江 紅，王號號，毛紅森

（徐州市賈汪區(qū)人民醫(yī)院腫瘤放化療科，江蘇 徐州 221011）

肺癌是以侵襲及轉(zhuǎn)移為主要特征的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80% ～85%[1]。NSCLC 患者早期并無典型的癥狀，多數(shù)患者確診時病情已進(jìn)展至中晚期，錯失了最佳手術(shù)時機(jī)[2]?，F(xiàn)階段臨床對于中晚期NSCLC 多采用以化療為主的綜合手段治療，能延緩患者病情的進(jìn)展，延長生存時間[3]。順鉑是臨床常用的化療藥物，雖能在一定程度控制腫瘤患者病情的進(jìn)展，但整體效果未能達(dá)到預(yù)期[4]。近年來免疫療法逐漸應(yīng)用于NSCLC 的治療中，并被證實能促進(jìn)機(jī)體免疫功能的恢復(fù)、延長患者的生存時間。文獻(xiàn)報道，替雷利珠單抗可有效阻斷腫瘤細(xì)胞表面程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）與T 細(xì)胞表面的程序性死亡受體1（PD-1）結(jié)合，重新激活T細(xì)胞的抗腫瘤應(yīng)答效應(yīng)，發(fā)揮免疫殺傷作用[5-6]。現(xiàn)階段臨床關(guān)于替雷利珠單抗聯(lián)合順鉑治療中晚期NSCLC的研究較少。本研究通過比較中晚期NSCLC 患者治療前后的免疫功能變化及預(yù)后情況，旨在探尋替雷利珠單抗聯(lián)合順鉑化療方案對中晚期NSCLC 的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019 年3 月至2021 年3 月收治的86例中晚期NSCLC 患者進(jìn)行研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南》[7]中關(guān)于NSCLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)、組織病理學(xué)檢查確診；2）首次發(fā)??；3）無化療禁忌證；4）簽署知情同意書；5）預(yù)計生存時間不低于3 個月；6）近期未接受其他相關(guān)治療；7）臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）病灶無法測量者；2）對替雷利珠單抗、順鉑不耐受者；3）腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；4）腦、心等重要器官損傷嚴(yán)重者；5）缺乏完整的臨床及隨訪資料者；6）合并其他惡性腫瘤者；7）合并精神疾病或存在凝血、視聽及認(rèn)知功能損傷者。以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，其中對照組和觀察組中均各有患者43 例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組一般資料的比較

1.2 治療方法

對照組予以順鉑化療，第1 至第3 天，靜脈注射順鉑（生產(chǎn)廠家：廣東嶺南制藥；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20183341）75 mg/m2，3 周為1 個療程，持續(xù)治療3 個療程。觀察組在此基礎(chǔ)上予以替雷利珠單抗治療。靜脈滴注替雷利珠單抗注射液（生產(chǎn)廠家：勃林格殷格翰生物藥業(yè)；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20190045，）200 mg，3 周給藥1 次（1 個療程），持續(xù)治療3 個療程。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 結(jié)合《實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)》[8]擬定兩組的療效判定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）：腫瘤消失，持續(xù)4 周以上；部分緩解（PR）：腫瘤體積減小≥50%，持續(xù)4 周以上；穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積減?。?0% 且增大＜20%，持續(xù)4 周以上；進(jìn)展（PD）：不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)。客觀有效率（ORR）為PR 率與CR率之和，疾病控制率（DCR）為SD 率、PR 率與CR率之和。

1.3.2 免疫功能 分別于治療前、治療3 個療程后采集兩組的空腹靜脈血3 mL，采用Fascalibur 型流式細(xì)胞儀對血液中的CD3+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞水平進(jìn)行檢測。

1.3.3 腫瘤標(biāo)志物 分別于治療前、治療3 個療程后采集兩組的空腹靜脈血3 mL，經(jīng)離心處理（轉(zhuǎn)速3500 r/min、時間10 min、半徑10 cm）取上清液，以電化學(xué)發(fā)光法檢測上清液中的糖類抗原125（CA-125）、細(xì)胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）水平。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄并比較兩組治療期間發(fā)生不良反應(yīng)的情況。

1.3.5 預(yù)后 治療結(jié)束后對兩組均進(jìn)行1 年的隨訪，每3 個月通過電話或門診形式進(jìn)行隨訪，記錄并統(tǒng)計兩組的生存率及無進(jìn)展生存期。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效的比較

治療后，觀察組的ORR、DCR 分別為55.81%、79.07%， 均顯著高于對照組的32.56%、58.14%（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組臨床療效的比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后免疫功能的比較

兩組治療前的CD3+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。兩組治療后的CD3+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞水平均高于治療前，且觀察組均高于對照組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療前后免疫功能的比較（± s）

表3 兩組治療前后免疫功能的比較（± s）

注：* 與同組治療前比較，P ＜0.05。

組別 CD3+T 細(xì)胞（%） CD4+T 細(xì)胞（%） CD4+T 細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=43） 43.26±4.95 52.06±5.67* 37.85±3.71 48.52±4.75* 1.21±0.27 1.84±0.33*對照組（n=43） 42.98±5.16 47.34±5.39* 38.34±3.95 44.96±4.38* 1.26±0.25 1.60±0.29*t 值 0.257 3.956 0.593 3.613 0.891 3.582 P 值 0.798 ＜0.001 0.555 0.001 0.376 0.001

2.3 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平的比較

兩組治療前的血清CA-125、CYFRA21-1、CEA水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。兩組治療后的血清CA-125、CYFRA21-1、CEA 水平均低于治療前，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平的比較（± s）

表4 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平的比較（± s）

注：* 與同組治療前比較，P ＜0.05。

組別 CA-125（U/mL） CYFRA21-1（ng/mL） CEA（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=43） 122.56±20.47 71.54±13.92* 24.18±3.57 7.91±1.26* 12.69±3.86 6.58±1.72*對照組（n=43） 120.98±22.15 94.86±18.06* 23.94±4.02 14.72±2.29* 13.07±4.13 8.41±2.56*t 值 0.344 6.706 0.293 17.085 0.441 3.891 P 值 0.732 ＜0.001 0.771 ＜0.001 0.661 ＜0.001

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組治療期間周圍神經(jīng)毒性、肝腎功能損傷、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制的發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。詳見表5。

表5 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[例（%）]

2.5 兩組預(yù)后的比較

隨訪1 年發(fā)現(xiàn)，觀察組的生存率、無進(jìn)展生存期均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。詳見表6。

表6 兩組預(yù)后的比較

3 討論

NSCLC 的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與肺部感染、環(huán)境變化及長期吸煙等因素有關(guān)[9]。NSCLC 發(fā)病較為隱匿，早期無明顯癥狀，加之肺癌細(xì)胞分裂相對緩慢，轉(zhuǎn)移擴(kuò)散時間較晚，因此使得75%左右的患者在確診時病情已發(fā)展至中晚期[10]?；熓侵委熤型砥贜SCLC 的重要手段，順鉑作為常用的化療藥物，可抑制腫瘤細(xì)胞中脫氧核苷酸的復(fù)制過程，破壞腫瘤細(xì)胞增殖，在一定程度上延長患者的生存時間，但整體療效仍不理想[11-12]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合免疫治療能提高NSCLC 患者的治療效果。免疫治療能阻斷PD-1/PD-L1 通路，使活化的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞，從而可更有效殺傷腫瘤細(xì)胞[13]。替雷利珠單抗作為PD-1 阻斷劑，經(jīng)靜脈給藥后可結(jié)合人PD-L1，阻斷PD-1/PD-L1 通路，恢復(fù)T細(xì)胞的免疫殺傷作用，為機(jī)體的腫瘤免疫治療創(chuàng)造有利條件[14]。機(jī)體發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)的細(xì)胞主要為T細(xì)胞，T 細(xì)胞亞群的水平是臨床判斷NSCLC 患者病情進(jìn)展、評估其療效的主要指標(biāo)。CD3+T 細(xì)胞與CD4+T細(xì)胞可通過促進(jìn)細(xì)胞因子分泌，活化單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，使其發(fā)揮免疫應(yīng)答作用。此外，CD4+T 細(xì)胞還可促進(jìn)白細(xì)胞介素-2（IL-2）的釋放，從而活化CD8+T 細(xì)胞，最終誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[15]?？梢?，CD4+T細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞能反映機(jī)體免疫系統(tǒng)的自我調(diào)節(jié)能力，是臨床評估機(jī)體免疫功能的主要指標(biāo)。既往的研究顯示，NSCLC 患者的CD3+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞及CD4+T 細(xì)胞/CD8+T 細(xì)胞水平遠(yuǎn)低于健康群體[16]。化療聯(lián)合PD-1 單克隆抗體治療可改善機(jī)體的免疫功能，抑制腫瘤進(jìn)展，治療效果優(yōu)于單獨(dú)化療[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組的ORR、DCR 及免疫功能指標(biāo)均優(yōu)于對照組，與上述研究結(jié)果相符，說明中晚期NSCLC 患者應(yīng)用替雷利珠單抗聯(lián)合順鉑化療療效確切，能提高機(jī)體的免疫功能。分析原因是：替雷利珠單抗能阻斷PD-1/PD-L1 通路介導(dǎo)的T 細(xì)胞免疫抑制效應(yīng)，改善腫瘤免疫微環(huán)境，促進(jìn)T 細(xì)胞的分泌及增殖，有利于重建機(jī)體的免疫功能，免疫功能得到恢復(fù)后，患者的抗病能力會明顯增強(qiáng)，有利于機(jī)體發(fā)揮抗腫瘤作用，抑制疾病進(jìn)展。腫瘤標(biāo)志物能有效評估惡性腫瘤患者的病情進(jìn)展及預(yù)后。CA-125 在腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)，其在浸潤性腫瘤細(xì)胞破壞組織后可釋放進(jìn)入血液循環(huán)[18]。CYFRA21-1 主要分布于肺泡上皮細(xì)胞，是診斷肺癌的特異性指標(biāo)[19]。CEA 作為特異性腫瘤相關(guān)抗原，其水平降低表明治療效果良好[20]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，治療后血清CA-125、CYFRA21-1、CEA 水平較低患者的總體生存率及無進(jìn)展生存時間均優(yōu)于水平較高的患者[21]。本研究中，治療后觀察組的血清CA-125、CYFRA21-1、CEA 水平均低于對照組，提示替雷利珠單抗聯(lián)合順鉑化療方案治療中晚期NSCLC 的機(jī)制可能與降低CA-125、CYFRA21-1、CEA 水平，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)。對比不良反應(yīng)發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，兩組無顯著差異，說明加用替雷利珠單抗并不會增加不良反應(yīng)，安全性較高。隨訪1 年發(fā)現(xiàn)，觀察組的生存率、無進(jìn)展生存期均優(yōu)于對照組，說明替雷利珠單抗聯(lián)合順鉑化療能改善中晚期NSCLC 患者的預(yù)后。

綜上所述，中晚期NSCLC 患者應(yīng)用替雷利珠單抗聯(lián)合順鉑化療療效確切，能促進(jìn)免疫功能恢復(fù)，改善腫瘤標(biāo)志物水平及預(yù)后。