李婷婷，李曉波，李玉梅，徐西芳，丁 熒

（1. 儀征市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 儀征 211400 ；2. 江蘇省蘇北人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 揚州 225001）

卒中是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡、殘疾和癡呆的主要原因之一，是全球第三大導(dǎo)致長期殘疾的原因[1-2]。眾所周知，缺血性腦卒中占全部卒中的70% ～80%，大腦缺血性改變引起腦損傷的過程中涉及多種機制，包括興奮毒性、氧化應(yīng)激和炎癥等[3]。尋找新的生物標志物是缺血性腦卒中研究領(lǐng)域的重點之一。生物標志物是一種小分子，通常是一種蛋白質(zhì)，可以很容易在生物液體( 如血液、血漿、唾液和尿液) 中檢測到，并可提供有關(guān)特定器官、疾病或治療的重要信息[4]。有文獻表明，可溶性受體與其他生物標記物一樣，可以區(qū)分多種疾病狀況，并且可以成為對抗該疾病的有用工具[5]。可溶性低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1 (SolubleLow-density lipoprotein receptor-related protein 1，sLRP1) 是LRP1 受體的可溶性形式，該形式已在循環(huán)和幾種體液中檢測到。有研究表明，sLRP1與冠狀動脈事件的發(fā)生率獨立相關(guān)[6]。sLRP1 是在炎癥反應(yīng)中產(chǎn)生的，可能通過其對巨噬細胞生理功能的影響來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[7]，sLRP1 還參與了小膠質(zhì)細胞釋放促炎癥介質(zhì)的許多疾病過程，包括中風(fēng)[8]。目前基于免疫網(wǎng)絡(luò)靶點的精準治療是急性缺血性腦卒中治療的探索熱點之一，故本文研究急性缺血性腦卒中（急性腦梗死）患者血漿中的sLRP1 水平具有一定的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020 年4 月至2020 年10 月期間在儀征市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的診斷為急性腦梗死的患者120 例，作為ACI 組，另選取在該院體檢中心接受體檢的30 例健康體檢者為對照組（HC 組）。根據(jù)mRS評分將ACI 組分為FP 組（77 例，mRS 評分0 ～2 分）和UP 組（43 例，mRS 評分3 ～6 分）。ACI 組的納入標準：1）患者為首次急性發(fā)病，發(fā)病時間在7 天內(nèi)；2）有局灶神經(jīng)功能缺損（一側(cè)面部或肢體無力、麻木，語言障礙等）；3）經(jīng)頭顱CT/MRI 證實有急性的責任梗死病灶；4）年齡大于18 歲，小于90 歲；5）患者或者家屬知情同意。ACI 組的排除標準：1）排除存在各種腫瘤、腦出血、阿爾茲海默病、癲癇發(fā)作、自身免疫性疾病、嚴重肝、腎、心、呼吸系統(tǒng)疾病的患者；2）排除頭顱CT 上存在明顯軟化灶的或反復(fù)卒中的患者；3）排除3 個月內(nèi)有手術(shù)或外傷史的患者；4）排除已接受靜脈溶栓和機械取栓的患者。

1.2 方法

收集患者的臨床資料，具體包括：1）性別、年齡、BMI；2）既往史：高血壓、糖尿病、血脂異常病史；3）入院時狀態(tài)：入院NIHSS 評分、隨機血糖、血壓水平。所有入組的急性腦梗死患者入院第二天清晨采集空腹靜脈血樣5mL 放入EDTA 試管中，剔除溶血標本，離心15 分鐘，隨后取出上清液，留做血漿sLRP1 檢測用，保存條件為-80℃冰箱保存。另取5mL 靜脈血送至檢測中心檢測血常規(guī)、血生化等指標。HC 組同樣抽取清晨空腹肘靜脈血，處理步驟同前。進行ACI與HC 兩組間血漿sLRP1 水平的比較，并分析急性腦梗死發(fā)生的獨立危險因素。進行血漿sLRP1 水平與急性腦梗死的相關(guān)性分析，評估血漿sLRP1 水平對急性腦梗死的診斷效能。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件完成統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)± 標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以M(P25，P75) 表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，必要時可以采用Fisher 精確檢驗。因變量為二分類變量，選用二分類Logistic 回歸分析明確獨立危險因素。利用Kendall’s tau-b 相關(guān)系數(shù)檢驗有序分類變量之間的相關(guān)性。通過ROC 曲線評估血漿sLRP1水平對急性腦梗死的診斷效能。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗，檢驗標準為α=0.05，以P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ACI 組與HC 組血漿sLRP1 水平、基線資料及實驗室檢查指標的比較

ACI 組有高血壓病史患者的占比、入院收縮壓水平、中性粒細胞計數(shù)、TC、LDL-C 及血漿sLRP1 水平明顯高于HC 組，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 ACI 組與HC 組血漿sLRP1 水平、基線資料及實驗室檢查指標的比較

2.2 二元Logistic 回歸分析

以是否患急性腦梗死作為因變量，以入院收縮壓、高血壓病史、中性粒細胞計數(shù)、TC、LDL-C、sLRP1作為自變量，進行二元Logistic 回歸分析提示：入院收縮壓、sLRP1、中性粒細胞計數(shù)水平較高是急性腦梗死發(fā)生的獨立危險因素。結(jié)果見表2。

表2 影響急性腦梗死發(fā)生的危險因素分析

2.3 血漿sLRP1 水平與急性腦梗死的相關(guān)性分析

選擇Kendall’s tau-b 相關(guān)系數(shù)檢驗，提示血漿sLRP1 水平與急性腦梗死之間存在正相關(guān)關(guān)系，數(shù)據(jù)存在統(tǒng)計學(xué)差異（Kendall’s tau-b 相關(guān)系數(shù)=0.380，P＜0.001）。

2.4 血漿sLRP1 水平對急性腦梗死診斷效能的評估

血漿sLRP1 水平診斷急性腦梗死的ROC 曲線下面 積(Area under curve，AUC) 為 0.833（P=0.000，95%CI 0.753-0.913）， 當最佳截斷值（Optimum cutoff value，Cut off）為1.745 時，其最大約登指數(shù)（Maximum Youden index，Jmax）為0.525，敏感度（sensitivity，Se）為72.5%，特異度（Specificity，Sp）為80.0%。具體見圖1、表3。

表3 血漿sLRP1 水平對急性腦梗死的診斷效能

圖1 血漿sLRP1 水平診斷急性腦梗死的ROC 曲線

3 討論

卒中是影響人類健康的主要疾病之一，是全世界人群的第二大死因和長期殘疾的主要原因[9]，近年來其發(fā)病人群年輕化的趨勢明顯[10]。急性腦梗死發(fā)生后，氧化應(yīng)激反應(yīng)、興奮性氨基酸毒性、炎癥細胞浸潤和炎癥介質(zhì)釋放等因素可導(dǎo)致神經(jīng)組織損傷和腦細胞死亡。炎性反應(yīng)的相關(guān)指標已成為急性腦梗死的生物學(xué)標志物[11-12]。sLRP1 是LRP1 的可溶性形式，能夠在血液中檢測到。LRP1 受體是一種大型、多功能、清道夫Ⅰ型跨膜內(nèi)吞受體，可在細胞信號傳導(dǎo)中發(fā)揮作用，它可以與大約40 個配體結(jié)合[13]。Brifault C 等[14]的研究顯示，sLRP1 具有強烈促炎作用，sLRP1 可能在清除血紅素、改變血腦屏障通透性、炎癥反應(yīng)和卒中的病理生理方面發(fā)揮重要作用[8]。本研究中比較了ACI 組和HC 組的血漿sLRP1 水平，發(fā)現(xiàn)ACI 組血漿sLRP1 水平明顯高于HC 組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；在調(diào)整了本組研究中的具有統(tǒng)計學(xué)差異的其他危險因素（高血壓病史、入院收縮壓水平、中性粒細胞計數(shù)、TC、LDL-C）后，經(jīng)過二元Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，sLRP1 水平較高是急性腦梗死發(fā)生的獨立危險因素。血漿sLRP1 水平與急性腦梗死的相關(guān)性分析提示二者之間存在正相關(guān)關(guān)系，ROC 曲線提示血漿sLRP1對急性腦梗死事件發(fā)生有一定的診斷價值。這些結(jié)果與de Gonzalo-Calvo D 等[6]研究血漿sLRP1 水平與冠狀動脈事件發(fā)生相關(guān)性的結(jié)果相似，該研究選取117名患有心絞痛或致命、非致命性心肌梗死的受試者，隨機選擇512 名無心血管疾病病史者作為對照組，比較兩組間血漿sLRP1 水平，結(jié)果顯示CAD（冠狀動脈疾?。┦录M的sLRP1 水平高于對照人群〔2.45（0.43,8.31）μg/ mL vs. 2.07（0.40, 6.65）μg/ mL，P＜0.001〕，即使在調(diào)整混雜因素之后，sLRP1 仍與CAD 事件發(fā)生顯著相關(guān)（調(diào)整后的HR=1.30，95%CI：1.01-1.67，P=0.039）。冠狀動脈疾病的基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，炎癥反應(yīng)可能是眾多危險因素致AS 的共同通路，且可能是引起斑塊不穩(wěn)定的因素之一，急性腦梗死的發(fā)病誘因和發(fā)病機制與急性心肌梗死相似，在某些特定的情況下可以歸類于同一類型的疾病[15]。本研究中ACI組的血漿sLRP1 水平高于HC 組這一結(jié)果，也支持炎癥反應(yīng)在ACI 中的重要作用。

本研究存在一些不足。首先為小樣本、單中心臨床研究，難以避免選擇性偏倚，今后有待擴大樣本量進行多中心臨床研究；其次未觀察急性腦梗死患者血漿sLRP1 水平的動態(tài)變化，下一步可以對該指標進行動態(tài)監(jiān)測，以更直觀地反映急性腦梗死患者血漿sLRP1 水平的變化規(guī)律。