王紹迪，王文華，馮志軍，尚 艷，魏靜祎

（河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 開封 475000）

2011年，國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）、美國胸科學(xué)會（ATS）和歐洲呼吸學(xué)會（ERS）共同發(fā)布肺腺癌（lung adenocarcinoma）國際多學(xué)科分類標(biāo)準(zhǔn)：①停用細支氣管肺泡癌和混合亞型腺癌這兩個術(shù)語；②引入“浸潤性黏液腺癌”（invasive mucinous adenocarcinoma，IMA）用于以前歸類為黏液性細支氣管肺泡癌（BAC）的腺癌，不包括符合肺原位腺癌（AIS）或微浸潤腺癌（MIA）標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤[1]。2015年，世界衛(wèi)生組織（WHO）也將IMA 歸類為侵襲性腺癌亞型[2]。IMA 被定義為細胞內(nèi)或細胞外黏液豐富，混合有間質(zhì)浸潤，可能含有柱狀或杯狀細胞成分，淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移比其他類型的腺癌少得多的侵襲性腺癌[3]。IMA 與非粘液腺癌的區(qū)別在于形態(tài)學(xué)上的差異，IMA 的非均勻混合物可表現(xiàn)為任何生長模式，包括鱗狀、腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀和實體狀[4-6]。雖然IMA 開始時是局限性病變，但它們有強烈的傾向表現(xiàn)為多中心、多葉和雙側(cè)腫瘤，很可能反映了肺泡內(nèi)擴散，類似于最近描述的通過空氣間隙擴散（STAS）的預(yù)后特征[7-9]。根據(jù)術(shù)前CT 表現(xiàn)可將IMA 分為肺型IMA和結(jié)節(jié)型IMA：結(jié)節(jié)型IMA 定義為單發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊；肺型IMA 定義為形狀或分布不明確，沿肺葉或肺段分布，有時伴有充氣支氣管征[10-13]，其中肺型IMA 也被稱為實變型IMA。目前關(guān)于不同CT 分型的IMA與術(shù)后生存期的關(guān)系尚不明確。為此，本研究通過Meta 分析比較肺型IMA 與結(jié)節(jié)型IMA 在無病生存期（DFS）、總生存期（OS）的差異，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 應(yīng)用主題詞“mucinous adenocarcinoma，non -TRU type adenocarcinoma，invasive mucinous adenocarcinoma，surgery，Surgical Procedures，Operative，survival analysis，Prognosis，Disease -free survival，Treatment Outcome，Therapeutic Index”在PubMed、EMbase、Cochrane 和Web of Science 數(shù)據(jù)庫中檢索2021年1 月前發(fā)表的相關(guān)研究。根據(jù)主題詞或任意字段檢索，同義詞之間用or 連接，各部分之間用and 連接，采取交叉匹配檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合IMA 診斷的橫斷面、病例對照及隊列研究；②根據(jù)CT 表現(xiàn)將納入病例嚴(yán)格分組；③具備結(jié)局效應(yīng)指標(biāo)：DFS、OS、風(fēng)險比（HR）及95%可信區(qū)間（CI）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)數(shù)據(jù)、原始資料不全的文獻；②有其他惡性腫瘤病史的患者；③患者未接受手術(shù)切除；④非中、英文文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2 名研究者獨立檢索文獻，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)完成篩選，再通過閱讀全文進行基本信息資料及結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)提取，如果遇到分歧，通過討論解決。提取的數(shù)據(jù)包括：題目、發(fā)表年限、作者姓名、納入病例的年齡范圍、病例數(shù)、手術(shù)方式、5年DFS、5年OS。另外對納入的研究進行質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 使用RevMan5.3 軟件對所納入的研究進行分析。參閱相關(guān)研究資料，HR做為合并效應(yīng)量，95%為其可信區(qū)間（95%CI）。對納入數(shù)據(jù)進行異質(zhì)性檢驗，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05，研究間的異質(zhì)性選用森林圖和I2統(tǒng)計量進行判斷。依據(jù)《Cochrane系統(tǒng)評價手冊》的相關(guān)闡述，當(dāng)I2＞50% 時認為研究間存在異質(zhì)性，反之則無。如果納入文獻的結(jié)果存在異質(zhì)性，使用漏斗圖完成發(fā)表偏倚的判斷。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 通過檢索PubMed、EMbase、Cochrane、Web of Science 數(shù)據(jù)庫，初步檢索到5206篇文獻：從EMbase 數(shù)據(jù)庫檢索到2871 篇，從Web of Science 數(shù)據(jù)庫檢索到301 篇，從Cochrane 數(shù)據(jù)庫檢索到77 篇，從PubMed 數(shù)據(jù)庫檢索到1948 篇。經(jīng)過嚴(yán)格篩選，最終納入文獻4 篇，共538例患者，其中結(jié)節(jié)型IMA 共451例，肺型IMA 共87例。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本信息及方法學(xué)質(zhì)量評價 4 篇文獻報道了經(jīng)手術(shù)治療的IMA 病例，術(shù)前經(jīng)過病理確認及嚴(yán)格的CT 分型。納入研究的基本信息見表1；方法學(xué)質(zhì)量評價見表2。

表1 納入研究的文獻基本信息

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 DFS 比較 4 項研究共538例患者，包括451例結(jié)節(jié)型IMA，87例肺型IMA。森林圖顯示：I2=69%，P=0.02，各項研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，肺型IMA 與結(jié)節(jié)型IMA 與患者的DFS 有關(guān)，相對于肺型IMA，結(jié)節(jié)型IMA 擁有較長的DFS，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=1.80，95%CI：1.19～2.72，P=0.005），見圖2。

圖2 肺型IMA 與結(jié)節(jié)型IMA 的DFS 比較

2.3.2 OS 比較 有3 項研究納入了OS，共470例患者，包括397例結(jié)節(jié)型IMA，73例肺型IMA。森林圖顯示：I2=62%，P=0.07，各項研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，肺型IMA 與結(jié)節(jié)型IMAOS 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=1.77，95%CI：1.11～2.84，P=0.02），見圖3。

圖3 肺型IMA 與結(jié)節(jié)型IMA 的OS 比較

2.4 發(fā)表偏倚 對肺型IMA 與結(jié)節(jié)型IMA 的DFS 比較繪制漏斗圖，對稱性欠佳，見圖4。

圖4 發(fā)表偏倚

3 討論

IMA 在所有肺腺癌中占比2%～10%，可以認為IMA 是一種相對罕見的組織學(xué)亞型[14]。研究表明[11]，IMA 的預(yù)后不具有典型性。關(guān)于IMA 的治療方案，目前以手術(shù)為主[14]，其手術(shù)方式包括楔形切除術(shù)、肺段切除術(shù)、葉切除術(shù)、雙肺葉切除術(shù)以及肺切除術(shù)。據(jù)統(tǒng)計，在行手術(shù)治療的IMA 患者中，絕大多數(shù)患者均以葉切除術(shù)治療，約占總?cè)藬?shù)的80%[10-13]。

在臨床實踐中，CT 等影像學(xué)工具常用于肺癌的診斷分期、指導(dǎo)治療及預(yù)后監(jiān)測[15，16]。關(guān)于IMA 的研究報道較多，但只有少數(shù)研究涉及IMA 的影像學(xué)分型，不同影像學(xué)類型IMA 的預(yù)后是否存在差異，目前仍存在爭議。有研究認為[11]，CT 類型與IMA 患者的DFS、OS 無關(guān)，腫瘤大小是降低OS 的唯一預(yù)測因素。另有研究顯示[10，12，17]，CT 類型是影響IMA 患者生存的重要預(yù)測因素，IMA 的CT 影像特征可用于患者的預(yù)后評估。Matsui T 等[13]研究認為，CT 類型僅是IMA 患者5年DFS 的預(yù)測因素，而不是5年OS的預(yù)測因素。

目前IMA 的治療指南尚不明確，需要更多的研究來進一步探索。此外，部分研究表明[18-20]，胸膜侵犯與患者生存風(fēng)險的增加顯著相關(guān)。另有研究指出[21]，胸膜侵犯是一個良好的預(yù)后因素，提示胸膜浸潤與AJCC 分期、化療等其他變量存在相互作用。因此，胸膜侵襲在IMA 生存分析中的作用尚需進一步研究。

本研究中，肺型IMA 與結(jié)節(jié)型IMA 的DFS 比較存在發(fā)表偏倚，考慮異質(zhì)性的來源與納入文獻較少有關(guān)。另外，肺型IMA 與結(jié)節(jié)型IMA 的OS 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），也與納入文獻較少有關(guān)。本次研究還顯示，相較于結(jié)節(jié)型IMA，肺型IMA是IMA 患者DFS 較短的重要危險因素，這與大多數(shù)研究[10，12，13，17]得出的結(jié)論一致。因此，臨床上應(yīng)重視對此類患者監(jiān)測評估，以改善患者預(yù)后。

本研究的局限性：①在收集的公開發(fā)表的研究中，肺炎IMA 的例數(shù)較少；②納入的研究均為回顧性研究；③納入的研究較少；④國內(nèi)外的研究人員對IMA 患者CT 分型的細節(jié)上可能存在偏差。

綜上所述，相較于結(jié)節(jié)型IMA，肺型IMA 是IMA 患者DFS 減少的重要危險因素。