焦曉杰，劉侃，王秋明，宋婉玉，張敬麗，李林源，萬平，武海英

胎兒先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）是一種常見的先天性疾病，發(fā)病率占出生缺陷的首位[1]。近年來，隨著產(chǎn)前超聲技術的迅速發(fā)展，大多數(shù)胎兒CHD 能在妊娠期檢出[2]。胎兒CHD 種類繁多，預后差異明顯，臨床處理涉及產(chǎn)科、超聲科、遺傳科、新生兒科及小兒心外科等多個學科。多學科會診對復雜疾病的管理具有優(yōu)勢，能為患者提供最佳處理方案，是近年來一種新興診療模式。本研究收集產(chǎn)前超聲心動圖診斷出胎兒CHD 并行多學科會診和遺傳學檢查的387 例單胎妊娠孕婦，對其胎兒CHD進行分類并隨訪其妊娠結局及胎兒出生后情況，為胎兒CHD 的多學科會診管理模式提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2017 年1 月—2020 年1 月在河南省人民醫(yī)院（我院）行胎兒實時三維系統(tǒng)超聲檢查及胎兒超聲心動圖確診為CHD 的單胎妊娠，并行遺傳學檢查[染色體非整倍體無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（noninvasive prenatal testing，NIPT）、染色體核型分析或染色體微陣列分析（chromosomal microarray analysis，CMA）]和多學科會診的病例，最終納入387 例。根據(jù)超聲心動圖檢查、CHD 的復雜性和是否伴發(fā)心外異常分為3類。單一CHD 組：指胎兒具有單一缺陷的心臟?。欢喟l(fā)CHD組：指胎兒多種心臟內(nèi)結構和（或）大血管結構畸形；合并心外異常CHD 組：指胎兒除心臟畸形外還合并其他組織和器官異常。所有孕婦均進行了遺傳學咨詢，簽署知情同意書，并行遺傳學檢查。對于堅決要求行NIPT 的孕婦告知其結果的局限性，對于行產(chǎn)前診斷（羊水穿刺或臍血穿刺）的孕婦告知其檢查的風險，部分患者引產(chǎn)后取胎兒組織送遺傳學檢查。

1.2 儀器與方法胎兒超聲心動圖檢查使用Voluson E8（奧地利）超聲系統(tǒng)通過RAB4-8 探頭，頻率為4～8 MHz，設置為“胎兒心臟”檢查模式進行測量。超聲檢查：上述標準儀器檢查，具體檢查方法見參考文獻[3-4]。遺傳學檢查包括NIPT、染色體核型分析和CMA。①NIPT：采集孕婦的外周靜脈血10 mL，分離血漿，F(xiàn)lexiGene DNA kit（美國QIAGEN 公司）試劑盒提取DNA，構建測序文庫，借助Illumina Next-Seq CN 500 高通量測序機測序及分析數(shù)據(jù)，計算出13、18、21 號染色體的Z值，利用Z 值評估樣本的風險值，Z 值在－3～3 之間，為低風險。②染色體核型分析：采集胎兒臍帶血2～4 mL 或羊水20 mL 或引產(chǎn)后死胎皮膚組織3 g，將標本離心、洗脫，棄上清后置于37 ℃5%的CO2培養(yǎng)箱72 h，加10 μg 秋水仙素繼續(xù)培養(yǎng)2 h，收獲、固定、制片及G 顯帶，分析20 個分裂象。③CMA：檢測根據(jù)Cyto-scan 750k 微陣列芯片（美國Affymetrix公司）標準操作手冊進行實驗，通過查閱常用數(shù)據(jù)庫DECIPHER、OMIM 等對檢出拷貝數(shù)變異（copy-number variations，CNVs）的致病性進行判讀分析，將CNVs 分為良性、可能良性、臨床意義不明的染色體拷貝數(shù)變異（variants of uncertain signifificance，VOUS）和可能致病或致病4 種類型。可能致病或致病CNVs 為檢測陽性。

1.3 多學科會診會診流程：①會診前由產(chǎn)科醫(yī)師為主導，收集孕婦病史、檢查和檢驗結果。②固定每周三行多學科會診（必要時可調(diào)整），會診醫(yī)師由副高級及以上職稱醫(yī)師組成，會診時由產(chǎn)科醫(yī)師首先匯報病史、檢查和檢驗結果，并登記于我院多學科會診管理系統(tǒng)，所有會診經(jīng)專家討論后將會診意見填寫于書面會診單。③會診后向孕婦及家屬說明會診結果和處理意見。根據(jù)胎兒CHD 的嚴重程度、是否可治及近遠期預后，多學科會診的處理可分為2 類。①終止妊娠：致死性或嚴重出生缺陷缺乏有效治療方法的胎兒疾病，須通過3名及以上不同專業(yè)的專家確認并簽字后，建議終止妊娠，或孕婦及家屬開具引產(chǎn)證明堅決要求終止妊娠。②繼續(xù)妊娠：遠期整體預后良好，出生后需行手術治療或出生后定期隨訪觀察，必要時手術。

1.4 隨訪采用門診就診或電話形式進行隨訪，對于選擇繼續(xù)妊娠孕婦的胎兒至少隨訪至出生后1 年，記錄CHD 患兒的病情變化情況。

1.5 觀察內(nèi)容從醫(yī)療記錄、實時三維系統(tǒng)超聲及胎兒超聲心動圖的報告及圖像收集數(shù)據(jù)，記錄孕婦年齡、診斷孕周、胎兒CHD 的類型、遺傳學檢查結果、臨床結局及預后。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。定性資料采用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗；正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用單因素方差分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況387 例孕婦年齡18～45 歲，平均（30.55±4.53）歲，診斷孕周18～35 周，平均（26.14±3.88）周。387 例胎兒CHD 包括永存左上腔靜脈、法洛四聯(lián)癥、主動脈縮窄、室間隔缺損、大動脈轉(zhuǎn)位、心內(nèi)膜墊缺損和交叉肺動脈等。根據(jù)超聲心動圖檢查及CHD 的復雜性和是否伴發(fā)心外異常分為3 類：單一CHD 組（132 例，34.1%）、多發(fā)CHD 組（159 例，41.1%）和合并心外異常CHD 組（96 例，24.8%）。單一CHD 組、合并心外異常CHD 組的分類情況見表1 和表2。多發(fā)CHD 組因疾病種類太多，無法一一描述，未單獨列出。

表1 132 例單一CHD 組的分類

表2 96 例合并心外異常CHD 的分類

2.2 遺傳學檢查結果387 例孕婦均進行了遺傳學咨詢，所有孕婦均被建議行染色體核型分析和CMA檢查，有11.1%（43/387）的孕婦及家屬要求行NIPT，NIPT 均提示低風險。最終檢測出良性及可能良性CNVs 3 例，VOUS 9 例，致病性及可能致病性CNVs 15 例，染色體核型異常42 例。其中致病性及可能致病性CNVs 者有22q11 微缺失綜合征11 例，1q21.1微缺失綜合征1 例，8q21.11 微缺失綜合征1 例，17q12 微缺失綜合征1 例，22q11.1 微重復綜合征1例。染色體核型異常者有21-三體綜合征15 例，18-三體綜合征15 例，13-三體綜合征5 例，染色體結構異常（平衡易位或倒位）4 例，Turner 綜合征2 例，9-三體綜合征1 例。

2.3 3組年齡、孕周、檢查結果及結局的比較 3 組的年齡、診斷孕周和終止妊娠率比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。3 組遺傳學檢查結果異常率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000），單一CHD 組（χ2=15.675，P=0.000）、多發(fā)CHD 組（χ2=10.593，P=0.01）的遺傳學檢查異常率均低于合并心外異常CHD 組。見表3。

表3 3 組情況比較

2.4 妊娠結局及胎兒隨訪情況387 例孕婦中，終止妊娠270 例（69.8%），繼續(xù)妊娠117 例（30.2%）。在繼續(xù)妊娠孕婦中，失訪8 例，余109 例獲得隨訪。隨訪者中胎兒行宮內(nèi)治療2 例，其中1 例妊娠26+4周因肺動脈狹窄行超聲引導下胎兒鏡下肺動脈瓣球囊擴張術，于妊娠36+5周行剖宮產(chǎn)術，術后8 d 胎兒不明原因死亡；另1 例妊娠34+5周因陣發(fā)性室上性心動過速給予孕婦口服地高辛（經(jīng)胎盤給藥途徑），最終足月產(chǎn)（妊娠37+3周），胎兒定期隨訪中。胎死宮內(nèi)3 例，其中1 例為法洛四聯(lián)癥（妊娠27+1周），1 例為右室雙出口、肺動脈閉鎖（妊娠28+5周），1 例為完全型大動脈轉(zhuǎn)位、室間隔缺損（妊娠29+6周）。因不明原因或放棄治療出生后夭折8 例。43 例出生后手術治療，5 例術后死亡者具體情況見表4。38 例手術后存活的患兒預后均較好，其中早產(chǎn)的5 例平均孕周為（36.37±0.42）周，足月產(chǎn)的33 例平均孕周為（39.43±0.64）周，按手術時間分為出生后≤30 d 和出生后＞30 d 組，具體情況見表5。余53 例胎兒未行手術，出生后行超聲心動圖、心電圖、胸部CT 檢查后發(fā)現(xiàn)可繼續(xù)定期隨訪觀察，目前情況尚可。

表4 術后死亡5 例患兒情況

表5 手術存活38 例患兒情況

3 討論

3.1 CHD胎兒的現(xiàn)狀 CHD 是兒童發(fā)病和死亡的主要原因，全球活產(chǎn)嬰兒中發(fā)病率為4‰～10‰，我國發(fā)病率約為6‰～8‰[5]，CHD 所致的死亡病例占所有先天性異常死亡病例的30%～50%[6]。胎兒CHD 的病因尚不明確，目前認為與高齡、輔助生殖、妊娠期用藥、病毒感染、遺傳學異常及環(huán)境污染等有關[7]。胎兒超聲心動圖檢查能精準地測量出胎兒心臟解剖結構的異常，尤其在妊娠20～24 周，并且可以有更充分的時間進行后續(xù)檢查和隨訪，必要時可行宮內(nèi)治療或者引產(chǎn)[8]。

CHD 胎兒的遺傳學檢查異常結果可提供相關的遺傳信息，指導臨床處理及進行妊娠咨詢[9]。據(jù)報道，20%的CHD 胎兒具有遺傳學檢查異常[2]，本研究中的檢測異常率較低（14.7%，57/387），考慮部分CHD 胎兒未行全面的遺傳學檢查，存在漏診可能。另外，本研究發(fā)現(xiàn)合并心外異常CHD 的遺傳學檢查結果異常率明顯高于單一CHD 和多發(fā)CHD，與其他文獻報道一致[10-11]。當孕婦發(fā)現(xiàn)超聲結果提示胎兒多發(fā)結構畸形時，其胎兒更可能存在遺傳學檢查異常，所以建議此類孕婦均行產(chǎn)前診斷來評估胎兒是否保留。

3.2 CHD胎兒的去留問題 本研究經(jīng)超聲心動圖檢查診斷為胎兒CHD 的終止妊娠率為69.8%。Qiu等[4]的報道中，1 492 例CHD 胎兒的總終止妊娠率為64%，復雜胎兒CHD 終止妊娠率高達87.0%。Pavlicek等[10]報道的終止妊娠率為53%，但也指出對嚴重的CHD 胎兒有超過70%的終止妊娠率。Kim 等[12]認為早期發(fā)現(xiàn)胎兒CHD 可能增加終止妊娠率。本研究孕婦及家屬選擇終止妊娠的孕周為15+6～33+5周[平均（25.48±3.76）周]，終止妊娠的CHD 類型多樣，包括可能預后良好的單純CHD（如室間隔缺損、肺動脈狹窄、主動脈狹窄）及預后差的復雜CHD（如法洛四聯(lián)癥、肺動脈閉鎖、完全型肺靜脈異位引流、右室雙出口和合并心外異常CHD），尤以胎兒生長受限及神經(jīng)系統(tǒng)異常引產(chǎn)者占比多，究其原因，考慮與孕婦及家屬希望得到健康寶寶及手術費用和術后并發(fā)癥不可預知相關。

對于建議繼續(xù)妊娠的孕婦，需要定期復查胎兒心臟彩色超聲，評估其血液動力學變化，必要時需引產(chǎn)或行宮內(nèi)治療[13]。對胎兒嚴重主動脈瓣狹窄、肺動脈狹窄、心包積液或心包內(nèi)包塊可行胎兒心臟介入治療（分別進行主動脈或肺動脈瓣膜成形術或球囊擴張術，心包-羊膜腔分流術或射頻消融供血血管），以及需要地高辛等藥物治療胎兒心動過速等。出生后長期隨訪并在必要的時間選擇合適的手術，對新生兒的預后具有深遠意義。在姜振林等[14]的研究中，55 例診斷為CHD 的胎兒出生后6 個月內(nèi)（新生兒期11 例）及時接受了手術治療，手術成功率達95%。其他研究中CHD 患兒手術的生存率為77.8%～92.1%[4]。本研究中CHD 患兒的手術成功率已達88%（38/43），因長期的隨訪記錄不僅使CHD 胎兒在產(chǎn)前接受規(guī)律產(chǎn)檢，降低了妊娠合并癥的發(fā)生率，且CHD 患兒在出生后可得到及時治療，實現(xiàn)CHD 胎兒被動的治療變成積極主動的治療，提高治愈成功率。

3.3 CHD胎兒多學科會診的必要性 醫(yī)學多學科會診綜合各科的優(yōu)質(zhì)資源，促進各科間的知識共享和優(yōu)勢互補，優(yōu)化疾病治療方案，改善預后。我國胎兒醫(yī)學多學科會診尚屬于起步階段，未得到廣泛推廣[15]。隨著產(chǎn)前檢查及產(chǎn)前診斷的發(fā)展，由于現(xiàn)有的專業(yè)局限及科室壁壘，產(chǎn)科醫(yī)生會面臨更多、更復雜的胎兒CHD，無法精準評估和治療胎兒CHD。是否排除基因異常、是否需要手術及手術次數(shù)與時機、手術費用和術后并發(fā)癥等相關問題的解答均需要遺傳科、超聲科、小兒心外科的參與及指導，故針對胎兒CHD 的多學科會診管理模式愈發(fā)重要[16-18]。胎兒產(chǎn)前檢查不及時，且對已檢出的胎兒CHD 缺乏有效的胎兒診斷-咨詢-治療一體化管理，盲目引產(chǎn)或保留胎兒，不規(guī)范隨訪，延誤出生后的治療時機是目前我國存在的突出問題[14]。

綜上所述，產(chǎn)前的多學科會診管理模式對胎兒CHD 的管理具有重要意義，可以為孕婦提供最佳指導意見，避免盲目引產(chǎn)或保留胎兒，指導出生后的隨訪及選擇適當?shù)氖中g時機，改善保留胎兒預后。