術(shù)；第8組為表證，生姜、大棗。

2.4 高頻藥物聚類分析 將高頻出現(xiàn)的53味中藥進行聚類分析，聚類分析結(jié)果詳見圖2。選用Pearson相關(guān)系數(shù)進行分析，通過樹形圖觀察到53味中藥可分成八大類，詳見表5。

圖2 高頻藥物的聚類分析結(jié)果

表5 高頻藥物的聚類分析結(jié)果

2.5 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律研究 建立Apriori關(guān)聯(lián)分析模型，將最小置信度設為70%，最小支持度設為15%，進行藥對組的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，選取提升度≥1的藥對，按支持度從高到低排列，其中支持度最高的藥對為麥冬-五味子，其余如表6所示。建立Apriori關(guān)聯(lián)分析模型，將最小置信度設為60%，最小支持度設為15%，進行藥物組的關(guān)聯(lián)分析，選取提升度≥1的藥組，按支持度從高到低排列，其中支持度最高的藥組為龍骨-牡蠣-甘草，其余如表7所示。

表6 藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則

表7 藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則

3 討 論

室性期前收縮根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，大致可歸屬于中醫(yī)“心悸”“怔忡”“奔豚”等病的范疇，目前，用于室性期前收縮治療的中成藥有穩(wěn)心顆粒、參松養(yǎng)心膠囊及通心絡膠囊等，且臨床治療有效[9]。對于室性期前收縮病因病機的認識，現(xiàn)代醫(yī)家認為本病多為本虛標實之證，以氣血陰陽虧虛為發(fā)病之本，以血瘀、痰濁、氣滯、濕阻、火熱、水飲、熱毒和寒凝為發(fā)病之標，病位在心、肝、脾、腎、肺、胃和膽[10-11]。故對于室性期前收縮的治療現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)不同的病機常采用不同方劑，如李敬孝教授對于陰陽兩虛型室性期前收縮常應用炙甘草湯加減[12]；姚魁武教授對于心陽不振型室性期前收縮常應用桂枝甘草龍骨牡蠣湯加減[13]；孫秀英主任對于痰火擾心型室性期前收縮常應用黃連溫膽湯加減[14]。故為探究中醫(yī)治療室性期前收縮的臨床常用組方規(guī)律，本研究基于SPSS 20.0和IBM SPSS Modeler 18.0軟件中的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對CNKI、萬方、維普數(shù)據(jù)庫中與室性期前收縮相關(guān)的165首當代名中醫(yī)處方進行較為深入的數(shù)據(jù)分析。

本研究通過對納入的165首當代名中醫(yī)治療室性期前收縮經(jīng)驗處方進行頻數(shù)分析，結(jié)果顯示臨床處方主要用藥以補虛藥(28.39%)、安神藥(12.91%)、清熱藥(12.33%)、活血化瘀藥(9.35%)、理氣藥(8.06%)等使用頻率較高，其中補虛藥多用甘草、麥冬、黃芪、黨參、當歸等；安神藥多用酸棗仁、龍骨、牡蠣、遠志、柏子仁等；清熱藥多用生地、黃連、苦參、赤芍、黃芩等；活血化瘀藥多用丹參、川芎、郁金、延胡素、紅花等；理氣藥多用陳皮、甘松、枳殼、枳實、薤白等，以上高頻用藥體現(xiàn)了治療室性期前收縮主要從益氣養(yǎng)陰、理氣活血、清熱安神三方面論治，符合中醫(yī)臨床辨證施治原則。其中高頻藥物排在前4位的為甘草、丹參、黃芪、麥冬，分別為補氣藥、活血化瘀藥、養(yǎng)陰藥的代表藥物。

通過查閱中醫(yī)古籍，研究發(fā)現(xiàn)以下高頻中藥具有安神定悸的功效，如《日華子本草》曰：“甘草，安魂定魄，補五勞七傷，一切虛損、驚悸、煩悶、健忘?！薄兜崮媳静荨吩唬骸暗?，補心定志，安神寧心?！薄侗静輩R言》曰：“麥冬，主心氣不足，驚悸怔忡。”《藥性論》曰：“茯苓，開胃，止嘔逆，善安心神。”《日華子本草》曰：“生地黃，治驚悸勞劣?！薄端幮哉摗吩唬骸褒埞?，逐邪氣，安心神?！薄兜崮媳静荨吩唬骸斑h志，養(yǎng)心血，鎮(zhèn)驚，寧心，散痰涎?！薄讹嬈聟ⅰ吩唬骸疤訁?，補脾肺元氣，止汗生津，定虛悸?！薄渡褶r(nóng)本草經(jīng)》曰：“柏子仁，主驚悸，安五藏，益氣，除濕痹。”《藥品化義》曰：“茯神，如心氣虛怯，神不守舍，驚悸怔忡，魂魄恍惚，勞怯健忘，俱宜溫養(yǎng)心神，非此不能也?！薄端幤坊x》曰：“竹茹，主治驚悸怔忡，心煩躁亂，睡臥不寧?！薄渡褶r(nóng)本草經(jīng)》曰：“人參，主補五臟，安精神，止驚悸?！薄睹t(yī)別錄》曰：“琥珀，主安五臟，定魂魄?！?/p>

結(jié)合現(xiàn)代藥理學研究，發(fā)現(xiàn)以下高頻中藥具有抗心律失常作用，如：尹克春等[15]研究表明當歸顆?？梢杂行Ы档吐然}(CaCl2)誘發(fā)大鼠心律失常的死亡率，減少室性期前收縮、室性心動過速、室性心房顫動的發(fā)生，并延遲和縮短以上心律失常出現(xiàn)及持續(xù)的時間。閆桂珍等[16]研究證明苦參的有效成分苦參堿對烏頭堿誘發(fā)的大鼠室性期前收縮、室性心動過速、心室顫動有明顯的預防作用，其作用機制可能與苦參堿具有雙向調(diào)節(jié)心室肌細胞鈉離子通道電流(INa)密度相關(guān)[17]。簡鵬等[18]研究證明甘松的有效成分甘松新酮通過影響環(huán)磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶A(PKA)信號轉(zhuǎn)導通路，來抑制烏頭堿誘發(fā)的快速心律失常大鼠心肌細胞鈣超載，從而改善心功能。張萍[19]研究證明，延胡索提取物通過降低心肌梗死大鼠縫隙連接蛋白43(CX43)及其磷酸化縫隙連接蛋白43蛋白(P-CX43)的表達，來減少CX43與P-CX43側(cè)邊化現(xiàn)象的發(fā)生，達到預防室性心律失常發(fā)生的作用。吳丹丹等[20]研究證明三七的有效成分三七總苷可以抑制心房顫動大鼠持續(xù)時間及期前收縮發(fā)生的頻率。胡小鷹等[21]研究表明甘草的有效成分甘草總黃酮能拮抗烏頭堿、氯仿、哇巴因誘發(fā)豚鼠室性期前收縮、室性心動過速、心室顫動的發(fā)生，具有抗心律失常作用。趙梅等[22]研究證明丹參的有效成分丹參酮ⅡA通過上調(diào)心肌梗死大鼠心肌中kv4.2蛋白的表達，恢復瞬時外向鉀電流，從而發(fā)揮抗惡性心律失常的作用。劉灝等[23]研究證明，黃芪的有效成分黃芪總黃酮對病毒性心肌炎小鼠具有防治室性期前收縮及室性心動過速的作用，其作用機制可能與調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激因子及CX43的表達相關(guān)。韋德慧等[24]研究證明麥冬注射液對氯化鋇及烏頭堿誘導的大鼠雙向性心動過速或心室撲動具有防治作用，并可增強心肌收縮力，其有效成分可能為麥冬總皂甙[25]。同時研究證明中藥毛冬青、茶樹根、紅景天等也具有抗心律失常作用[26-28]。

本研究通過對納入的165首當代名中醫(yī)治療室性期前收縮的驗案進行證素分析，結(jié)果顯示室性期前收縮病性證素主要以氣虛、陰虛、熱、血瘀、痰為主，病位證素主要以心、脾、肝為主。故由以上證素分布規(guī)律可知室性期前收縮的病位主要在心，臨床辨證主要以氣陰兩虛、痰火擾心、肝郁氣滯、心脈瘀阻、心脾兩虛為主。由證素與高頻藥物核心網(wǎng)絡圖分析可知：對于心脈瘀阻證者，可用瓜蔞、桃仁、紅花、赤芍、三七、川芎、甘松，以活血化瘀、通脈定悸；對于肝膽氣滯證者，可用柴胡、郁金、香附、浮小麥、合歡皮、琥珀，以疏肝理氣、安神定悸；對于風熱擾心者，可用苦參、茯神、黃芩，以清熱安神；對于陰虛火旺、氣陰兩虛證者，可用當歸、柏子仁、酸棗仁、生地黃、麥冬、五味子、太子參、火麻仁、阿膠、牡蠣、甘草，以益氣養(yǎng)陰、滋陰降火、養(yǎng)心定悸；對于痰濕阻滯、痰火擾心證者，可用半夏、陳皮、竹茹、黃連、薤白、枳殼、枳實、石菖蒲，以清熱除煩、燥濕化痰；對于心脾兩虛、氣血虧虛證者，可用黨參、山藥、砂仁、葛根，以健脾補血、益氣升陽；對于心陽不振、水飲凌心證者，可用附子、茯苓、人參、桂枝、白術(shù)，以益氣溫陽、溫脾散飲；對于營衛(wèi)不和證者，可用生姜、大棗，以調(diào)和營衛(wèi)。

本研究通過對53味高頻藥物進行聚類分析，結(jié)合臨床實踐，可聚為8類較為合適。第一類為桂枝、甘草、龍骨、牡蠣、附子、白術(shù)、黨參、浮小麥，由桂枝甘草龍骨牡蠣湯合參附湯加減，具有溫陽益氣、鎮(zhèn)驚安神的功效。張進[29]臨床研究證明桂枝甘草龍骨牡蠣湯可以有效減少病人室性期前收縮次數(shù)，改善心功能。第二類為當歸、柏子仁、白芍，由當歸芍藥散加減，具有養(yǎng)血柔肝、安神定悸的功效。臨證辨治中包培榮教授常用本方聯(lián)合柴胡疏肝散治療肝郁氣滯型室性期前收縮[30]。第三類為人參、麥冬、五味子、黃芪、生姜、大棗、阿膠、火麻仁、生地黃，由生脈飲合炙甘草湯加減，具有益氣養(yǎng)血、滋陰復脈的功效。臨床觀察證明生脈飲和炙甘草湯對于氣陰兩虛型室性期前收縮病人均具有降低平均心率、減輕室性期前收縮負荷的作用[31-32]。甄耀輝等[33]研究證明炙甘草湯對烏頭堿誘導的大鼠室性期前收縮有一定預防和治療作用。第四類為柴胡、黃芩、香附、川芎，由柴胡疏肝散加減，具有疏肝解郁、清熱安神的功效。臨證辨治中吉中強教授常用本方疏肝解郁、調(diào)達肝氣，治療肝郁氣滯型心悸[34]。第五類為陳皮、半夏、竹茹、枳實、茯苓、苦參、黃連，由黃連溫膽湯加減，具有清熱化痰、寧心安神的功效。曲思穎等[35]證明黃連溫膽湯對于痰火擾心型頻發(fā)室性期前收縮病人具有顯著療效。第六類為遠志、石菖蒲、酸棗仁、茯神、首烏藤、合歡皮、枳殼，由安神定志丸加減，具有安神定志、益氣鎮(zhèn)驚的功效。臨證辨治中劉永家教授常用本方治療心虛膽怯型室性期前收縮[36]。第七類為葛根、丹參、砂仁、山藥，由丹參飲加減，具有活血化瘀、行氣止痛的功效。臨證應用丹參飲治療心悸，體現(xiàn)了毛德西教授提出的“心胃同治”之法，其病機為心屬火，脾屬土，脾土得心火溫煦才能運化水谷精微，故心病常累可及脾胃，出現(xiàn)胃痛、納差、腹脹等消化系統(tǒng)癥狀[37]。第八類為瓜蔞、薤白、桃仁、紅花、郁金、延胡索、赤芍、三七、甘松、琥珀，由瓜蔞薤白半夏湯合桃仁紅花煎加減，具有寬胸化痰、活血化瘀的功效。臨證辨治中吳華堂教授常應用瓜蔞薤白半夏湯加減治療痰瘀互結(jié)型心悸[38]。桃仁紅花煎則可治療因心氣、心血、陰陽不足所致的血瘀內(nèi)停、心脈瘀阻型心悸[39]。

本研究通過對53味高頻藥物進行關(guān)聯(lián)分析，共挖掘獲得22個藥對及37個藥組。從藥對、藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則看，主要分為八大類，①益氣養(yǎng)陰組合：甘草-麥冬、甘草-麥冬-五味子、甘草-麥冬-生地黃、甘草-麥冬-酸棗仁、甘草-麥冬-丹參、甘草-麥冬-黃芪、甘草-麥冬-苦參、甘草-白芍、麥冬-五味子、麥冬-五味子-丹參、麥冬-五味子-黃芪、麥冬-五味子-酸棗仁、麥冬-生地黃、麥冬-生地黃-酸棗仁、麥冬-生地黃-桂枝、麥冬-太子參、黨參-麥冬-五味子、黨參-麥冬-生地黃；②補益心氣組合：甘草-黃芪、甘草-黃芪-五味子、甘草-五味子、甘草-五味子-丹參、甘草-黨參、甘草-黨參-麥冬、甘草-太子參、甘草-白術(shù)；③健脾寧心組合：茯苓-甘草、茯苓-甘草-丹參、茯苓-甘草-白術(shù)、茯苓-甘草-酸棗仁、茯苓-甘草-黃芪、茯苓-白術(shù)；④益氣溫陽組合：甘草-桂枝、甘草-桂枝-丹參、甘草-桂枝-麥冬；⑤養(yǎng)心安神組合：酸棗仁-五味子、酸棗仁-五味子-丹參、酸棗仁-遠志、酸棗仁-遠志-甘草、酸棗仁-甘草-丹參、酸棗仁-甘草-五味子、酸棗仁-當歸-黃芪；⑥重鎮(zhèn)安神組合：龍骨-牡蠣、牡蠣-甘草、牡蠣-甘草-麥冬、龍骨-甘草、龍骨-牡蠣-甘草、龍骨-牡蠣-酸棗仁、龍骨-牡蠣-丹參、龍骨-丹參-麥冬、龍骨-丹參-酸棗仁；⑦健脾化痰組合：半夏-茯苓、半夏-陳皮、半夏-陳皮-茯苓、陳皮-茯苓；⑧益氣活血組合：太子參-丹參、黃芪-甘草-丹參、黃芪-丹參-五味子。綜合分析，藥物的配伍組合中以益氣養(yǎng)陰組合應用最多，占高頻藥物藥對及藥組組合的30.5%，其次為補益心氣組合和重鎮(zhèn)安神組合，均為15.3%。

綜上所述，當代名中醫(yī)治療室性期前收縮多用補虛藥、安神藥、清熱藥、活血化瘀藥、理氣藥等，治療根據(jù)不同的證型常用：益氣養(yǎng)陰、補心安神，清熱化痰、寧心安神，益氣補血、健脾養(yǎng)心，滋陰瀉火、清熱安神，溫補心陽、安神定悸，疏肝健脾、解郁清熱，活血化瘀、理氣通絡法，并總結(jié)了如桂枝甘草龍骨牡蠣湯、當歸芍藥散、生脈飲、炙甘草湯、柴胡疏肝散、安神定志丸、黃連溫膽湯、瓜蔞薤白半夏湯、桃仁紅花煎等臨床常用有效方劑。本研究通過總結(jié)當代名中醫(yī)治療室性期前收縮的常規(guī)有效方劑分析，高頻藥物并結(jié)合現(xiàn)代藥理學研究，以期為臨床中醫(yī)治療本病提供更多參考。