李心悅 王琳 褚蘊 趙宏利

[摘要] 復發(fā)性流產是育齡期女性一種常見疾病，近年來發(fā)病率逐漸上升，引起復發(fā)性流產的原因復雜，在已知病因中，抗磷脂綜合征是最常見的病因之一，并被認為是最重要的可治療病因。目前抗磷脂綜合征導致的復發(fā)性流產已成為生殖醫(yī)學研究的熱點及難點，隨著對實驗室診斷以外的抗磷脂抗體的不斷研究和發(fā)掘，有必要增加新的診斷標準以避免漏診。臨床上治療抗磷脂綜合征導致的復發(fā)性流產主要采用抗血小板、抗凝及免疫調節(jié)治療，但存在一定危險性，在中醫(yī)領域中根據辨證論治思想理念，以補腎活血為準則，在提高整體或局部免疫力方面發(fā)揮作用，中西醫(yī)治療各有優(yōu)勢，本文將對抗磷脂綜合征所致復發(fā)性流產的診斷以及中西醫(yī)治療的研究進展進行歸納與總結，旨在為臨床診療提供新的思路和方案。

[關鍵詞] 抗磷脂綜合征;抗磷脂抗體;復發(fā)性流產;綜述

[中圖分類號] R169.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）02-0192-05

Progress in the diagnosis and treatment of recurrent miscarriage caused by antiphospholipid syndrome

LI Xinyue1? ?WANG Lin1? ?CHU Yun2? ?ZHAO Hongli2

1.The Third School of Clinical Medicine， Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou? 310053， China; 2.Department of Chinese Gynecology， Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou? ?310007， China

[Abstract] Recurrent miscarriage is a common disease in women of childbearing age， and its incidence has gradually increased in recent years. The causes of recurrent miscarriage are complex， and in the known etiologies， antiphospholipid syndrome is one of the most common causes and is considered to be the most important treatable cause. Currently， recurrent miscarriage caused by antiphospholipid syndrome has become a hot spot and a difficult point in the study of reproductive medicine. With the continuous study and discovery of antiphospholipid antibodies other than laboratory diagnosis， it is necessary to add new diagnostic criteria to avoid the occurrence of missed diagnosis. Antiplatelet， anticoagulation and immunomodulatory therapies are the mainly treatment methods used for the clinical treatment of recurrent miscarriage caused by antiphospholipid syndrome， but there are certain risks. In the field of traditional Chinese medicine （TCM）， based on the concept of syndrome differentiation and treatment， the guideline of tonifying the kidney and activating blood is used to improve the overall or local immunity. Since TCM and Western medicine have their own advantages， the article will summarize the diagnosis and the progress of TCM and Western medicine treatment for recurrent miscarriage caused by antiphospholipid syndrome， with the aim to provide new ideas and solutions for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Antiphospholipid syndrome; Antiphospholipid antibody; Recurrent miscarriage; Review

復發(fā)性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產。但大多數專家認為連續(xù)發(fā)生2次流產即應重視并予評估，因為其再次流產的風險與3次者相近[1]。美國生殖醫(yī)學分會將RSA定義為經超聲或組織病理學檢查證實的2次或2次以上失敗的臨床妊娠，明確排除生化妊娠[2]。RSA對女性的身心健康均造成很大負面影響，反復的清宮操作易導致宮腔粘連，破壞子宮內環(huán)境，并且多次的妊娠丟失對患者及其家庭都造成了嚴重的心理負擔。已知的RSA相關病因包括生殖道解剖異常、夫婦遺傳因素異常、內分泌因素、遺傳性易栓癥、自身免疫性疾病等。此外，仍然有大約50%的患者為不明原因復發(fā)性流產，機制尚不清楚[3]。在已知病因中，抗磷脂綜合征是RSA最常見的原因之一[4]，在RSA患者中占5%～20%，并被認為是最重要的可治療原因[5]。因此，本文將對抗磷脂綜合征所致復發(fā)性流產的的診治進展做一簡要綜述，為開展針對性的治療提供臨床依據，以期改善患者不良妊娠結局。

1 抗磷脂綜合征的定義

抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一種全身性自身免疫性疾病，以血栓或產科并發(fā)癥為主要特征，發(fā)生于伴有持續(xù)性抗磷脂抗體的患者。血栓性抗磷脂綜合征以動脈、靜脈或微血管血栓形成為特征[6]。產科抗磷脂綜合征（obstetric antiphospholipid syndrome，OAPS）以產科并發(fā)癥為特征，患有OAPS的婦女會增加不良妊娠的風險，如自然流產、早產、早期胎兒生長受限、先兆子癇、妊娠糖尿病、出血等[7]。歐洲OAPS登記處對1000例OAPS患者的臨床特征、實驗室數據和母胎結局進行分析，發(fā)現RSA是APS患者最常見的不良妊娠結局，占38.6%，此外，早期先兆子癇和早期胎兒生長受限分別占18.1%和16.1%[8]。

2 抗磷脂綜合征的診斷標準

2.1 經典APS

目前APS的診斷采取2006年Sapporo診斷標準[9]，經典的APS需同時符合Sapporo標準中一項臨床標準和一項實驗室標準，實驗室標準下的抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APL）主要包括狼瘡抗凝物抗體（lupus anticoagulant，LA）、IgG和（或）IgM型抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACL）及抗β2糖蛋白I抗體（anti-β2 glycoprotein I antibody，anti-β2GPI）。見表1。

2.2 非標準化OAPS

研究表明[10]，實驗室APS標準不能很好地診斷OAPS，完全符合經典APS診斷標準的RSA患者僅占少數，一些高度可疑APS的RSA患者，其血清中aPL常呈陰性或間斷出現陽性。Mekinian等[11]對57例不明原因妊娠發(fā)病率患者進行了APL檢測，并將經Sapporo標準確認為APS的患者與低滴度APL患者進行比較，研究表明，兩者在產科事件方面有相似的結果。Ofer[12]的實驗數據也證實了上述觀點，低滴度APL患者與中到高滴度的APL患者在血栓或產科APS表現無任何統(tǒng)計學顯著性差異，盡管中、高滴度的APL患者發(fā)生血栓和產科事件的風險更大，但在日常臨床實踐中，低滴度APL也同樣會增加血管血栓或產科發(fā)病率的風險。

由此可見，對于低水平或偶有APL陽性的妊娠婦女，我們是否應該把他們歸入OAPS范圍關系到治療的成功與否，準確診斷是最佳治療的必要條件。對于那些不符合經典APS診斷標準，但卻反復發(fā)生早期流產和晚期妊娠損失的患者，有必要增加新的診斷標準以避免OAPS的漏診。因此Arachchillage等[13]提出“非標準化OAPS”（non-criteria OAPS，NOAPS）診斷標準，即需滿足NOAPS的臨床標準+Sapporo標準的實驗室標準，或滿足 NOAPS的實驗室標準+Sapporo 標準的臨床標準。見表2。

2.3 血清陰性OAPS

然而，許多符合臨床標準的患者可能出現陰性血清學結果。有研究者提出了血清陰性OAPS（seronegative OAPS，SN-APS）的概念，用于描述臨床表現高度提示APS和非標準APL的患者，即針對新發(fā)現的血漿蛋白或磷脂結合蛋白復合物的自身抗體，并對804例連續(xù)的APL患者樣本進行了回顧性研究，結果表明，IgA型aCL、IgA型anti-β2GPI、IgA/IgG型磷脂酰絲氨酸/凝血酶原抗體（anti-phosphatidylserine/prothrombin antibodies，APS/PT）與產科并發(fā)癥顯著有關，并發(fā)現APS/PT可以幫助識別3%的血栓患者和2%的產科患者，提示APS/PT可能是SN-APS患者的一個額外的生物標志物[14]。Shi等[15]發(fā)現在具有血栓形成表現的APS患者和有胎兒丟失的APS患者中，IgM aPS/PT的水平顯著不同，由此指出APS/PT抗體檢測對中國APS患者具有較高的診斷效能，可作為靜脈血栓形成和產科并發(fā)癥的潛在風險預測因子。Litvinova等[16]從一個由原發(fā)性APS患者組成的前瞻性隊列中獲得數據，證明APS/PT抗體作為APS的強大標志物的潛在價值，并提出APS/PT可能是LA的替代APS生物標志物。

3 抗磷脂綜合征所致復發(fā)性流產的治療

3.1現代醫(yī)學治療

3.1.1 抗凝治療? 研究表明，對于aPL陽性且伴有反復流產史的妊娠婦女，需通過抗凝治療改善其不良妊娠結局[17]。目前對于圍產期APS抗凝治療主要以低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）為主，因其不通過胎盤，也不經乳汁分泌，對胎兒無致畸作用，在妊娠期及產褥期相對安全有效[18]。LMWH可抗凝、防止血栓形成，同時對改善子宮胎盤循環(huán)阻力作用顯著，能夠改善圍產兒預后[19]。持續(xù)APL陽性會增加妊娠期和產褥期靜脈血栓的發(fā)生風險，有專家建議，對患有APS的孕婦應于孕前進行評估，根據孕婦有無血栓病史選擇預防量或治療量的LMWH用藥方案[20]。

3.1.2 抗血小板聚集治療? 抗血小板治療可以顯著改善 RSA患者黃體中期子宮血流灌注，增加子宮內膜厚度，從而提高子宮內膜容受性，有利于改善妊娠結局[21]。實驗表明，孕前或孕早期服用小劑量阿司匹林（low dose aspirin，LDA）可改善子宮內膜生長、促進胎盤血管化和器官發(fā)生[22]。但單純使用LDA治療并不能降低孕早期RSA患者的血栓形成風險，需與其他抗凝藥物聯合使用[23]。

3.1.3抗血小板聯合抗凝治療? 阿司匹林和肝素被廣泛用作預防策略，以減少APL陽性的女性復發(fā)性流產的高風險。2016年中華醫(yī)學會婦產科學分會制定了《復發(fā)性流產診治的中國專家共識》，對于APL相關的RSA患者推薦LDA聯合LMWH的治療方案[24]。2018年《低分子肝素防治自然流產中國專家共識》[25]提出，對合并典型APS的RSA患者，應聯合LDA和LMWH，建議計劃受孕當月月經干凈開始給予預防劑量LMWH，并持續(xù)整個孕期（分娩前24～48 h停藥），分娩后12～24 h繼續(xù)給藥至少至產后2周，期間可根據D-二聚體水平調節(jié)LMWH用量。沈瑋[26]對91例妊娠合并APS的孕婦應用LDA和LMWH進行治療，結果證實，患者經藥物治療后可減少血栓發(fā)生，同時降低妊娠丟失率，改善妊娠結局。

3.1.4 免疫調節(jié)治療? 對于使用抗血小板聯合抗凝藥物效果不明顯的 APS 患者，也稱難治性 APS，目前臨床用于治療難治性產科APS的免疫調節(jié)藥物主要為羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）、小劑量糖皮質激素及免疫球蛋白等。2019年《抗磷脂綜合征診斷和治療共識》[27]提出在懷孕和哺乳期間每天使用200～400 mg的HCQ治療是安全的，并表示HCQ治療并不作為原發(fā)性APS的常規(guī)治療，但可能會對難治性OAPS有益，研究表明[28]，HCQ可減少滋養(yǎng)細胞表面抗β2GPI的結合，恢復膜聯蛋白 A5的表達，該膜具有抗凝作用并能夠防止aPL引起的胎盤損傷。

2019年歐洲抗風濕病聯盟[29]發(fā)布了成人抗磷脂綜合征的管理建議，建議對于預防性使用小劑量阿司匹林聯合肝素治療但仍有復發(fā)妊娠并發(fā)癥的標準OAPS女性，除了調整肝素到治療劑量，還可以考慮在妊娠增加HCQ或低劑量強的松龍，靜脈注射免疫球蛋白可考慮在高度選擇的病例。但因免疫抑制劑對視網膜、肝臟、胃腸道等有一定毒副作用，2020年《復發(fā)性流產合并風濕免疫病免疫抑制劑應用中國專家共識》[30]指出治療時需對RSA患者進行不良反應的監(jiān)測，如長期服用HCQ，應定期監(jiān)測患者肝腎功能指標和評估眼科情況，注意患者的視力、視野變化;長期服用糖皮質激素，建議補充維生素D及鈣片，根據情況加用保護胃黏膜的藥物。

目前尚無足夠的證據表明免疫調節(jié)藥物一定能改善RSA患者的妊娠結局，需基于個體風險并根據病情的復雜性，權衡利弊后酌情選擇羥氯喹、小劑量糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白等非常規(guī)APS治療，且在孕前、妊娠期以及產褥期均需要多學科的管理和咨詢。

3.2 中醫(yī)藥治療

復發(fā)性流產在祖國醫(yī)學中屬“滑胎”范疇，中醫(yī)辨證多以腎虛為本，血瘀為標[31]，衛(wèi)愛武等[32]通過聚類分析方法對300例復發(fā)性流產患者的中醫(yī)證候信息進行了歸類，發(fā)現證型分布中腎虛血瘀證占82.3%，為復發(fā)性流產的主要發(fā)病機制，因此治療當以補腎活血為主。

現代藥理研究表明[33-34]，菟絲子、桑寄生、續(xù)斷等補腎類藥物的有效成分能夠促進體內雌孕激素平衡，增加滋養(yǎng)層細胞的增殖活性，有利于穩(wěn)定子宮內環(huán)境;當歸、川芎、丹參、赤芍等活血類藥物可調節(jié)子宮內血流微循環(huán)，改善血液高凝狀態(tài)，調整血瘀狀態(tài)下紊亂的免疫功能，與現代醫(yī)學抗血小板聯合抗凝治療有異曲同工之妙，這也為活血化瘀中藥的應用提供了有利參照。實驗表明[35]，補腎活血方可以通過調整蛻膜細胞TNFR1、P110及Bcl-xl的表達而發(fā)揮免疫調節(jié)作用，從而降低了復發(fā)性流產模型小鼠的死胎率，為補腎活血方治療復發(fā)性流產提供了分子機制理論。

4 總結與展望

OAPS的準確診斷是最佳臨床管理的先決條件，隨著對Sapporo 診斷標準外抗體的不斷研究和發(fā)掘，對于那些高度懷疑APS、但傳統(tǒng)的APL反復陰性的患者，臨床應考慮將新的血清學標志物納入潛在的定量指標，并作為不良事件的預測指標，有助于提高APS的診斷性能，以幫助更完整、更精確地識別APS患者，從而促進更有效地治療和管理。

妊娠期間進行一線OAPS治療方案尚未完全統(tǒng)一，在結合我國臨床經驗及實際情況的基礎上，目前推薦LDA聯合LMWH的治療方案，有利于改善不良妊娠結局，但藥物的毒副作用仍值得重視，如導致肝腎功能不全、凝血功能障礙、分娩后骨質疏松等副作用，且仍有26. 8%的患者在治療后5年隨訪期間出現新發(fā)血栓事件，其中20%仍會出現不良妊娠[36]，此類難治性APS可考慮使用免疫調節(jié)治療，但仍然需要通過大樣本、多中心隨機對照試驗研究來證實免疫抑制劑的有效性，過度治療、超適應證使用等現象普遍存在?；颊唠m能夠從抗血小板、抗凝及免疫調節(jié)治療中受益，但因其具有一定的潛在危險性，對母胎的不良反應仍使其在妊娠中的用途受到限制，而中醫(yī)則從整體出發(fā)，在提高整體或局部免疫力方面發(fā)揮作用，兩者各有特點，優(yōu)勢互補，故可考慮聯合中西醫(yī)治療抗磷脂綜合征所致復發(fā)性流產的妊娠婦女，為臨床治療提供新思路。

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（收稿日期：2021-02-22）