錢德偉，周 任，關(guān)禮春，張 航，虞 敏

1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院心臟及大血管外科，上海 200080；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院/南京市第一醫(yī)院心胸血管外科，南京 210006

吸入一氧化氮（nitric oxide，NO）可用于治療急性呼吸窘迫綜合征 （adult respiratory distress syndrome，ARDS）、新生兒呼吸衰竭、急性肺動脈高壓、肺移植術(shù)后移植物損傷等，有改善氧合能力、降低肺動脈壓、減輕缺血再灌注損傷等治療效果［1-2］。但有研究顯示吸入NO 治療ARDS 可能增加腎損傷［3］，而且由于NO有抗血小板聚集的作用，可能增加出血的風險［2，4］。2018 年西京醫(yī)院雷翀等［5］的研究表明NO通過將血漿氧合血紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白來減輕體外循環(huán)后短期和中期腎功能損傷。這些爭議值得繼續(xù)探討。外科手術(shù)原本就具有較高的腎損傷和出血風險，更需要明確應(yīng)用NO的利弊。本中心在過去10年中嘗試應(yīng)用吸入NO 治療心臟手術(shù)后的低氧性呼吸衰竭［6］，通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)吸入NO 治療具有縮短呼吸機使用時間和ICU停留時間的作用，急性腎損傷有減少趨勢，不增加術(shù)后引流量［7］。為進一步開展吸入NO 的臨床研究（注冊號ChiCTR2000035617），明確可能的風險，我們通過meta分析收集在外科進行的隨機臨床對照研究，評估外科手術(shù)中吸入NO治療對腎損傷和術(shù)后出血的影響，以期為臨床應(yīng)用提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

2 位評價員獨立檢索中國知網(wǎng)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（Chinese Biomedical Literature Database，CBM）、萬方、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。檢索時限：建庫至2021年3月26 日。中文以“外科手術(shù)”“一氧化氮”為關(guān)鍵詞檢索相關(guān)文獻。英文以“nitric oxide”“surgical procedures， operative”“cardiac surgical procedures”“cardiac surgery”“transplantation”為主題詞及自由詞檢索相關(guān)文獻。以上檢索詞分別以“or”或“and”進行連接，手工檢索納入文獻的參考文獻作為以上檢索策略的補充。核查納入研究的原始數(shù)據(jù)，缺失或不詳細的資料通過電子郵件聯(lián)系通信作者加以完善。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：①研究類型。公開發(fā)表的研究、會議文獻、學(xué)位論文、灰色文獻，發(fā)表語言限于中、英文。②研究對象。外科手術(shù)患者。③干預(yù)措施。試驗組吸入NO，對照組吸入氧氣或安慰劑。④結(jié)局指標。結(jié)局指標包括腎損傷發(fā)生率和出血發(fā)生率。腎損傷定義見表1，出血定義為二次手術(shù)干預(yù)止血。

排除標準：①不能獲取全文的文獻。②個案報道、綜述或系統(tǒng)綜述、動物實驗和會議記錄。③僅探討單一治療方式、研究數(shù)據(jù)不完整、無法利用的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由2 名評價員采用統(tǒng)一標準獨立完成納入研究中的資料提取，提取完成后2 人將結(jié)果進行比對，如出現(xiàn)分歧或疏漏，通過討論或咨詢第三方協(xié)助解決。提取的數(shù)據(jù)包括：第一作者，發(fā)表的時間，研究的對象，干預(yù)組治療方案，對照組治療方案，主要結(jié)局指標。

1.4 文獻質(zhì)量評價

納入隨機對照研究文獻質(zhì)量采用Cochrane提供的ROBII標準進行評價。此過程由2位評價員各自獨立進行，分別記錄研究的一般特征及結(jié)局指標，對各自的文獻仔細交叉核對，意見出現(xiàn)分歧通過討論或咨詢第3位研究者協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3軟件進行meta分析。定性資料應(yīng)用相對危險度（relative risk，RR）及其95%CI作為評價結(jié)果的指標。根據(jù)最新發(fā)布的PRISMA 2020［8］及張?zhí)灬越淌诘难芯浚?］選用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合成和結(jié)果分析。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用2種方法進行敏感性分析，以確定效應(yīng)量的穩(wěn)定性。首先，采用Peto法，因為在試驗中稀疏數(shù)據(jù)和樣本量不平衡的情況下，Peto法偏向性最?。?0］。其次，為了減少基于結(jié)果度量的研究對于meta分析結(jié)果的影響，排除了在專門研究腎損傷的2項研究，并重復(fù)了評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢出9 007篇文獻，剔除在各個數(shù)據(jù)庫重復(fù)發(fā)表的文獻后獲得8 251 篇；通過對文獻題名和摘要的閱讀，剔除無關(guān)研究后獲得文獻26篇；根據(jù)文獻的納入與排除標準閱讀全文復(fù)篩，其中5篇文獻為個案報道，2篇文獻為綜述，5篇文獻為動物實驗，7篇文獻無法取得完整數(shù)據(jù)；最終共7篇文獻用于本meta 分析，共計外科患者689例，其中接受NO治療337例，對照組352例。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of studies screening

2.2 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價

本研究共納入7 篇［5，11-16］原始文獻，均為隨機對照研究。納入文獻的基本特征見表1。采用Cochrane提供的ROBII標準對文獻質(zhì)量進行評價。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)后腎損傷發(fā)生率 共有7 項［5，11-16］研究對外科術(shù)后應(yīng)用NO后腎損傷發(fā)生率進行了分析，故采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并及結(jié)果分析。結(jié)果如圖2所示，與對照組相比，NO組的術(shù)后腎損傷發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.75，95%CI0.61～0.92，P=0.005）。

圖2 外科術(shù)后腎損傷發(fā)生率的森林圖（隨機效應(yīng)模型）Fig 2 Forest plot of the incidence of postoperative renal injury(Random effect model)

采用Peto 法的敏感性分析結(jié)果如圖3 所示，結(jié)果提示合并效應(yīng)值后結(jié)果較為穩(wěn)?。∣R=0.57，95%CI0.39～0.82，P=0.003）。剔除專門研究腎損傷的2 篇文獻［5，16］后，對其余5 篇文獻進行分析。結(jié)果如圖4 所示，與對照組相比，NO 組的腎損傷發(fā)生率未顯著降低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.81，95%CI0.43～1.56，P=0.540）。

圖3 外科術(shù)后腎損傷發(fā)生率的森林圖（Peto模型）Fig 3 Forest plot of the incidence of postoperative renal injury(Peto analysis method)

圖4 外科術(shù)后腎損傷發(fā)生率的森林圖（剔除文獻后）Fig 4 Forest plot of the incidence of postoperative renal injury(after excluding the literatures)

2.3.2 外科術(shù)后出血發(fā)生率 共有4 項［5，11-12，16］研究對應(yīng)用NO 后出血發(fā)生率進行了分析，采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合并及結(jié)果分析。結(jié)果表明（圖5），NO 組的出血發(fā)生率與對照組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.79，95%CI0.22～2.83，P=0.710）。

圖5 外科術(shù)后出血發(fā)生率的森林圖Fig 5 Forest plot of the incidence of postoperative hemorrhage

3 討論

本次meta分析共納入7項隨機對照臨床試驗，共計外科手術(shù)患者689 例，其中NO 治療組337 例，對照組352例。采用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量合成和結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)接受NO 氣體治療的患者腎功能損傷的發(fā)生率明顯降低（RR=0.75，95%CI0.61～0.92，P=0.005），且出血風險較對照組無顯著增加（RR=0.79，95%CI0.22～2.83，P=0.710）。然而剔除專門研究腎損傷的2 篇文獻［5，16］后，NO 組的腎損傷發(fā)生率未顯著降低（RR=0.81，95%CI0.43～1.56，P=0.540），可能與這2 篇文獻提供的樣本量較大，在本研究中權(quán)重較大有關(guān)。這些結(jié)果說明在外科圍術(shù)期使用NO 是安全有效的。

自1987年NO作為一種內(nèi)源性血管擴張劑被首次報道［17］之后，吸入NO 被廣泛應(yīng)用于治療肺動脈高壓和各種肺部疾?。?，18］。在吸入NO 的應(yīng)用過程中，對于腎功能及出血的影響一直有爭議［19-20］。近些年，隨著高難度心臟手術(shù)數(shù)量的增加，腎損傷的發(fā)生率一直是研究熱點。一項meta分析［21］顯示，心臟手術(shù)相關(guān)腎損傷的發(fā)生率在26%～28.5%之間。腎損傷嚴重影響患者生活質(zhì)量和手術(shù)預(yù)后，是心臟手術(shù)患者中遠期死亡的獨立危險因素［22］。然而，由于腎功能的發(fā)病機制復(fù)雜，目前沒有任何一種治療措施能夠有效逆轉(zhuǎn)腎損傷的進展或預(yù)防其發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)，NO 在外科圍手術(shù)期中可能具有保護腎臟作用，為該疾病的防治提供了一種有前景的管理策略。

外科手術(shù)中腎功能損傷的發(fā)病機制是多因素的，如腎臟低灌注、藥物腎毒性、全身炎癥反應(yīng)等。多項研究表明體外循環(huán)、術(shù)中吸引器、血液回收和輸血會造成紅細胞破壞，溶血反應(yīng)與術(shù)后損傷密切相關(guān)［23-28］。溶血引起腎功能損傷的可能機制有：①內(nèi)源性NO 是一種強大的血管擴張劑，可以松弛血管平滑肌，血液和血管內(nèi)皮中的NO 的最主要清除方式是與血紅蛋白結(jié)合，當溶血使血液中游離血紅蛋白增加，會過多消耗內(nèi)皮的NO，導(dǎo)致血管收縮，減少臟器灌注［29］。②血紅蛋白以氧合血紅蛋白的形式釋放到循環(huán)中，然后被腎小管過濾，并通過過氧化反應(yīng)促進腎損傷［5］。而應(yīng)用NO 氣體能補充消耗，并與游離血紅蛋白反應(yīng)形成無腎毒性的高鐵血紅蛋白。ARDS的病理生理過程中沒有溶血過程，這提示不同疾病中NO治療對腎臟的影響有所不同。

近年來一些回顧性研究也分析了吸入NO 對腎損傷的影響。上海中山醫(yī)院心外科通過歷史對照分析吸入NO 對Stanford A 型主動脈夾層術(shù)后難治性低氧血癥的治療效果，數(shù)據(jù)顯示術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生率降低［30］，這一結(jié)果與本研究的結(jié)果相同［7］。RI 等［31］單中心回顧分析發(fā)現(xiàn)肺移植患者吸入NO 并不會導(dǎo)致腎損傷增加。這些研究結(jié)果與我們的meta 分析結(jié)果相符。

NO 可減少血小板聚集，因此需要在患者治療期間嚴密監(jiān)測其出凝血狀態(tài)。在NO 治療新生兒呼吸衰竭的研究中發(fā)現(xiàn)NO 不增加新生兒腦出血的發(fā)生率［32］。在本次meta 分析中，NO 的應(yīng)用并不會導(dǎo)致外科患者出血風險的增加。

本研究存在一定的局限性：①本研究中納入的隨機對照研究數(shù)量較少，而且這些臨床試驗的樣本量較少。②這些研究在結(jié)局指標評估標準和隨訪時間上有差異，我們應(yīng)謹慎解釋meta 分析的合并結(jié)果。

綜上所述，本研究表明，NO 治療不會增加外科手術(shù)患者的腎損傷和出血風險，對體外循環(huán)的心臟手術(shù)患者可能有保護腎臟作用。但這些結(jié)果有待更多研究的驗證。