王瑞杰，張國(guó)駿，龐穩(wěn)泰，李毓赟，劉東德，鐘凱

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

變應(yīng)性鼻炎（AR）又稱過(guò)敏性鼻炎，是以鼻腔黏膜組織水腫、毛細(xì)血管擴(kuò)張為病理表現(xiàn)的變應(yīng)性疾病，具有病程長(zhǎng)、遷延不愈、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)主要為鼻塞、鼻癢、流清涕、陣發(fā)性噴嚏等癥狀，若病情長(zhǎng)時(shí)間得不到有效治療，可并發(fā)鼻竇炎、哮喘等疾病，嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)阻塞性睡眠呼吸障礙[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示：全球AR患病率約為10%～25%，人數(shù)超過(guò)5億，且約25%的AR患者常伴哮喘，中國(guó)總計(jì)近1．5億人患病AR，哮喘患者高達(dá)2 000萬(wàn)[2]。AR雖然不會(huì)危及生命，但嚴(yán)重影響患者身心健康及生活質(zhì)量。

目前臨床上AR的治療方法主要包括4項(xiàng)措施：一是避免接觸變應(yīng)原；二是藥物治療；三是特異性免疫治療；四是健康教育[2]。雖然最有效的方案是避免接觸變應(yīng)原，但由于生活中變應(yīng)原的散布的廣泛性、以及復(fù)雜性，使得變應(yīng)原難以全部的避免。藥物是治療AR的主要手段，但由于AR呈現(xiàn)出變應(yīng)原的多樣性、病情重、病程長(zhǎng)、年輕化及易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，加上發(fā)病過(guò)程等復(fù)雜情況，使得當(dāng)前沒(méi)有一種特效藥可以有效控制并治愈該病，造成了AR治療的困難。特異性免疫治療是針對(duì)變應(yīng)原致敏的“對(duì)因之法”，而且效果長(zhǎng)期有效。但是費(fèi)用較高，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較重。辛芩顆粒在治療AR有良好的效果，且價(jià)格低廉，可以很好的彌補(bǔ)西藥的不足。

中醫(yī)認(rèn)為變應(yīng)性鼻炎當(dāng)屬中醫(yī)“鼻鼽”的范疇，在病機(jī)方面主要責(zé)之于臟腑氣虛、陽(yáng)虛及外感，與肺、脾、腎等臟腑功能失調(diào)密切相關(guān)[1]。純中藥制劑辛芩顆粒主要由具有祛風(fēng)止癢、宣通鼻竅、疏風(fēng)益肺等功能的多種中藥配制而成，對(duì)變應(yīng)性鼻炎有很好療效以及對(duì)疾病的復(fù)發(fā)也有很好的預(yù)防作用[3]。西醫(yī)研究表明辛芩顆?？惯^(guò)敏作用顯著，對(duì)肥大細(xì)胞顆粒、過(guò)敏遞質(zhì)對(duì)效應(yīng)器官產(chǎn)生的過(guò)敏反應(yīng)有明顯的抑制作用，不僅可以抑制主、被動(dòng)變態(tài)反應(yīng)，而且對(duì)機(jī)體具有免疫調(diào)節(jié)功能[1]。

目前辛芩顆粒主要廣泛用于治療變應(yīng)性鼻炎，但缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)，本研究將全面搜索辛芩顆粒治療變應(yīng)性鼻炎在臨床的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)其臨床療效和安全性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，以期為臨床實(shí)踐和研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉科分會(huì)2004年制定的《變應(yīng)性鼻炎的診治原則和推薦方案》提出的變應(yīng)性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[4]，其他均不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組為口服西藥常規(guī)治療，試驗(yàn)組均為辛芩顆粒聯(lián)合口服西藥常規(guī)治療；用量及療程不限；聯(lián)合西藥常規(guī)治療時(shí)，試驗(yàn)組與對(duì)照組的西藥用藥方案需完全一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為臨床總有效率及復(fù)發(fā)率，參考《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》對(duì)AR相關(guān)的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：臨床癥狀完全消失，停藥后觀察6個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)；有效：臨床癥狀明顯改善，停藥后觀察6個(gè)月偶爾復(fù)發(fā)；無(wú)效：臨床癥狀未見(jiàn)明顯變化，甚至加重。臨床總有效=痊愈+有效，且報(bào)告中需有明確的2組觀察例數(shù)和復(fù)發(fā)例數(shù)及顯效、有效、無(wú)效例數(shù)等臨床數(shù)據(jù)，2者療效標(biāo)準(zhǔn)權(quán)威公認(rèn)。安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，非聯(lián)合口服西藥，納入受試者小于100例，學(xué)位論文，會(huì)議論文，重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，綜述類(lèi)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索維普（VIP）、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)（WanFang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、Embase、the Cochrane Library、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集辛芩顆粒治療變應(yīng)性鼻炎的RCT，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2019年12月。此外，為了相關(guān)文獻(xiàn)研究的完整性，需追溯納入研究的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：辛芩顆粒、變應(yīng)性鼻炎、過(guò)敏性鼻炎、鼻鼽等。英文檢索詞包括：XinQinGranules、XinQin、Allergic Rhinitis、AR 等。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 應(yīng)用NoteExpress3．2進(jìn)行文獻(xiàn)管理和篩選，首先NoteExpress自動(dòng)查重后，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究，剩余的文獻(xiàn)下載并閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。提取內(nèi)容包括：1）納入研究的基本信息，包括標(biāo)題、第一作者、發(fā)表時(shí)間。2）納入對(duì)象的基本情況、分組、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病程、隨機(jī)和盲法的使用情況。3）干預(yù)措施、療程。4）結(jié)局指標(biāo)，包括臨床有效性指標(biāo)、安全性指標(biāo)。2名研究者獨(dú)立篩選和提取相應(yīng)信息，有分歧時(shí)，討論解決或聯(lián)系相關(guān)作者協(xié)助解決。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的質(zhì)量采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5．3推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)隨機(jī)方法、分配隱藏、受試者和結(jié)果評(píng)價(jià)盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚等7個(gè)方面評(píng)價(jià)研究質(zhì)量，其標(biāo)準(zhǔn)為方法運(yùn)用正確為“l(fā)ow risk”，方法運(yùn)用表述不清楚為“unclear risk”，方法運(yùn)用錯(cuò)誤為“high risk”，最終對(duì)文獻(xiàn)做出判斷。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用RevMan 5．3軟件對(duì)收集的信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料使用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）；計(jì)量資料使用均數(shù)差（MD）及95%CI表示。對(duì)納入研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性和臨床異質(zhì)性進(jìn)行判斷，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用Cochrane Q檢驗(yàn)，并用I2來(lái)評(píng)價(jià)其大小：若 I2≤50%且 P＞0．1，則認(rèn)為統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并；若I2＞50%或P≤0．1，說(shuō)明統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來(lái)源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；臨床異質(zhì)性根據(jù)研究間的研究對(duì)象、干預(yù)措施、對(duì)照等方面。若結(jié)局指標(biāo)中納入的文獻(xiàn)超過(guò)8篇，則用漏斗圖分析檢驗(yàn)其發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本信息 共檢索到中文文獻(xiàn)493篇，英文文獻(xiàn)2篇。采用NoteExpress 3．2軟件進(jìn)行自動(dòng)查重，剔除重復(fù)后得到文獻(xiàn)186篇。通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初篩得到41篇文獻(xiàn)，閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩后最終得到10篇符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow diagram of literature screening

納入研究均為中文，最早發(fā)表于2012年，最晚發(fā)表于 2019 年。10 個(gè)研究[1，3，5-12]共納入變應(yīng)性鼻炎患者 1 386 例。10 個(gè)研究[1，3，5-12]均試驗(yàn)組為辛芩顆粒聯(lián)合口服西藥，對(duì)照組為口服西藥。療程為2周～2個(gè)月不等。見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of included studies

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 納入的10個(gè)研究中[1，3，5-12]，有 4 個(gè)研究采用了正確的隨機(jī)方法[1，5，7，11]為low risk；有6個(gè)研究?jī)H提及隨機(jī)未描述具體隨機(jī)方法[3，6，8-10，12]為 unclear risk；全部 10 個(gè)研究均未提及分配隱藏及盲法，為unclear risk；10個(gè)研究均無(wú)法獲得研究方案，所以在選擇性報(bào)告方面均評(píng)為unclear risk；10個(gè)研究均未發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)不完整，評(píng)為low risk．納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，見(jiàn)圖2。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚分析Fig.2 Evaluation of risk of bias of included studies

2.3 Meta分析

2.3.1 臨床總有效率 共有10個(gè)研究[1，3，5-12]報(bào)道了辛芩顆粒治療變應(yīng)性鼻炎的臨床總有效率。共納入患者1 386例，其中試驗(yàn)組694例，對(duì)照組692例。納入研究間同質(zhì)性較好（P=0．90，I2=0%）采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，使用辛芩顆粒聯(lián)合口服西藥效果優(yōu)于單獨(dú)使用口服西藥，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1．18，95%CI（1．13，1．24），P＜0．000 01]。見(jiàn)圖3。

圖3 辛芩顆粒治療變應(yīng)性鼻炎的臨床總有效率meta分析Fig.3 Meta analysis of clinical efficacy of Xinqin Granule in treatment for allergic rhinitis

2.3.2 復(fù)發(fā)率 共有5個(gè)研究[6-8，10，12]報(bào)道了變應(yīng)性鼻炎的復(fù)發(fā)率。共納入701例，試驗(yàn)組377例，對(duì)照組 324例。納入研究間同質(zhì)性較好（P=0．52，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，辛芩顆粒聯(lián)合口服西藥治療變應(yīng)性鼻炎后的復(fù)發(fā)率明顯低于單獨(dú)使用口服西藥，其差異性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [RR=0．29，95%CI（0．20，0．41），P＜0．000 01]。見(jiàn)圖4。

圖4 辛芩顆粒治療變應(yīng)性鼻炎后的復(fù)發(fā)率的Meta分析Fig.4 Meta analysis of recurrence of Xinqin Granule in treatment for allergic rhinitis

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 共有6個(gè)研究[3，5，7-10]報(bào)道了安全性相關(guān)信息。其中1個(gè)研究[8]報(bào)告未發(fā)生不良事件，5 個(gè)研究[3，5，7，9-10]報(bào)告了不良反應(yīng)。納入研究間同質(zhì)性較好（P=0．72，I2=0%），）采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。共納入690例，試驗(yàn)組346，對(duì)照組344例。辛芩顆粒聯(lián)合口服西藥的不良反應(yīng)明顯低于口服西藥，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0．54，95%CI（0．32，0．92），P=0．02]。見(jiàn)圖5。

圖5 辛芩顆粒治療變應(yīng)性鼻炎的不良反應(yīng)發(fā)生率的meta分析Fig.5 Meta analysis of adverse reactionsof Xinqin Granule in treatment for allergic rhinitis

2.4 發(fā)表偏倚 根據(jù)辛芩顆粒治療變應(yīng)性鼻炎的臨床總有效率繪制漏斗圖。結(jié)果顯示漏斗圖不對(duì)稱提示可能存在發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖6。

圖6 辛芩顆粒治療變應(yīng)性鼻炎臨床總有效率漏斗圖Fig.6 Funnel chart of clinical efficacy of Xinqin Granule in treatment for allergic rhinitis

3 討論

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)參照PRISMA聲明中提供的條目清單進(jìn)行報(bào)告[13]，共納入 10 個(gè)研究[1，3，5-12]，均為辛芩顆粒聯(lián)合常規(guī)口服西藥，對(duì)比常規(guī)口服西藥。納入患者1 386例，其中試驗(yàn)組694例，對(duì)照組692例。Meta分析結(jié)果顯示：辛芩顆粒聯(lián)合口服西藥治療變應(yīng)性鼻炎具有良好的效果，在提高臨床總有效率，降低變應(yīng)性鼻炎的復(fù)發(fā)率上具有明顯的優(yōu)勢(shì)。但由于納入樣本量偏少，只有1 386例；10個(gè)研究中，只有4個(gè)采取了正確的方法，6個(gè)研究?jī)H提及隨機(jī)未描述具體方法，10個(gè)研究均未提及分配隱藏和盲法，試驗(yàn)設(shè)計(jì)也無(wú)法獲取，存在方法學(xué)缺陷，使得結(jié)果的可靠性受到影響，需要補(bǔ)充更多高質(zhì)量的研究對(duì)其進(jìn)行證實(shí)。7個(gè)研究[3，5，7-10]報(bào)道了安全性相關(guān)信息。其中1個(gè)研究[8]報(bào)告未發(fā)生不良事件，5個(gè)研究[3，5，7，9-10]報(bào)告了不良事件。Meta 分析顯示：辛芩顆粒聯(lián)合口服西藥比單純口服西藥不良事件的發(fā)生明顯減少，說(shuō)明辛芩顆粒聯(lián)合西藥治療變應(yīng)性鼻炎時(shí)，可以明顯降低單純口服西藥不良事件的發(fā)生，安全性較好。由此可建議醫(yī)生在用口服西藥治療變應(yīng)性鼻炎時(shí)，聯(lián)合辛芩顆粒進(jìn)行治療，提高臨床有效率，降低復(fù)發(fā)率，還可以減少不良事件的發(fā)生。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的不足之處在于：1）納入研究質(zhì)量不高，10 個(gè)研究中[1，3，5-12]，有 6 個(gè)研究[3，6，8-10，12]僅提及隨機(jī)未描述具體隨機(jī)方法；10個(gè)研究均未提及分配隱藏及盲法，均無(wú)法獲得試驗(yàn)設(shè)計(jì)，存在方法學(xué)的缺陷。只有 4 個(gè)研究[1，5，7，11]采用了正確的隨機(jī)方法，故存在實(shí)施偏倚、選擇偏倚和測(cè)量偏倚等風(fēng)險(xiǎn)性，從而使Meta分析結(jié)果的可信度受到影響。2）各研究間納入標(biāo)準(zhǔn)存在差異，療程以及聯(lián)合用藥的不統(tǒng)一，從而使研究間的異質(zhì)性增大，使得Meta分析統(tǒng)計(jì)學(xué)能效降低。3）辨證論治是中醫(yī)藥治療疾病的根本原則，若忽略證型進(jìn)行用藥必然會(huì)影響研究的結(jié)果，而納入的10個(gè)研究均未提及證型，影響結(jié)果的臨床推廣。

通過(guò)本次研究對(duì)臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究者對(duì)方法學(xué)的認(rèn)識(shí)不足，在實(shí)施過(guò)程中存在方法學(xué)的缺陷，從而使試驗(yàn)的真實(shí)性與質(zhì)量受到影響。啟示今后的臨床研究人員應(yīng)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)和科學(xué)的試驗(yàn)方案，結(jié)果發(fā)表參照CONSORT聲明[14]進(jìn)行報(bào)告，從而做出更高質(zhì)量的研究，為臨床實(shí)踐提供更具價(jià)值的參考證據(jù)。

本次研究首次以系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的方法評(píng)價(jià)了辛芩顆粒治療變應(yīng)性鼻炎的臨床有效性和安全性，基于高質(zhì)量RCT的系統(tǒng)評(píng)價(jià)是目前被認(rèn)為最高級(jí)別的證據(jù)之一。通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果及其快速、科學(xué)處理海量信息的方法促進(jìn)了知識(shí)的轉(zhuǎn)化，有利于中醫(yī)藥的繼承、發(fā)展和傳播。在臨床實(shí)踐中，通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的分析，醫(yī)務(wù)工作者可以：1）判斷出該結(jié)果是否適用于相關(guān)變應(yīng)性鼻炎的患者，做出合理選擇。2）了解證據(jù)中的干預(yù)措施是否具有可行性；是否可以應(yīng)用該治療措施。3）權(quán)衡利弊，臨床治療需要療效和安全性的保障，系統(tǒng)評(píng)價(jià)提供的證據(jù)可以對(duì)臨床決策做出有力的支持。

綜上所述，辛芩顆粒聯(lián)合口服西藥治療變應(yīng)性鼻炎時(shí)，在臨床總有效率，減少?gòu)?fù)發(fā)率上有較好的效果，不良反應(yīng)少，安全性較高。由于目前發(fā)表的研究質(zhì)量偏低，從而使結(jié)論的可靠性受到影響，建議臨床工作者在參考本研究時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎結(jié)合臨床具體實(shí)際與診療指南進(jìn)行綜合判斷，從而發(fā)揮其應(yīng)有的效果。