孫小梅，夏海龍，2，李丹丹

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院血液科，安徽 巢湖 238000；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，安徽 合肥 230022）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma）是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性腫瘤，為血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤[1]，多發(fā)于老年人。該病無法治愈，患者的生存時(shí)間從幾個(gè)月到幾年不等[2]。目前，硼替佐米（bortezomib，BTZ）是治療多發(fā)性骨髓瘤的一線用藥，主要不良反應(yīng)之一是周圍神經(jīng)病變[3]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[4]，BTZ 誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變與TNF-α 相關(guān)，且隨著BTZ 藥物累計(jì)量的增加，患者血清中TNF-α水平增加。另有研究顯示[5-8]，TNF-α 與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，TNF-α 病理性過度釋放可通過神經(jīng)毒性作用參與神經(jīng)細(xì)胞的凋亡增加、神經(jīng)可塑性降低等過程，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能損害[8]?，F(xiàn)階段，BTZ 對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性大多數(shù)為個(gè)案報(bào)道，其中包括可逆性后部腦病綜合征、中樞性發(fā)熱等[9，10]，而對(duì)于硼替佐米為基礎(chǔ)化療影響認(rèn)知功能和情緒的研究較少。但臨床準(zhǔn)確評(píng)估患者認(rèn)知功能和情緒至關(guān)重要，因其會(huì)導(dǎo)致患者治療依從性、生活質(zhì)量下降等，進(jìn)而影響患者預(yù)后。本研究旨在探討硼替佐米為基礎(chǔ)化療對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者認(rèn)知功能和情緒的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年11 月-2021年7 月安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的多發(fā)性骨髓瘤患者130例作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≤75歲；③無認(rèn)知障礙，可以配合完成檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往診斷焦慮、抑郁，嚴(yán)重認(rèn)知及精神障礙者；②有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或藥物依賴者；③伴有其他惡性腫瘤者；④有自身免疫或慢性炎癥者。根據(jù)是否使用硼替佐米化療分為未化療組（31例）和化療組（99例），其中化療組根據(jù)使用硼替佐米化療的療程長短分為化療≤4 療程組（58例）及化療＞4 療程組（41例）。三組性別、學(xué)歷、年齡、ISS 分期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 三組一般資料比較[n（%）]

1.2 方法

1.2.1 血清TNF-α 水平檢測 所有患者于入院第2天抽取靜脈血，送至我院檢驗(yàn)科，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清TNF-α 水平。

1.2.2 認(rèn)知功能評(píng)估 于入院后第1 天采用蒙特利爾量表（MoCA）評(píng)估患者的認(rèn)知功能，量表由13個(gè)任務(wù)組成，包括8個(gè)方面的測試（注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力）?？偡质菍?3 項(xiàng)任務(wù)的分?jǐn)?shù)相加得出，最高分是30 分，其中≥26 分屬于認(rèn)知正常。教育年限＜12年，在測試結(jié)果上加1 分以校正受教育程度的偏倚，測試時(shí)間為15～20 min。

1.2.3 情緒（焦慮、抑郁）測試 于入院后第1 天采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)估患者焦慮、抑郁程度。HAMA 量表總共包括14個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目采用0～4 分的5 級(jí)評(píng)分法，每個(gè)條目評(píng)分相加得到總分，總分越高表明被調(diào)查者焦慮狀態(tài)越嚴(yán)重。HAMD 量表總共包括17個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)條目的計(jì)分分別對(duì)應(yīng)選項(xiàng)的數(shù)字，總分為各條目分值相加，總分越高表明被調(diào)查者抑郁程度越嚴(yán)重。

1.3 觀察指標(biāo) 比較各組MoCA、HAMA、HAMD 評(píng)分及血清TNF-α 的水平，并分析化療組TNF-α 水平與MoCA、HAMA、HAMD 評(píng)分的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（）表示，比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher's 確切概率法；相關(guān)性分析中參數(shù)檢驗(yàn)采用Pearson 相關(guān)分析。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組MoCA、HAMA、HAMD 評(píng)分及血清TNF-α水平比較 化療≤4 療程組、化療＞4 療程組MoCA、HAMA、HAMD 評(píng)分低于未化療組，血清TNF-α 水平高于未化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；化療≤4 療程組MoCA 評(píng)分高于化療＞4 療程組，血清TNF-α 水平低于化療＞4 療程組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組HAMA 和HAMD 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 三組MoCA、HAMA、HAMD 評(píng)分及血清TNF-α 水平比較（）

表2 三組MoCA、HAMA、HAMD 評(píng)分及血清TNF-α 水平比較（）

2.2 化療組TNF-α 水平與MoCA、HAMA、HAMD 評(píng)分的相關(guān)性分析 Pearson 相關(guān)性分析顯示，化療組血清TNF-α 水平與MoCA 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與HAMA、HAMD 評(píng)分無相關(guān)性（P＞0.05）；HAMA評(píng)分與HAMD 評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 化療組TNF-α 水平與MoCA、HAMA、HAMD 評(píng)分的相關(guān)性分析（r）

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)[11，12]，15%～75%惡性腫瘤患者化療后會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能受損，即化療相關(guān)性認(rèn)知功能損害（chemotherapy related cognitive impairment，CRCI），患者可出現(xiàn)記憶力、學(xué)習(xí)能力、注意力、推理處理速度、執(zhí)行功能和視覺空間技能的損害。隨著腫瘤患者的生存期延長，CRCI 也越來越備受臨床關(guān)注。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療≤4 療程組、化療＞4 療程組MoCA 評(píng)分低于未化療組（P＜0.05），提示以BTZ 為基礎(chǔ)化療可能會(huì)損害多發(fā)性骨髓瘤患者的認(rèn)知功能。一項(xiàng)關(guān)于惡性血液病患者化療后認(rèn)知功能相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)[13]，接受以BTZ 為基礎(chǔ)治療方案患者的執(zhí)行功能和抽象功能顯著降低。本研究中化療≤4療程組MoCA 評(píng)分高于化療＞4 療程組（P＜0.05），與Khan MA 等[14]研究結(jié)果一致，提示隨著化療周期的增加，患者認(rèn)知功能評(píng)分持續(xù)下降，分析認(rèn)為隨BTZ用藥時(shí)間的延長，藥物積累加重了對(duì)神經(jīng)的損傷，導(dǎo)致患者認(rèn)知功能損害更加嚴(yán)重。

本研究結(jié)果顯示，化療≤4 療程組、化療＞4 療程組HAMA、HAMD 評(píng)分低于未化療組（P＜0.05），提示與未化療患者相比，以BTZ 為基礎(chǔ)化療患者焦慮、抑郁癥狀改善，考慮原因可能是心理適應(yīng)過程?；煛? 療程組與化療＞4 療程組HAMA 和HAMD評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與Vardy JL等[15]研究結(jié)果相一致，提示BTZ 為基礎(chǔ)化療療程的長短對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者情緒無明顯影響。此外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療≤4 療程組、化療＞4 療程組血清TNF-α 水平高于未化療組，且化療≤4 療程組血清TNF-α 水平低于化療＞4 療程組（P＜0.05），提示與未化療患者相比，以BTZ 為基礎(chǔ)化療患者血清中TNF-α 水平升高，并且隨著BTZ 化療療程的延長，TNF-α 水平也隨之增高。既往研究表明[16，17]，TNF-α 影響海馬體的體積和神經(jīng)再生，而成人海馬神經(jīng)元生成與學(xué)習(xí)記憶、空間意識(shí)等生理功能密切相關(guān)。海馬體的結(jié)構(gòu)和功能被破壞，損害了海馬神經(jīng)再生，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害。另外，有研究發(fā)現(xiàn)[18]，炎癥因子TNF-α 水平升高會(huì)導(dǎo)致血腦屏障通透性改變，TNF-α 進(jìn)入腦內(nèi)誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，在大腦中進(jìn)一步釋放TNF-α，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙。Shi DD 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，化療組小鼠認(rèn)知功能下降，血清中TNF-α明顯升高，內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的樹突棘顯著喪失，表明化療誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙與細(xì)胞因子失調(diào)和神經(jīng)可塑性障礙有關(guān)。本研究中Pearson 相關(guān)性分析顯示，化療組血清TNF-α 水平與MoCA 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與HAMA、HAMD 評(píng)分無相關(guān)性（P＞0.05）；HAMA 評(píng)分與HAMD 評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05）。治療劑量BTZ 雖不能穿透血腦屏障，但BTZ 治療后患者血清中TNF-α 升高，由此推斷BTZ 可能通過炎癥因子途徑破壞血腦屏障，再進(jìn)入中樞直接對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生影響；并且現(xiàn)有的基礎(chǔ)研究也表明BTZ 可以通過激活p38 及caspase-3 誘發(fā)大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡，與劑量效應(yīng)密切相關(guān)[20]。

綜上所述，BTZ 為基礎(chǔ)化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤可能會(huì)損害患者認(rèn)知功能，對(duì)患者情緒無明顯影響。隨著BTZ 用藥周期的延長，患者認(rèn)知功能進(jìn)一步下降。