鐘菁華，王中亮，武 涌，陳紅兵,*

（1.南昌大學(xué) 食品科學(xué)與技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330047；2.南昌大學(xué)食品學(xué)院，江西 南昌 330047；3.江西省食物過敏重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 南昌 330047；4.南昌大學(xué)中德聯(lián)合研究院，江西 南昌 330047）

食物過敏是影響人體健康的特異性免疫性疾病之一，表現(xiàn)為機(jī)體在攝入某些食物蛋白后會(huì)產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)。臨床癥狀主要有嘔吐、腹瀉、便血、濕疹等，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致休克和死亡。大量研究表明，在過去20～30 年中，食物過敏的發(fā)病率逐漸上升，且呈現(xiàn)出每10 年增加1.2 個(gè)百分點(diǎn)的趨勢[1-2]。針對(duì)食物過敏的預(yù)防和治療，目前最有效的措施是嚴(yán)格地避免攝入過敏食物。但由于過敏原交叉反應(yīng)以及食物過敏標(biāo)簽法規(guī)的不完善，導(dǎo)致此方法在實(shí)際生活中不具有操作性。另一方面，“避免攝入過敏食物”只能保護(hù)患者暫時(shí)不發(fā)生食物過敏反應(yīng)，當(dāng)患者再次接觸時(shí)仍然會(huì)產(chǎn)生過敏。因而尋找改善食物過敏人群過敏體質(zhì)并促進(jìn)其產(chǎn)生過敏原耐受的有效功能因子，受到食品學(xué)界的廣泛關(guān)注，同時(shí)也給開發(fā)針對(duì)食物過敏的特醫(yī)食品提供了挑戰(zhàn)與機(jī)遇。

膳食纖維的攝入與食物過敏易感性關(guān)系密切。最近研究表明，低纖維飲食會(huì)增加過敏性疾病的發(fā)生率[3-4]。膳食纖維包括不易消化的碳水化合物和木質(zhì)素，其不能在小腸中被消化吸收，而是直接到達(dá)大腸。在大腸中，膳食纖維會(huì)被腸道微生物代謝而產(chǎn)生相應(yīng)的代謝產(chǎn)物，其中研究最廣泛的是短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）[5]。目前的研究表明，由某些腸道共生菌群代謝膳食纖維產(chǎn)生的SCFAs可以從不同層面影響食物過敏的發(fā)生[6]。另外的研究也表明，膳食纖維可以促進(jìn)腸道有益菌的生長和抑制有害菌增殖，進(jìn)而幫助機(jī)體維持腸道微生態(tài)平衡[7]。因此，膳食纖維具備的諸多生理調(diào)節(jié)功能，特別是與腸道菌群的相互作用，使之有望成為改善食物過敏體質(zhì)的有效功能成分。本文在闡述膳食纖維、腸道菌群和食物過敏三者關(guān)聯(lián)性的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)討論了膳食纖維與腸道菌群互作如何調(diào)節(jié)食物過敏及其分子機(jī)制，期望為研發(fā)具有改善食物過敏體質(zhì)的膳食纖維食品提供一定的科學(xué)依據(jù)和理論參考。

1 膳食纖維、腸道微生物以及食物過敏三者的關(guān)聯(lián)性

1.1 膳食纖維與腸道微生物的關(guān)系

1.1.1 膳食纖維與腸道微生物

1953年，Hipsley[8]首次提出膳食纖維的概念，并將其定義為不可被人體消化酶所消化的植物成分的總稱。而膳食纖維的定義卻一直存在爭議，并隨著時(shí)間的推移不斷變化。目前大多數(shù)國家采用食品法典委員會(huì)的陳述，將其定義為不能被人體小腸吸收的具有3 個(gè)或3 個(gè)以上單體單元的碳水化合物[9]。根據(jù)結(jié)構(gòu)的差異，膳食纖維可以細(xì)分成非淀粉多糖（單體單元≥10）、抗性淀粉（單體單元≥10）和抗性低聚糖（單體單元3～9）[10]。根據(jù)溶解性的差異也可以將膳食纖維分成可溶性膳食纖維和不溶性膳食纖維。大多數(shù)不溶性膳食纖維（纖維素、半纖維素等）具有通便作用，因?yàn)樗鼈兊竭_(dá)結(jié)腸后不會(huì)被腸道細(xì)菌所消化，只能吸水軟化大便并排出體外；而大多數(shù)可溶性膳食纖維（菊粉、果膠、低聚糖等）到達(dá)大腸被腸道微生物發(fā)酵利用，產(chǎn)生SCFAs[9]。膳食纖維廣泛存在于植物性來源的食物，一些低聚糖和菊粉具有“益生元”的功能，它們能通過選擇性地在腸道內(nèi)誘導(dǎo)有益菌的繁殖而發(fā)揮作用。

人體腸道是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，人類腸道微生物的數(shù)量高達(dá)1014個(gè)，其數(shù)量是人體細(xì)胞數(shù)量的10～100 倍[11]。盡管微生物組成從嬰兒期到成年有很大變化（圖1），但大多數(shù)微生物主要來自厚壁菌門（Firmicutes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、變形菌門（Proteobacteria）和放線菌門（Actinobacteria）[12]。為了更好地理解人體內(nèi)腸道微生物群的特征及其與疾病的關(guān)系，科學(xué)界引入了一個(gè)新的概念“腸型”，根據(jù)腸道內(nèi)的細(xì)菌種類和數(shù)量可以分為3 種腸型：擬桿菌型（Bacteroides）、普氏菌型（Prevotella）及瘤胃球菌型（Ruminococcus）[13]。此外，根據(jù)腸道微生物對(duì)人體的作用可將腸道微生物分為有益菌、有害菌和無害菌3 大類。正常情況下人體腸道微生物處于一個(gè)相對(duì)平衡的狀態(tài)，但當(dāng)飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變時(shí)，腸道微生物也會(huì)相應(yīng)改變，進(jìn)而增加一些慢性疾病的易感性。

圖1 不同年齡段人群腸道微生物組成[12]Fig.1 Composition of intestinal microorganisms in different age groups[12]

1.1.2 膳食纖維對(duì)腸道微生物組成和功能的影響

飲食差異可以影響腸道微生物的類型、豐度和功能?；谌巳宏?duì)列的研究表明，飲食是個(gè)體間菌群變化的主要決定因素，而飲食習(xí)慣的差異更是影響腸道菌群的具體類型[14-15]。例如，長期食用富含蛋白質(zhì)和動(dòng)物脂肪的人群的腸型為擬桿菌（Bacteroides）型，而食用富含碳水化合物的人群的腸型為普雷沃氏菌（Prevotella）型[13]。后來，這一發(fā)現(xiàn)也被Schnorr等[16]所證實(shí)，即長期攝入膳食纖維可以顯著增加擬桿菌門普雷沃氏菌屬（Prevotella）的含量。在飲食調(diào)節(jié)腸道菌群的類型和豐度的基礎(chǔ)上，F(xiàn)ilippo等[17]通過比較非洲農(nóng)村兒童（飲食特點(diǎn)為低脂低蛋白高纖維）和歐洲城市兒童（飲食特點(diǎn)為高脂高蛋白低纖維）的腸道微生物差異揭示了其背后的功能特征，即僅存在于非洲農(nóng)村兒童糞便中的普雷沃氏菌屬和木聚糖桿屬（Xylanibacter）可以提高纖維素和木聚糖的利用率并產(chǎn)生SCFAs，而生活在歐洲城市兒童的腸道微生物中有更適合分解動(dòng)物蛋白質(zhì)、高脂、高糖的細(xì)菌屬。進(jìn)一步的研究揭示除普雷沃氏菌屬外，生活在非洲農(nóng)村的兒童腸道微生物中的密螺旋體屬（Treponema）和琥珀酸弧菌屬（Succinivibrio）更適合發(fā)酵纖維和碳水化合物[18]。因此，微生物類型與功能的差異與飲食習(xí)慣密切相關(guān)，不同飲食習(xí)慣將導(dǎo)致人體腸道菌群發(fā)生顯著變化[16-17,19-21]（表1）。

表1 飲食差異對(duì)腸道菌群的影響Table 1 Influence of dietary differences on intestinal microbiota

低膳食纖維的飲食特征可以顯著影響腸道微生物的組成和功能。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，喂食低纖維飲食會(huì)導(dǎo)致小鼠及其后代腸道內(nèi)的微生物多樣性降低；但當(dāng)轉(zhuǎn)化為正常纖維飲食后，小鼠腸道內(nèi)的微生物多樣性不會(huì)恢復(fù)，這種低膳食纖維所致的不可逆的腸道微生物特征可能會(huì)造成機(jī)體生理功能的異常[22]。在另一項(xiàng)人類隊(duì)列研究中表明，當(dāng)受試者碳水化合物（包括纖維）攝入量降低到30 g/d，一天內(nèi)腸道微生物的組成發(fā)生很大改變，其中纖維降解菌的數(shù)量減少，而乳球菌（Lactococcus）、鏈球菌（Streptococcus）和伊格爾茲氏菌屬（Eggerrthella）的數(shù)量增加[23]。一項(xiàng)針對(duì)膳食纖維的人體干預(yù)實(shí)驗(yàn)也表明，添加果聚糖和低聚半乳糖可以增加腸道微生物中的乳酸桿菌（Lactobacillus）和雙歧桿菌（Bifidobacterium）的含量[24]。此外，體外模擬發(fā)酵實(shí)驗(yàn)也證明了膳食纖維可以促進(jìn)乳酸桿菌和雙歧桿菌的生長，抑制腸桿菌（Enterobacteria）、腸球菌（Enterococcus）、產(chǎn)氣莢膜梭菌（Clostridium perfringens）等有害菌的生長[25-26]。膳食纖維的發(fā)酵受腸道微生物中一系列的碳水化合物活性酶（carbohydrate active enzymes，CAZymes）調(diào)控，而CAZymes是微生物在結(jié)腸和盲腸中降解膳食纖維產(chǎn)生SCFAs所必需的物質(zhì)[7]。不同的CAZymes（由差異的腸道菌群所表達(dá)）會(huì)將膳食纖維分解成不同長度的SCFAs，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。一項(xiàng)加拿大健康嬰兒縱向發(fā)展研究表明，3 個(gè)月大的嬰兒的腸道微生物編碼CAZymes的基因和生產(chǎn)丁酸基因的缺乏與嬰兒后期過敏性疾病患病率增加密切相關(guān)[27]。另一項(xiàng)研究表明，膳食纖維攝入量與SCFAs的產(chǎn)生有著直接關(guān)系，正如Duncan等揭示了低膳食纖維的攝入可以顯著降低人糞便中的SCFAs含量[28]。與此相反，嬰兒出生后第一年多食用酸奶、蔬菜、水果等富含膳食纖維的食物時(shí)，其糞便中的SCFAs中的丁酸含量會(huì)顯著增加[29]。這是因?yàn)楦呃w維飲食有利于能夠發(fā)酵膳食纖維的細(xì)菌（如雙歧桿菌和乳酸菌）的生長，進(jìn)而促進(jìn)血清中SCFAs水平增加。SCFAs的產(chǎn)生是腸道菌群調(diào)節(jié)人體代謝的一種途徑，SCFAs在調(diào)節(jié)宿主代謝、免疫系統(tǒng)和細(xì)胞增殖方面具有關(guān)鍵作用[30]。

1.2 腸道微生物與食物過敏的關(guān)系

1.2.1 食物過敏及其致病機(jī)制

食物過敏是機(jī)體攝入食物過敏原蛋白后，機(jī)體產(chǎn)生異常的免疫反應(yīng)，主要分為免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E介導(dǎo)、非IgE介導(dǎo)和混合介導(dǎo)3 種類型[1]。最新研究表明，食物過敏原不僅可以經(jīng)口服攝入而引發(fā)，還可以通過皮膚接觸的方式導(dǎo)致過敏[31]。免疫耐受則是對(duì)抗原不產(chǎn)生免疫應(yīng)答，主要是由胃腸道中的CD103+樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）和皮膚中的朗格漢斯細(xì)胞所介導(dǎo)[32]。免疫耐受的機(jī)制主要是抗原遞呈細(xì)胞（antigen-presenting cells，APCs）攝取并攜帶抗原遷移至腸系膜淋巴結(jié)（mesenteric lymph node，MLN）和區(qū)域淋巴結(jié)，提呈給初始CD4+T細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)其分化形成抗原特異性的調(diào)節(jié)性T（regulatory T，Treg）細(xì)胞[33]。大量研究已經(jīng)證實(shí)，Tregs細(xì)胞對(duì)維持免疫耐受至關(guān)重要，食物過敏患者體內(nèi)Tregs細(xì)胞數(shù)下降，從而引發(fā)抗原特異性的輔助性T細(xì)胞（helper T cells，Th）2的產(chǎn)生[34]。

食物過敏（在這主要指IgE介導(dǎo)的I型超敏反應(yīng)）的作用機(jī)制十分復(fù)雜。經(jīng)典的分子機(jī)制顯示，當(dāng)腸道上皮屏障受到損傷時(shí)，會(huì)極大地促進(jìn)食物過敏原滲透到腸道黏膜固有層，同時(shí)腸道上皮細(xì)胞（intestinal epithelium cells，IECs）也會(huì)分泌大量的“預(yù)警因子”（如胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-33和IL-25），上調(diào)DCs上的OX40配體水平從而激活DCs[32,35]。隨后，這些DCs會(huì)攝取食物抗原并遞呈給初始T細(xì)胞并促進(jìn)其向Th2細(xì)胞而非Treg細(xì)胞極化；在Th1/Th2失衡和具有免疫抑制功能的Treg細(xì)胞缺少情況下，極化的Th2細(xì)胞通過產(chǎn)生IL-4、IL-5和IL-13等因子促使B細(xì)胞中免疫球蛋白發(fā)生類別轉(zhuǎn)換而產(chǎn)生抗原特異性IgE，這些IgE則會(huì)觸發(fā)各種效應(yīng)細(xì)胞而產(chǎn)生形式各異的過敏臨床癥狀[36-37]。B細(xì)胞分泌的抗原特異性IgE會(huì)與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面高親和力的Fc?RI受體結(jié)合完成致敏階段[38]。當(dāng)致敏機(jī)體再次攝入過敏原后，抗原會(huì)迅速與致敏肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面的特異性IgE結(jié)合，使肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、白三烯、5-羥色胺、趨化因子等，而嗜堿性粒細(xì)胞分泌大量IL-4、IL-13等細(xì)胞因子，從而引發(fā)局部或全身過敏反應(yīng)[39]。而對(duì)于非IgE介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)機(jī)制尚不完全清晰，有研究認(rèn)為大部分反應(yīng)是由Th2細(xì)胞驅(qū)動(dòng)，也有研究認(rèn)為是固有免疫起主要作用[40-41]。

1.2.2 腸道菌群與食物過敏相關(guān)性

越來越多證據(jù)表明腸道微生物在食物過敏的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。但腸道微生物并不是一成不變，它會(huì)隨著外界環(huán)境的改變而改變。研究表明，分娩方式（順產(chǎn)或剖腹產(chǎn)）[42]、生活環(huán)境（農(nóng)村或城市）[43]、抗生素暴露[44]、膳食結(jié)構(gòu)改變[45]、母乳喂養(yǎng)[46]等都會(huì)改變腸道微生物組成，從而改變機(jī)體發(fā)生食物過敏的幾率。健康的腸道微生物可以維持Th1/Th2平衡，有利于Th1型反應(yīng)，也能促使機(jī)體產(chǎn)生Treg細(xì)胞預(yù)防食物過敏[47]。但當(dāng)腸道微生物失調(diào)，Th1/Th2平衡受到破壞，并向Th2型反應(yīng)偏移，從而導(dǎo)致食物過敏[48]。有研究發(fā)現(xiàn)生命早期腸道微生物的改變與食物過敏密切關(guān)聯(lián)。對(duì)來自加拿大健康嬰兒縱向隊(duì)列研究中的166 名嬰兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，生命早期（3 個(gè)月大）微生物多樣性的減少（伴隨擬桿菌豐度的減少和腸桿菌豐度的增加）與生命后期（12 個(gè)月大）食物過敏的可能性增加有關(guān)[49]。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，缺乏腸道微生物的小鼠能夠加劇食物過敏的癥狀，但移植健康嬰兒糞便的無菌小鼠可以免受食物過敏的影響，而移植食物過敏嬰兒的糞便會(huì)增加無菌小鼠對(duì)食物過敏的易感性[50]。在機(jī)制方面，腸道微生物緩解食物過敏可能包括以下3 個(gè)方面：1）腸道微生物與IECs相互作用，調(diào)控抗原的攝取[51]；2）腸道微生物誘導(dǎo)IL-22產(chǎn)生，加強(qiáng)腸道屏障功能[52]；3）腸道微生物代謝產(chǎn)物可誘導(dǎo)Foxp3+Treg細(xì)胞的產(chǎn)生，促進(jìn)口服耐受[53]。因此，不管是相關(guān)性還是因果關(guān)系的探究都揭示腸道菌群在食物過敏發(fā)展中的重要作用，這也為我們通過靶向腸道菌群來預(yù)防或治療食物過敏提供新的思路。

1.3 基于SCFAs為橋梁的膳食纖維、腸道微生物及食物過敏三者之關(guān)系

某些膳食纖維具有“益生元”的功能，可以改變腸道微生物的組成，促進(jìn)益生菌（如乳酸菌）的生長；而腸道微生物可以發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生SCFAs[54]。在人體中存在膳食纖維-腸道微生物循環(huán)，膳食纖維促進(jìn)腸道微生物的生長，腸道微生物分解膳食纖維產(chǎn)生SCFAs，而SCFAs含量的增加又可以抑制有害菌的生長[55]。SCFAs是腸道上皮細(xì)胞的主要能量來源，在表觀遺傳上影響著非免疫（緊密連接蛋白、黏液）和免疫（DCs、T細(xì)胞和B細(xì)胞）功能[56]。有研究表明SCFAs的攝入可以緩解食物過敏，所以膳食纖維與腸道微生物互作產(chǎn)生的SCFAs可能是連接膳食纖維、腸道微生物、食物過敏三者的主要機(jī)制之一（圖2）[57]。

圖2 膳食纖維、腸道微生物、食物過敏的關(guān)系Fig.2 Relationship among dietary fibers, intestinal microbiota, and food allergy

2 膳食纖維影響食物過敏發(fā)生的作用機(jī)制

2.1 膳食纖維對(duì)食物過敏的影響

許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人群研究均表明，膳食纖維的攝入可以改善過敏性疾病的發(fā)生與發(fā)展（表2）。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)小鼠喂食高纖維飲食可以促進(jìn)SCFAs的產(chǎn)生，從而對(duì)小鼠的過敏性炎癥有保護(hù)作用[58]。Tan Jian等[59]也發(fā)現(xiàn)高膳食纖維飲食（富含瓜爾豆膠和纖維素）可以通過改變腸道微生物的組成和促進(jìn)SCFAs的產(chǎn)生保護(hù)小鼠免受花生過敏，并且降低了小鼠的過敏癥狀和血清中IgE濃度。有趣的是，在小鼠致敏前3 周，給小鼠中的飲用水添加乙酸或丁酸鹽，也能得到類似的結(jié)果。這表明膳食纖維可能通過產(chǎn)生SCFAs對(duì)機(jī)體發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。另外一項(xiàng)研究表明，在小鼠懷孕和哺乳期補(bǔ)充低聚半乳糖（galacto-oligosaccharide，GOS）、低聚果糖（fructo oligosaccharides，F(xiàn)OS）和果膠衍生的酸性低聚糖（pectin-derived acidic oligosaccharides，pAOSs），可以有效緩解小鼠后代的過敏癥狀[60]，在另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果，母代小鼠在妊娠期和哺乳期喂食GOS和菊粉可以緩解后代小鼠對(duì)小麥的過敏癥狀[61]。這為通過調(diào)節(jié)母親飲食來改變子代過敏風(fēng)險(xiǎn)提供新的線索。除了上述臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)外，人群研究中也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果，研究表明，孕期母親食用膳食纖維的含量與嬰兒過敏性疾病的發(fā)生率有關(guān)，母親攝入含有較多抗性淀粉的食物，可以降低嬰兒過敏的風(fēng)險(xiǎn)[62]。此外，嬰兒早期補(bǔ)充膳食纖維也能降低過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，嬰兒在0～26 月食用添加GOS和FOS的部分水解奶粉，可以降低嬰兒患濕疹的概率[63]。還有研究表明，嬰兒出生后第一年多食用蔬菜、水果等富含膳食纖維的食物可以增加糞便中丁酸鹽的濃度，這與生命后期嬰兒患過敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[26]。

表2 膳食纖維在緩解過敏性疾病中的應(yīng)用Table 2 Application of dietary fiber in alleviating allergic diseases

2.2 膳食纖維調(diào)節(jié)食物過敏發(fā)病的機(jī)制

2.2.1 膳食纖維與腸道菌群互作的代謝物SCFAs調(diào)節(jié)食物過敏

高膳食纖維飲食能夠改變腸道微生物，通過促進(jìn)SCFAs的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)食物過敏[59]。而SCFAs主要通過GPRs激活途徑、HDAC的活性和作用于IECs加強(qiáng)腸上皮及屏障的保護(hù)來調(diào)節(jié)食物過敏。

第一，SCFAs可通過GPRs傳遞信號(hào)。研究表明，SCFAs通過作用于IECs上的受體GPR43和GPR109a，增強(qiáng)CD103+DCs中視黃醛脫氫酶（retinal dehydrogenase，RALDH）的活性和增加抗原特異性Foxp3+Treg細(xì)胞數(shù)目[59]。Foxp3+Treg細(xì)胞可在派爾集合淋巴結(jié)（peyer patch，PPs）分化成濾泡輔助性T細(xì)胞（follicular helper T cells，Tfh），促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生IgA[67]。雖然IgA口服耐受的機(jī)制尚不清楚，但高纖維飲食已被證實(shí)可以上調(diào)IgA的產(chǎn)生，加強(qiáng)Tfh和黏膜生發(fā)中心反應(yīng)，調(diào)節(jié)了多種對(duì)食物抗原無免疫應(yīng)答所必須的胃腸道保護(hù)通路（例如髓樣分化因子MyD88信號(hào)通路）[59]。還有相似的研究發(fā)現(xiàn)添加乙酸可以通過IECs上的GPR43信號(hào)促進(jìn)腸道IgA的產(chǎn)生，其機(jī)制是乙酸通過誘導(dǎo)DCs中乙醛脫氫酶的表達(dá)，使飲食中的VA轉(zhuǎn)化成維甲酸，從而促進(jìn)IgA的產(chǎn)生[68]。在另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過給予小鼠丙酸鹽干預(yù)，發(fā)現(xiàn)丙酸鹽通過IECs上的GPR41受體傳導(dǎo)信號(hào)，促進(jìn)了DCs前體細(xì)胞的造血作用，導(dǎo)致無法驅(qū)動(dòng)Th2反應(yīng)，從而緩解了過敏性炎癥的程度[69]。這些細(xì)胞表面受體不僅在IECs上表達(dá)，而且在腸道免疫細(xì)胞如DCs和Treg細(xì)胞上也有表達(dá)[6]。例如，SCFAs（如丁酸）可以通過識(shí)別DCs上的GPR109a受體促進(jìn)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生（缺乏GPR109a的小鼠的Treg細(xì)胞數(shù)量則會(huì)降低），這表明在DCs中SCFAs-GPR109a軸在食物過敏原的免疫耐受中起著關(guān)鍵作用[70]。另一項(xiàng)研究表明，SCFAs也可以直接調(diào)節(jié)T細(xì)胞優(yōu)先分化成Treg細(xì)胞，其機(jī)制可能是由于SCFAs可通過識(shí)別GPR109a或GPR43來增加Foxp3位點(diǎn)的組蛋白H3乙?；痆71-72]。總之，這些研究都表明，SCFAs可以通過GPRs信號(hào)提高DCs的耐受性和促進(jìn)IgA、Treg細(xì)胞的產(chǎn)生來防止食物過敏。

第二，SCFAs可以直接抑制HDAC活性或調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物雷帕毒素靶蛋白通路（mammalian target of rapamycin，mTOR）來調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)。SCFAs可直接抑制HDAC和賴氨酸脫乙酰酶（lysine deacetylase，KDAC）活性，HDAC活性被抑制可以促進(jìn)組蛋白中賴氨酸殘基的乙?；M(jìn)而通過促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入啟動(dòng)子區(qū)域而誘導(dǎo)基因活化[73]。丁酸鹽被認(rèn)為可以作為HDAC抑制劑來促進(jìn)Foxp3基因位點(diǎn)的組蛋白的乙?；?，從而增強(qiáng)腸道Treg細(xì)胞的擴(kuò)張來抑制炎癥反應(yīng)[74]。還有研究表明，乙酸鹽可以通過抑制HDAC9活性增加Foxp3的乙?；⑦M(jìn)一步促進(jìn)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生來緩解過敏性疾病[75]。此外，SCFAs也可以作為HDAC抑制劑增加S6K的乙?；秃颂求w蛋白S6的磷酸化來調(diào)節(jié)mTOR通路，促進(jìn)T細(xì)胞分化成Th1、Th17和Treg細(xì)胞[76]。有研究表明戊酸鹽的攝入可以增強(qiáng)mTOR活性，從而促進(jìn)抗炎因子IL-10的產(chǎn)生[77]。所以SCFAs可以通過調(diào)節(jié)mTOR通路來產(chǎn)生Treg細(xì)胞，而Treg細(xì)胞可以緩解食物過敏。除了調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的表觀遺傳狀態(tài)外，SCFAs還可以通過對(duì)HDAC活性的抑制來增強(qiáng)B細(xì)胞的代謝活性，進(jìn)而促進(jìn)其分化和促進(jìn)IgA的類別轉(zhuǎn)化[78]。這些研究都表明，膳食纖維的代謝產(chǎn)物SCFAs可以通過抑制HDAC活性和調(diào)節(jié)mTOR通路從而調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞的分化，并通過促進(jìn)Treg細(xì)胞和IgA的產(chǎn)生緩解食物過敏。

第三，SCFAs可以加強(qiáng)腸上皮的屏障保護(hù)。SCFAs在腸道中的濃度較高，可直接作用于IECs[79]。SCFAs與GPRs結(jié)合后可作用于IECs并激活炎癥小體NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）釋放產(chǎn)生IL-18，從而促進(jìn)腸上皮的修復(fù)并維護(hù)腸道完整性[80]。SCFAs也可以通過增加某些抗菌肽的表達(dá)增強(qiáng)IECs的某些免疫監(jiān)視功能。例如，丁酸可以增加抗菌肽LL-37和抗菌肽（cathelicidin antimicrobial peptide，CAP）-18的表達(dá)，并調(diào)節(jié)細(xì)胞因子CC亞家族趨化因子配體20（CC chemokine ligand 20，CCL20）和IL-8的產(chǎn)生[81]。SCFAs可通過GPR43信號(hào)作用于先天淋巴細(xì)胞（innate lymphoid cell，ILC）3，并促進(jìn)其產(chǎn)生IL-22[82]。IL-22可以強(qiáng)化IECs的功能，促進(jìn)潘氏細(xì)胞產(chǎn)生抗菌肽，促進(jìn)杯狀細(xì)胞產(chǎn)生黏液強(qiáng)化腸道屏障功能[83]。在腸道穩(wěn)態(tài)過程中，結(jié)腸上皮細(xì)胞的代謝嚴(yán)重依賴于氧化磷酸化，從而導(dǎo)致高耗氧量[84]。腸道上皮利用微生物來源的丁酸鹽影響這些細(xì)胞中的O2水平，從而激活氧傳感器缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF），這是一種對(duì)維持腸道完整性和屏障保護(hù)至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄因子[85]。此外，丁酸鹽和其他SCFAs能夠促進(jìn)緊密連接蛋白和黏蛋白的產(chǎn)生[86]。腸道屏障與食物過敏有著密切的關(guān)系，腸道屏障的破壞使得過敏原更容易進(jìn)入機(jī)體，發(fā)生過敏反應(yīng)。

2.2.2 膳食纖維調(diào)節(jié)腸道共生菌和促進(jìn)黏液分泌在食物過敏中的作用

腸道上皮被黏液層覆蓋和保護(hù)，而黏液層的完整性是機(jī)體抵御微生物入侵和感染的第一道防線[87]。黏液層富含大量的抗菌肽和免疫球蛋白，如黏蛋白（mucin，MUC）2，可以通過刺激IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor，TGF）β1的產(chǎn)生來提高DCs的耐受性，對(duì)維持腸道穩(wěn)定有重要作用[88-89]。有研究發(fā)現(xiàn)食物中膳食纖維含量的減少與結(jié)腸黏膜變薄有關(guān)[90]。低纖維飲食已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)能降低腸道微生物的多樣性從而導(dǎo)致黏液層被破壞。Desai等[91]發(fā)現(xiàn)纖維的缺乏會(huì)導(dǎo)致腸道內(nèi)Bacteroides caccae和Akkermansia muciniphila這兩種降解黏液的細(xì)菌數(shù)量增加。它們是一種可以同時(shí)利用黏液多糖和纖維多糖的細(xì)菌，在低纖維的條件下，通過誘導(dǎo)黏膜降解酶基因的表達(dá)實(shí)現(xiàn)細(xì)菌從利用膳食多糖轉(zhuǎn)向利用黏膜多糖，從而調(diào)整生存策略，導(dǎo)致黏液層變薄[92]。Schroeder等[93]也發(fā)現(xiàn)給小鼠喂食低纖維的西方飲食增加了其內(nèi)部黏液層的滲透性，減慢了黏液層的生長速度，可能會(huì)增加感染的可能性，給小鼠再喂食纖維菊粉可以阻止黏液滲透性的增加，使黏液層恢復(fù)生長，從而防止腸道感染。還有研究表明膳食纖維的缺乏會(huì)增加TSLP和IL-33基因的表達(dá)，增加腸道上皮的通透性，從而促進(jìn)Th2型免疫反應(yīng)[59]。已經(jīng)證明膳食纖維和SCFAs可以刺激腸道上皮分泌黏液，從而防止飲食抗原進(jìn)入機(jī)體[94]。這些研究都表明膳食纖維通過增加黏液的生成防止食物過敏。

3 通過開發(fā)膳食纖維食品降低食物過敏的展望

雖然大量文獻(xiàn)都報(bào)道膳食纖維能緩解食物過敏，但大多數(shù)的證據(jù)都來源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，且目前針對(duì)食物過敏的研究幾乎只在于幾種特定的膳食纖維（如GOS、FOS和菊粉）。因此開發(fā)篩選出具有抗過敏功效的膳食纖維成為應(yīng)用膳食纖維預(yù)防及緩解食物過敏的首要問題。益生元作為膳食纖維的一種，已被證明能預(yù)防過敏性疾病的發(fā)生[95]。在2016年，世界變態(tài)反應(yīng)組織（world allergy organization，WAO）推薦非全母乳喂養(yǎng)的嬰兒食用添加益生元的配方奶粉來預(yù)防過敏[96]。有研究表明添加GOS和FOS的配方奶粉可以增加?jì)雰耗c道內(nèi)雙歧桿菌和丁酸鹽的含量，但關(guān)于益生元預(yù)防食物過敏的臨床證據(jù)還不是很充分，在配方奶粉或者食物中添加益生元對(duì)食物過敏的影響尚需更多的研究[97]。此外，大多數(shù)抗過敏益生元的研究局限于一兩種，針對(duì)多種益生元組合的研究較少，因此未來的研究可以考慮多種益生元的協(xié)同作用來緩解食物過敏。與此同時(shí)，目前的研究不應(yīng)局限于單一益生元，益生菌和益生元的協(xié)同在緩解食物過敏方面也應(yīng)深入探究。這種協(xié)同效應(yīng)在最近的研究中也得以證明，有研究表明GOS、FOS和Bifidobacterium breveM-16V對(duì)于早期腸道微生物失調(diào)的嬰兒腸道微生物組成有長期有益的影響[98]。另外，在小鼠過敏模型中，發(fā)現(xiàn)攝入包含GOS、FOS和Bifidobacterium breveM-16V的合生元能減輕牛奶過敏[99]。因此，未來益生元食品可以考慮添加益生菌發(fā)揮協(xié)同作用來緩解食物過敏。且目前的證據(jù)大多建立在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，臨床研究膳食纖維治療食物過敏還沒有準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，因此，未來抗過敏膳食纖維的研究應(yīng)不再局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)而逐步向臨床應(yīng)用邁進(jìn)，科學(xué)家需要精心設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來確定纖維來源、劑量選擇和作用時(shí)間，這些臨床方案的具體確定將對(duì)緩解食物過敏有重大意義?？傊?，目前科學(xué)家需要開發(fā)出新型膳食纖維，使之成為下一代益生元，通過調(diào)節(jié)腸道微生物來治療食物過敏。

4 結(jié) 語

膳食纖維、腸道微生物、食物過敏三者密切相關(guān)，高膳食纖維飲食可以調(diào)節(jié)腸道微生物，通過促進(jìn)SCFAs的產(chǎn)生和分泌黏液層來預(yù)防食物過敏。而SCFAs通過GPRs、HDAC等途徑促進(jìn)Treg細(xì)胞和IgA的產(chǎn)生，并加強(qiáng)腸道屏障功能來減少食物過敏的發(fā)生。通過膳食纖維的攝入改變腸道菌群的組成、促進(jìn)SCFAs的產(chǎn)生，可以成為未來預(yù)防和治療食物過敏的發(fā)展方向。但目前還存在一些問題需要進(jìn)一步研究。膳食纖維對(duì)腸道微生物有調(diào)節(jié)作用，但作用機(jī)制還不完全清楚，且目前的研究大部分集中于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，缺乏臨床數(shù)據(jù)。因此，研究人員應(yīng)致力于探索膳食纖維對(duì)腸道微生物的作用機(jī)制，為開發(fā)出能防治食物過敏的膳食纖維的藥物及功能性食品提供科學(xué)依據(jù)與指導(dǎo)。