鐘菁華，王中亮，武 涌，陳紅兵,*

（1.南昌大學 食品科學與技術國家重點實驗室，江西 南昌 330047；2.南昌大學食品學院，江西 南昌 330047；3.江西省食物過敏重點實驗室，江西 南昌 330047；4.南昌大學中德聯(lián)合研究院，江西 南昌 330047）

食物過敏是影響人體健康的特異性免疫性疾病之一，表現(xiàn)為機體在攝入某些食物蛋白后會產(chǎn)生一系列不良反應。臨床癥狀主要有嘔吐、腹瀉、便血、濕疹等，嚴重時可導致休克和死亡。大量研究表明，在過去20～30 年中，食物過敏的發(fā)病率逐漸上升，且呈現(xiàn)出每10 年增加1.2 個百分點的趨勢[1-2]。針對食物過敏的預防和治療，目前最有效的措施是嚴格地避免攝入過敏食物。但由于過敏原交叉反應以及食物過敏標簽法規(guī)的不完善，導致此方法在實際生活中不具有操作性。另一方面，“避免攝入過敏食物”只能保護患者暫時不發(fā)生食物過敏反應，當患者再次接觸時仍然會產(chǎn)生過敏。因而尋找改善食物過敏人群過敏體質(zhì)并促進其產(chǎn)生過敏原耐受的有效功能因子，受到食品學界的廣泛關注，同時也給開發(fā)針對食物過敏的特醫(yī)食品提供了挑戰(zhàn)與機遇。

膳食纖維的攝入與食物過敏易感性關系密切。最近研究表明，低纖維飲食會增加過敏性疾病的發(fā)生率[3-4]。膳食纖維包括不易消化的碳水化合物和木質(zhì)素，其不能在小腸中被消化吸收，而是直接到達大腸。在大腸中，膳食纖維會被腸道微生物代謝而產(chǎn)生相應的代謝產(chǎn)物，其中研究最廣泛的是短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）[5]。目前的研究表明，由某些腸道共生菌群代謝膳食纖維產(chǎn)生的SCFAs可以從不同層面影響食物過敏的發(fā)生[6]。另外的研究也表明，膳食纖維可以促進腸道有益菌的生長和抑制有害菌增殖，進而幫助機體維持腸道微生態(tài)平衡[7]。因此，膳食纖維具備的諸多生理調(diào)節(jié)功能，特別是與腸道菌群的相互作用，使之有望成為改善食物過敏體質(zhì)的有效功能成分。本文在闡述膳食纖維、腸道菌群和食物過敏三者關聯(lián)性的基礎上，重點討論了膳食纖維與腸道菌群互作如何調(diào)節(jié)食物過敏及其分子機制，期望為研發(fā)具有改善食物過敏體質(zhì)的膳食纖維食品提供一定的科學依據(jù)和理論參考。

1 膳食纖維、腸道微生物以及食物過敏三者的關聯(lián)性

1.1 膳食纖維與腸道微生物的關系

1.1.1 膳食纖維與腸道微生物

1953年，Hipsley[8]首次提出膳食纖維的概念，并將其定義為不可被人體消化酶所消化的植物成分的總稱。而膳食纖維的定義卻一直存在爭議，并隨著時間的推移不斷變化。目前大多數(shù)國家采用食品法典委員會的陳述，將其定義為不能被人體小腸吸收的具有3 個或3 個以上單體單元的碳水化合物[9]。根據(jù)結(jié)構的差異，膳食纖維可以細分成非淀粉多糖（單體單元≥10）、抗性淀粉（單體單元≥10）和抗性低聚糖（單體單元3～9）[10]。根據(jù)溶解性的差異也可以將膳食纖維分成可溶性膳食纖維和不溶性膳食纖維。大多數(shù)不溶性膳食纖維（纖維素、半纖維素等）具有通便作用，因為它們到達結(jié)腸后不會被腸道細菌所消化，只能吸水軟化大便并排出體外；而大多數(shù)可溶性膳食纖維（菊粉、果膠、低聚糖等）到達大腸被腸道微生物發(fā)酵利用，產(chǎn)生SCFAs[9]。膳食纖維廣泛存在于植物性來源的食物，一些低聚糖和菊粉具有“益生元”的功能，它們能通過選擇性地在腸道內(nèi)誘導有益菌的繁殖而發(fā)揮作用。

人體腸道是一個復雜的系統(tǒng)，人類腸道微生物的數(shù)量高達1014個，其數(shù)量是人體細胞數(shù)量的10～100 倍[11]。盡管微生物組成從嬰兒期到成年有很大變化（圖1），但大多數(shù)微生物主要來自厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、變形菌門（Proteobacteria）和放線菌門（Actinobacteria）[12]。為了更好地理解人體內(nèi)腸道微生物群的特征及其與疾病的關系，科學界引入了一個新的概念“腸型”，根據(jù)腸道內(nèi)的細菌種類和數(shù)量可以分為3 種腸型：擬桿菌型（Bacteroides）、普氏菌型（Prevotella）及瘤胃球菌型（Ruminococcus）[13]。此外，根據(jù)腸道微生物對人體的作用可將腸道微生物分為有益菌、有害菌和無害菌3 大類。正常情況下人體腸道微生物處于一個相對平衡的狀態(tài)，但當飲食結(jié)構發(fā)生改變時，腸道微生物也會相應改變，進而增加一些慢性疾病的易感性。

圖1 不同年齡段人群腸道微生物組成[12]Fig.1 Composition of intestinal microorganisms in different age groups[12]

1.1.2 膳食纖維對腸道微生物組成和功能的影響

飲食差異可以影響腸道微生物的類型、豐度和功能?；谌巳宏犃械难芯勘砻?，飲食是個體間菌群變化的主要決定因素，而飲食習慣的差異更是影響腸道菌群的具體類型[14-15]。例如，長期食用富含蛋白質(zhì)和動物脂肪的人群的腸型為擬桿菌（Bacteroides）型，而食用富含碳水化合物的人群的腸型為普雷沃氏菌（Prevotella）型[13]。后來，這一發(fā)現(xiàn)也被Schnorr等[16]所證實，即長期攝入膳食纖維可以顯著增加擬桿菌門普雷沃氏菌屬（Prevotella）的含量。在飲食調(diào)節(jié)腸道菌群的類型和豐度的基礎上，F(xiàn)ilippo等[17]通過比較非洲農(nóng)村兒童（飲食特點為低脂低蛋白高纖維）和歐洲城市兒童（飲食特點為高脂高蛋白低纖維）的腸道微生物差異揭示了其背后的功能特征，即僅存在于非洲農(nóng)村兒童糞便中的普雷沃氏菌屬和木聚糖桿屬（Xylanibacter）可以提高纖維素和木聚糖的利用率并產(chǎn)生SCFAs，而生活在歐洲城市兒童的腸道微生物中有更適合分解動物蛋白質(zhì)、高脂、高糖的細菌屬。進一步的研究揭示除普雷沃氏菌屬外，生活在非洲農(nóng)村的兒童腸道微生物中的密螺旋體屬（Treponema）和琥珀酸弧菌屬（Succinivibrio）更適合發(fā)酵纖維和碳水化合物[18]。因此，微生物類型與功能的差異與飲食習慣密切相關，不同飲食習慣將導致人體腸道菌群發(fā)生顯著變化[16-17,19-21]（表1）。

表1 飲食差異對腸道菌群的影響Table 1 Influence of dietary differences on intestinal microbiota

低膳食纖維的飲食特征可以顯著影響腸道微生物的組成和功能。一項動物實驗研究表明，喂食低纖維飲食會導致小鼠及其后代腸道內(nèi)的微生物多樣性降低；但當轉(zhuǎn)化為正常纖維飲食后，小鼠腸道內(nèi)的微生物多樣性不會恢復，這種低膳食纖維所致的不可逆的腸道微生物特征可能會造成機體生理功能的異常[22]。在另一項人類隊列研究中表明，當受試者碳水化合物（包括纖維）攝入量降低到30 g/d，一天內(nèi)腸道微生物的組成發(fā)生很大改變，其中纖維降解菌的數(shù)量減少，而乳球菌（Lactococcus）、鏈球菌（Streptococcus）和伊格爾茲氏菌屬（Eggerrthella）的數(shù)量增加[23]。一項針對膳食纖維的人體干預實驗也表明，添加果聚糖和低聚半乳糖可以增加腸道微生物中的乳酸桿菌（Lactobacillus）和雙歧桿菌（Bifidobacterium）的含量[24]。此外，體外模擬發(fā)酵實驗也證明了膳食纖維可以促進乳酸桿菌和雙歧桿菌的生長，抑制腸桿菌（Enterobacteria）、腸球菌（Enterococcus）、產(chǎn)氣莢膜梭菌（Clostridium perfringens）等有害菌的生長[25-26]。膳食纖維的發(fā)酵受腸道微生物中一系列的碳水化合物活性酶（carbohydrate active enzymes，CAZymes）調(diào)控，而CAZymes是微生物在結(jié)腸和盲腸中降解膳食纖維產(chǎn)生SCFAs所必需的物質(zhì)[7]。不同的CAZymes（由差異的腸道菌群所表達）會將膳食纖維分解成不同長度的SCFAs，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。一項加拿大健康嬰兒縱向發(fā)展研究表明，3 個月大的嬰兒的腸道微生物編碼CAZymes的基因和生產(chǎn)丁酸基因的缺乏與嬰兒后期過敏性疾病患病率增加密切相關[27]。另一項研究表明，膳食纖維攝入量與SCFAs的產(chǎn)生有著直接關系，正如Duncan等揭示了低膳食纖維的攝入可以顯著降低人糞便中的SCFAs含量[28]。與此相反，嬰兒出生后第一年多食用酸奶、蔬菜、水果等富含膳食纖維的食物時，其糞便中的SCFAs中的丁酸含量會顯著增加[29]。這是因為高纖維飲食有利于能夠發(fā)酵膳食纖維的細菌（如雙歧桿菌和乳酸菌）的生長，進而促進血清中SCFAs水平增加。SCFAs的產(chǎn)生是腸道菌群調(diào)節(jié)人體代謝的一種途徑，SCFAs在調(diào)節(jié)宿主代謝、免疫系統(tǒng)和細胞增殖方面具有關鍵作用[30]。

1.2 腸道微生物與食物過敏的關系

1.2.1 食物過敏及其致病機制

食物過敏是機體攝入食物過敏原蛋白后，機體產(chǎn)生異常的免疫反應，主要分為免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E介導、非IgE介導和混合介導3 種類型[1]。最新研究表明，食物過敏原不僅可以經(jīng)口服攝入而引發(fā)，還可以通過皮膚接觸的方式導致過敏[31]。免疫耐受則是對抗原不產(chǎn)生免疫應答，主要是由胃腸道中的CD103+樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）和皮膚中的朗格漢斯細胞所介導[32]。免疫耐受的機制主要是抗原遞呈細胞（antigen-presenting cells，APCs）攝取并攜帶抗原遷移至腸系膜淋巴結(jié)（mesenteric lymph node，MLN）和區(qū)域淋巴結(jié)，提呈給初始CD4+T細胞，進而促進其分化形成抗原特異性的調(diào)節(jié)性T（regulatory T，Treg）細胞[33]。大量研究已經(jīng)證實，Tregs細胞對維持免疫耐受至關重要，食物過敏患者體內(nèi)Tregs細胞數(shù)下降，從而引發(fā)抗原特異性的輔助性T細胞（helper T cells，Th）2的產(chǎn)生[34]。

食物過敏（在這主要指IgE介導的I型超敏反應）的作用機制十分復雜。經(jīng)典的分子機制顯示，當腸道上皮屏障受到損傷時，會極大地促進食物過敏原滲透到腸道黏膜固有層，同時腸道上皮細胞（intestinal epithelium cells，IECs）也會分泌大量的“預警因子”（如胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、白細胞介素（interleukin，IL）-33和IL-25），上調(diào)DCs上的OX40配體水平從而激活DCs[32,35]。隨后，這些DCs會攝取食物抗原并遞呈給初始T細胞并促進其向Th2細胞而非Treg細胞極化；在Th1/Th2失衡和具有免疫抑制功能的Treg細胞缺少情況下，極化的Th2細胞通過產(chǎn)生IL-4、IL-5和IL-13等因子促使B細胞中免疫球蛋白發(fā)生類別轉(zhuǎn)換而產(chǎn)生抗原特異性IgE，這些IgE則會觸發(fā)各種效應細胞而產(chǎn)生形式各異的過敏臨床癥狀[36-37]。B細胞分泌的抗原特異性IgE會與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面高親和力的Fc?RI受體結(jié)合完成致敏階段[38]。當致敏機體再次攝入過敏原后，抗原會迅速與致敏肥大細胞或嗜堿性粒細胞表面的特異性IgE結(jié)合，使肥大細胞脫顆粒，釋放組胺、白三烯、5-羥色胺、趨化因子等，而嗜堿性粒細胞分泌大量IL-4、IL-13等細胞因子，從而引發(fā)局部或全身過敏反應[39]。而對于非IgE介導的食物過敏反應機制尚不完全清晰，有研究認為大部分反應是由Th2細胞驅(qū)動，也有研究認為是固有免疫起主要作用[40-41]。

1.2.2 腸道菌群與食物過敏相關性

越來越多證據(jù)表明腸道微生物在食物過敏的發(fā)病機制中發(fā)揮至關重要的作用。但腸道微生物并不是一成不變，它會隨著外界環(huán)境的改變而改變。研究表明，分娩方式（順產(chǎn)或剖腹產(chǎn)）[42]、生活環(huán)境（農(nóng)村或城市）[43]、抗生素暴露[44]、膳食結(jié)構改變[45]、母乳喂養(yǎng)[46]等都會改變腸道微生物組成，從而改變機體發(fā)生食物過敏的幾率。健康的腸道微生物可以維持Th1/Th2平衡，有利于Th1型反應，也能促使機體產(chǎn)生Treg細胞預防食物過敏[47]。但當腸道微生物失調(diào)，Th1/Th2平衡受到破壞，并向Th2型反應偏移，從而導致食物過敏[48]。有研究發(fā)現(xiàn)生命早期腸道微生物的改變與食物過敏密切關聯(lián)。對來自加拿大健康嬰兒縱向隊列研究中的166 名嬰兒進行研究發(fā)現(xiàn)，生命早期（3 個月大）微生物多樣性的減少（伴隨擬桿菌豐度的減少和腸桿菌豐度的增加）與生命后期（12 個月大）食物過敏的可能性增加有關[49]。此外，動物實驗研究表明，缺乏腸道微生物的小鼠能夠加劇食物過敏的癥狀，但移植健康嬰兒糞便的無菌小鼠可以免受食物過敏的影響，而移植食物過敏嬰兒的糞便會增加無菌小鼠對食物過敏的易感性[50]。在機制方面，腸道微生物緩解食物過敏可能包括以下3 個方面：1）腸道微生物與IECs相互作用，調(diào)控抗原的攝取[51]；2）腸道微生物誘導IL-22產(chǎn)生，加強腸道屏障功能[52]；3）腸道微生物代謝產(chǎn)物可誘導Foxp3+Treg細胞的產(chǎn)生，促進口服耐受[53]。因此，不管是相關性還是因果關系的探究都揭示腸道菌群在食物過敏發(fā)展中的重要作用，這也為我們通過靶向腸道菌群來預防或治療食物過敏提供新的思路。

1.3 基于SCFAs為橋梁的膳食纖維、腸道微生物及食物過敏三者之關系

某些膳食纖維具有“益生元”的功能，可以改變腸道微生物的組成，促進益生菌（如乳酸菌）的生長；而腸道微生物可以發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生SCFAs[54]。在人體中存在膳食纖維-腸道微生物循環(huán)，膳食纖維促進腸道微生物的生長，腸道微生物分解膳食纖維產(chǎn)生SCFAs，而SCFAs含量的增加又可以抑制有害菌的生長[55]。SCFAs是腸道上皮細胞的主要能量來源，在表觀遺傳上影響著非免疫（緊密連接蛋白、黏液）和免疫（DCs、T細胞和B細胞）功能[56]。有研究表明SCFAs的攝入可以緩解食物過敏，所以膳食纖維與腸道微生物互作產(chǎn)生的SCFAs可能是連接膳食纖維、腸道微生物、食物過敏三者的主要機制之一（圖2）[57]。

圖2 膳食纖維、腸道微生物、食物過敏的關系Fig.2 Relationship among dietary fibers, intestinal microbiota, and food allergy

2 膳食纖維影響食物過敏發(fā)生的作用機制

2.1 膳食纖維對食物過敏的影響

許多動物實驗和人群研究均表明，膳食纖維的攝入可以改善過敏性疾病的發(fā)生與發(fā)展（表2）。在一項動物實驗中，發(fā)現(xiàn)小鼠喂食高纖維飲食可以促進SCFAs的產(chǎn)生，從而對小鼠的過敏性炎癥有保護作用[58]。Tan Jian等[59]也發(fā)現(xiàn)高膳食纖維飲食（富含瓜爾豆膠和纖維素）可以通過改變腸道微生物的組成和促進SCFAs的產(chǎn)生保護小鼠免受花生過敏，并且降低了小鼠的過敏癥狀和血清中IgE濃度。有趣的是，在小鼠致敏前3 周，給小鼠中的飲用水添加乙酸或丁酸鹽，也能得到類似的結(jié)果。這表明膳食纖維可能通過產(chǎn)生SCFAs對機體發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。另外一項研究表明，在小鼠懷孕和哺乳期補充低聚半乳糖（galacto-oligosaccharide，GOS）、低聚果糖（fructo oligosaccharides，F(xiàn)OS）和果膠衍生的酸性低聚糖（pectin-derived acidic oligosaccharides，pAOSs），可以有效緩解小鼠后代的過敏癥狀[60]，在另一項動物實驗中也發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果，母代小鼠在妊娠期和哺乳期喂食GOS和菊粉可以緩解后代小鼠對小麥的過敏癥狀[61]。這為通過調(diào)節(jié)母親飲食來改變子代過敏風險提供新的線索。除了上述臨床前的動物實驗外，人群研究中也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果，研究表明，孕期母親食用膳食纖維的含量與嬰兒過敏性疾病的發(fā)生率有關，母親攝入含有較多抗性淀粉的食物，可以降低嬰兒過敏的風險[62]。此外，嬰兒早期補充膳食纖維也能降低過敏性疾病的風險，在一項隨機雙盲安慰劑對照實驗中，嬰兒在0～26 月食用添加GOS和FOS的部分水解奶粉，可以降低嬰兒患濕疹的概率[63]。還有研究表明，嬰兒出生后第一年多食用蔬菜、水果等富含膳食纖維的食物可以增加糞便中丁酸鹽的濃度，這與生命后期嬰兒患過敏性疾病的風險降低有關[26]。

表2 膳食纖維在緩解過敏性疾病中的應用Table 2 Application of dietary fiber in alleviating allergic diseases

2.2 膳食纖維調(diào)節(jié)食物過敏發(fā)病的機制

2.2.1 膳食纖維與腸道菌群互作的代謝物SCFAs調(diào)節(jié)食物過敏

高膳食纖維飲食能夠改變腸道微生物，通過促進SCFAs的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)食物過敏[59]。而SCFAs主要通過GPRs激活途徑、HDAC的活性和作用于IECs加強腸上皮及屏障的保護來調(diào)節(jié)食物過敏。

第一，SCFAs可通過GPRs傳遞信號。研究表明，SCFAs通過作用于IECs上的受體GPR43和GPR109a，增強CD103+DCs中視黃醛脫氫酶（retinal dehydrogenase，RALDH）的活性和增加抗原特異性Foxp3+Treg細胞數(shù)目[59]。Foxp3+Treg細胞可在派爾集合淋巴結(jié)（peyer patch，PPs）分化成濾泡輔助性T細胞（follicular helper T cells，Tfh），促進B細胞產(chǎn)生IgA[67]。雖然IgA口服耐受的機制尚不清楚，但高纖維飲食已被證實可以上調(diào)IgA的產(chǎn)生，加強Tfh和黏膜生發(fā)中心反應，調(diào)節(jié)了多種對食物抗原無免疫應答所必須的胃腸道保護通路（例如髓樣分化因子MyD88信號通路）[59]。還有相似的研究發(fā)現(xiàn)添加乙酸可以通過IECs上的GPR43信號促進腸道IgA的產(chǎn)生，其機制是乙酸通過誘導DCs中乙醛脫氫酶的表達，使飲食中的VA轉(zhuǎn)化成維甲酸，從而促進IgA的產(chǎn)生[68]。在另一項動物實驗中，通過給予小鼠丙酸鹽干預，發(fā)現(xiàn)丙酸鹽通過IECs上的GPR41受體傳導信號，促進了DCs前體細胞的造血作用，導致無法驅(qū)動Th2反應，從而緩解了過敏性炎癥的程度[69]。這些細胞表面受體不僅在IECs上表達，而且在腸道免疫細胞如DCs和Treg細胞上也有表達[6]。例如，SCFAs（如丁酸）可以通過識別DCs上的GPR109a受體促進Treg細胞的產(chǎn)生（缺乏GPR109a的小鼠的Treg細胞數(shù)量則會降低），這表明在DCs中SCFAs-GPR109a軸在食物過敏原的免疫耐受中起著關鍵作用[70]。另一項研究表明，SCFAs也可以直接調(diào)節(jié)T細胞優(yōu)先分化成Treg細胞，其機制可能是由于SCFAs可通過識別GPR109a或GPR43來增加Foxp3位點的組蛋白H3乙?；痆71-72]?？傊?，這些研究都表明，SCFAs可以通過GPRs信號提高DCs的耐受性和促進IgA、Treg細胞的產(chǎn)生來防止食物過敏。

第二，SCFAs可以直接抑制HDAC活性或調(diào)節(jié)哺乳動物雷帕毒素靶蛋白通路（mammalian target of rapamycin，mTOR）來調(diào)節(jié)相關基因表達。SCFAs可直接抑制HDAC和賴氨酸脫乙酰酶（lysine deacetylase，KDAC）活性，HDAC活性被抑制可以促進組蛋白中賴氨酸殘基的乙酰化，進而通過促進轉(zhuǎn)錄因子進入啟動子區(qū)域而誘導基因活化[73]。丁酸鹽被認為可以作為HDAC抑制劑來促進Foxp3基因位點的組蛋白的乙?；瑥亩鰪娔c道Treg細胞的擴張來抑制炎癥反應[74]。還有研究表明，乙酸鹽可以通過抑制HDAC9活性增加Foxp3的乙?；?，并進一步促進Treg細胞的產(chǎn)生來緩解過敏性疾病[75]。此外，SCFAs也可以作為HDAC抑制劑增加S6K的乙?；秃颂求w蛋白S6的磷酸化來調(diào)節(jié)mTOR通路，促進T細胞分化成Th1、Th17和Treg細胞[76]。有研究表明戊酸鹽的攝入可以增強mTOR活性，從而促進抗炎因子IL-10的產(chǎn)生[77]。所以SCFAs可以通過調(diào)節(jié)mTOR通路來產(chǎn)生Treg細胞，而Treg細胞可以緩解食物過敏。除了調(diào)節(jié)Treg細胞的表觀遺傳狀態(tài)外，SCFAs還可以通過對HDAC活性的抑制來增強B細胞的代謝活性，進而促進其分化和促進IgA的類別轉(zhuǎn)化[78]。這些研究都表明，膳食纖維的代謝產(chǎn)物SCFAs可以通過抑制HDAC活性和調(diào)節(jié)mTOR通路從而調(diào)節(jié)T細胞和B細胞的分化，并通過促進Treg細胞和IgA的產(chǎn)生緩解食物過敏。

第三，SCFAs可以加強腸上皮的屏障保護。SCFAs在腸道中的濃度較高，可直接作用于IECs[79]。SCFAs與GPRs結(jié)合后可作用于IECs并激活炎癥小體NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）釋放產(chǎn)生IL-18，從而促進腸上皮的修復并維護腸道完整性[80]。SCFAs也可以通過增加某些抗菌肽的表達增強IECs的某些免疫監(jiān)視功能。例如，丁酸可以增加抗菌肽LL-37和抗菌肽（cathelicidin antimicrobial peptide，CAP）-18的表達，并調(diào)節(jié)細胞因子CC亞家族趨化因子配體20（CC chemokine ligand 20，CCL20）和IL-8的產(chǎn)生[81]。SCFAs可通過GPR43信號作用于先天淋巴細胞（innate lymphoid cell，ILC）3，并促進其產(chǎn)生IL-22[82]。IL-22可以強化IECs的功能，促進潘氏細胞產(chǎn)生抗菌肽，促進杯狀細胞產(chǎn)生黏液強化腸道屏障功能[83]。在腸道穩(wěn)態(tài)過程中，結(jié)腸上皮細胞的代謝嚴重依賴于氧化磷酸化，從而導致高耗氧量[84]。腸道上皮利用微生物來源的丁酸鹽影響這些細胞中的O2水平，從而激活氧傳感器缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF），這是一種對維持腸道完整性和屏障保護至關重要的轉(zhuǎn)錄因子[85]。此外，丁酸鹽和其他SCFAs能夠促進緊密連接蛋白和黏蛋白的產(chǎn)生[86]。腸道屏障與食物過敏有著密切的關系，腸道屏障的破壞使得過敏原更容易進入機體，發(fā)生過敏反應。

2.2.2 膳食纖維調(diào)節(jié)腸道共生菌和促進黏液分泌在食物過敏中的作用

腸道上皮被黏液層覆蓋和保護，而黏液層的完整性是機體抵御微生物入侵和感染的第一道防線[87]。黏液層富含大量的抗菌肽和免疫球蛋白，如黏蛋白（mucin，MUC）2，可以通過刺激IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）β1的產(chǎn)生來提高DCs的耐受性，對維持腸道穩(wěn)定有重要作用[88-89]。有研究發(fā)現(xiàn)食物中膳食纖維含量的減少與結(jié)腸黏膜變薄有關[90]。低纖維飲食已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)能降低腸道微生物的多樣性從而導致黏液層被破壞。Desai等[91]發(fā)現(xiàn)纖維的缺乏會導致腸道內(nèi)Bacteroides caccae和Akkermansia muciniphila這兩種降解黏液的細菌數(shù)量增加。它們是一種可以同時利用黏液多糖和纖維多糖的細菌，在低纖維的條件下，通過誘導黏膜降解酶基因的表達實現(xiàn)細菌從利用膳食多糖轉(zhuǎn)向利用黏膜多糖，從而調(diào)整生存策略，導致黏液層變薄[92]。Schroeder等[93]也發(fā)現(xiàn)給小鼠喂食低纖維的西方飲食增加了其內(nèi)部黏液層的滲透性，減慢了黏液層的生長速度，可能會增加感染的可能性，給小鼠再喂食纖維菊粉可以阻止黏液滲透性的增加，使黏液層恢復生長，從而防止腸道感染。還有研究表明膳食纖維的缺乏會增加TSLP和IL-33基因的表達，增加腸道上皮的通透性，從而促進Th2型免疫反應[59]。已經(jīng)證明膳食纖維和SCFAs可以刺激腸道上皮分泌黏液，從而防止飲食抗原進入機體[94]。這些研究都表明膳食纖維通過增加黏液的生成防止食物過敏。

3 通過開發(fā)膳食纖維食品降低食物過敏的展望

雖然大量文獻都報道膳食纖維能緩解食物過敏，但大多數(shù)的證據(jù)都來源于動物實驗，且目前針對食物過敏的研究幾乎只在于幾種特定的膳食纖維（如GOS、FOS和菊粉）。因此開發(fā)篩選出具有抗過敏功效的膳食纖維成為應用膳食纖維預防及緩解食物過敏的首要問題。益生元作為膳食纖維的一種，已被證明能預防過敏性疾病的發(fā)生[95]。在2016年，世界變態(tài)反應組織（world allergy organization，WAO）推薦非全母乳喂養(yǎng)的嬰兒食用添加益生元的配方奶粉來預防過敏[96]。有研究表明添加GOS和FOS的配方奶粉可以增加嬰兒腸道內(nèi)雙歧桿菌和丁酸鹽的含量，但關于益生元預防食物過敏的臨床證據(jù)還不是很充分，在配方奶粉或者食物中添加益生元對食物過敏的影響尚需更多的研究[97]。此外，大多數(shù)抗過敏益生元的研究局限于一兩種，針對多種益生元組合的研究較少，因此未來的研究可以考慮多種益生元的協(xié)同作用來緩解食物過敏。與此同時，目前的研究不應局限于單一益生元，益生菌和益生元的協(xié)同在緩解食物過敏方面也應深入探究。這種協(xié)同效應在最近的研究中也得以證明，有研究表明GOS、FOS和Bifidobacterium breveM-16V對于早期腸道微生物失調(diào)的嬰兒腸道微生物組成有長期有益的影響[98]。另外，在小鼠過敏模型中，發(fā)現(xiàn)攝入包含GOS、FOS和Bifidobacterium breveM-16V的合生元能減輕牛奶過敏[99]。因此，未來益生元食品可以考慮添加益生菌發(fā)揮協(xié)同作用來緩解食物過敏。且目前的證據(jù)大多建立在動物實驗數(shù)據(jù)的情況下，臨床研究膳食纖維治療食物過敏還沒有準確的數(shù)據(jù)，因此，未來抗過敏膳食纖維的研究應不再局限于動物實驗而逐步向臨床應用邁進，科學家需要精心設計隨機對照實驗來確定纖維來源、劑量選擇和作用時間，這些臨床方案的具體確定將對緩解食物過敏有重大意義?？傊壳翱茖W家需要開發(fā)出新型膳食纖維，使之成為下一代益生元，通過調(diào)節(jié)腸道微生物來治療食物過敏。

4 結(jié) 語

膳食纖維、腸道微生物、食物過敏三者密切相關，高膳食纖維飲食可以調(diào)節(jié)腸道微生物，通過促進SCFAs的產(chǎn)生和分泌黏液層來預防食物過敏。而SCFAs通過GPRs、HDAC等途徑促進Treg細胞和IgA的產(chǎn)生，并加強腸道屏障功能來減少食物過敏的發(fā)生。通過膳食纖維的攝入改變腸道菌群的組成、促進SCFAs的產(chǎn)生，可以成為未來預防和治療食物過敏的發(fā)展方向。但目前還存在一些問題需要進一步研究。膳食纖維對腸道微生物有調(diào)節(jié)作用，但作用機制還不完全清楚，且目前的研究大部分集中于動物實驗，缺乏臨床數(shù)據(jù)。因此，研究人員應致力于探索膳食纖維對腸道微生物的作用機制，為開發(fā)出能防治食物過敏的膳食纖維的藥物及功能性食品提供科學依據(jù)與指導。