吳 懿，方 芳，黃 浩，陳 瑛

1.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院肝膽胰外科，上海 200080；2.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院護理部，上海 200080

近年，肝部分切除術(shù)患者腸道準備方法經(jīng)歷了由機械性腸道準備（mechanical bowel preparation，MBP）到無腸道準備（non-bowel preparation，NBP）的改變［1］。MBP應用聚乙二醇等瀉藥減少腸內(nèi)容物，減少腸道菌群定植。但這種方法破壞腸腔內(nèi)微生態(tài)屏障、物理屏障和腸道淋巴組織屏障，并會導致胃腸不適、脫水、電解質(zhì)紊亂等不良反應［2］。國內(nèi)外研究［3-4］均證實肝臟手術(shù)患者不能從MBP 中獲益。我國加速康復外科（enhanced recovery after surgery，ERAS） 共識和指南建議肝部分切除術(shù)前不需要MBP，但證據(jù)級別顯示為“低”，需要高級別循證醫(yī)學數(shù)據(jù)的支持［5］。口服益生菌調(diào)整腸道微生態(tài)平衡，提高機體免疫力，逐漸成為一種新型功能性腸道準備方法。益生菌腸道準備（probiotics bowel preparation，PBP）在結(jié)腸癌手術(shù)、胰十二指腸切除術(shù)、前列腺電切術(shù)等患者中應用，取得了優(yōu)于MBP 的術(shù)后恢復效果［6-8］。PBP 在肝部分切除術(shù)患者中應用尚少。本研究以口服酪酸梭菌活菌片患者作為試驗組（PBP組），同時設立MBP 組和NBP 組作為對照，比較各組患者術(shù)后腸道恢復時間、術(shù)后感染指標和肝功能指標，即采用前瞻隨機對照研究評價口服益生菌在肝部分切除術(shù)患者中應用的臨床價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院2018 年1 月—2020 年1 月共165 例行肝部分切除術(shù)患者為研究對象。其中男性121 例，女性44 例，平均年齡為55.6 歲（20～82 歲）。術(shù)前診斷為原發(fā)性肝癌133 例，肝血管瘤32 例。入組標準：①行肝臟部分切除術(shù)。②年齡大于18 歲。③近1 周未服用益生菌類藥物。④患者術(shù)前無感染情況。排除標準：①長期便秘或腹瀉患者。②因肝臟手術(shù)切除范圍過大發(fā)生肝功能衰竭，發(fā)生術(shù)后膽漏、大出血等外科并發(fā)癥的患者。③進行肝腸或膽腸吻合手術(shù)的患者。④依從性差，不能按照給藥方案服藥的患者。⑤精神障礙患者。

1.2 分組

采用隨機數(shù)字表進行1∶1∶1 匹配，將患者隨機分為3 組。①MBP 組（n=55）：術(shù)前晚給予口服復方聚乙二醇電解質(zhì)2 包（每包由A、B、C 各1 包組成：A 包含氯化鉀0.74 g、碳酸氫鈉1.68 g；B包含氯化鈉1.46 g、硫酸鈉5.68 g；C 包含聚乙二醇-4000 60 g），溶于2 000 mL 溫水中；首次服用，喝至有飽脹感，通常約500 mL；稍后，視可承受的程度將余下的液體追加飲入。通常1～2 h 后開始排便，觀察排便情況；若排出物仍有糞渣，則需繼續(xù)口服溫白開水，直到排出清水樣大便為最佳。②PBP 組（n=55）：術(shù)前3 d 開始口服酪酸梭菌活菌片（米雅利桑制藥株式會社， 日本； 藥品批號201810582、 201811043、201905398、201902259、201902217），每次2 片，每日3 次；術(shù)前禁食12 h、禁水6 h；術(shù)后服用4 d 酪酸梭菌活菌片（與抗生素間隔至少2 h，減少抗生素對益生菌活性的影響）。③NBP 組（n=55）：術(shù)前禁食12 h、禁水6 h。本研究方案經(jīng)過上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院倫理委員會審批（倫理批號：2019KY011），所有患者簽署知情同意書。

1.3 觀察及評價指標

1.3.1 患者基線參數(shù) 收集患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、有無肝硬化、術(shù)前終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分［9］以及術(shù)前血清總膽紅素、血清白蛋白、凝血指標水平；記錄患者術(shù)前口渴情況、手術(shù)方式、手術(shù)時間、術(shù)后排氣和排便時間、術(shù)后5 d內(nèi)最高體溫。

1.3.2 術(shù)后指標 術(shù)后第1、3、5日，比較各組感染指標（白細胞、中性粒細胞、降鈣素原、真菌D-葡聚糖、內(nèi)毒素、白細胞介素-6）、腎功能情況（血清肌酐） 和肝功能情況［谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamicpyruvic transaminase，GPT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamicoxaloacetic transaminase，GOT）、總膽紅素、直接膽紅素、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）］。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用GraphPad Prism 5.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。定量資料采用±s表示，采用方差分析進行組間比較。定性資料采用例數(shù)和百分比表示，行Fisher確切概率法或Pearson'sχ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料比較

3 組患者性別、年齡、BMI、肝臟情況、凝血指標、腎功能指標、手術(shù)方式和手術(shù)時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（表1）。

表1 3組患者基本資料比較Tab 1 Baseline data of the three groups of patients

2.2 患者術(shù)后感染相關(guān)指標比較

術(shù)后第1日，3組患者白細胞計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；術(shù)后第3日和第5日，3組間白細胞計數(shù)的差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.046，P=0.031）。術(shù)后第3日、第5日，MBP組與NBP組的白細胞計數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.103，P=0.927）；術(shù)后第3日，PBP組與MBP組比較，白細胞計數(shù)顯著降低（P=0.022），但與NBP組的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.473）；術(shù)后第5日，PBP組與MBP組、NBP組比較，白細胞計數(shù)均顯著降低（P=0.012，P=0.029）（表2）。

術(shù)后各時間點，3 組患者之間中性粒細胞計數(shù)、內(nèi)毒素鱟試驗中內(nèi)毒素活性、降鈣素原、真D-葡聚糖、白細胞介素-6的水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（表2）。

表2 3組患者術(shù)后感染指標比較Tab 2 Comparison of postoperative infection indexes among the three groups

2.3 患者肝功能恢復情況比較

術(shù)后第3 日、第5 日，3 組之間GPT 水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.043，P=0.017）；術(shù)后第3日、第5日，3組之間PT 比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P=0.011，P=0.007）（表3）。

術(shù)后第3日、第5日，MBP組與NBP組之間GPT和PT 的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。術(shù)后第3日，PBP 組GPT 和PT 均顯著低于MBP 組（P=0.040，P=0.002）和NBP 組（P=0.036，P=0.045）。術(shù)后第5日，PBP 組GPT 和PT 均顯著低于MBP 組（均P=0.002）；術(shù)后第5 日，PBP 組GPT 顯著低于NBP 組（P=0.019），但組間PT 的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.110）（表3）。

表3 3組患者術(shù)后肝功能指標比較Tab 3 Comparison of postoperative liver function indexes among the three groups

Continued Tab

2.4 患者術(shù)前及術(shù)后狀態(tài)比較

MBP 組、NBP 組和PBP 組術(shù)前口渴發(fā)生率分別為67.3%、29.1%和36.4%，3 組間差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.000）。3 組患者術(shù)后排氣時間、排便時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。MBP 組、NBP 組和PBP 組中等以上程度發(fā)熱的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表4）。

表4 3組患者術(shù)前口渴、術(shù)后排氣排便時間及發(fā)熱情況比較Tab 4 Comparison of preoperative thirst，postoperative exhaust and defecate time，and fever among the three groups

3 討論

3.1 不同腸道準備方式在肝部分切除術(shù)患者中的應用

近年來，益生菌和腸道微生態(tài)的研究進展迅速，腸道準備逐漸從減少菌群定植轉(zhuǎn)變?yōu)檎{(diào)整菌群結(jié)構(gòu)、增加有益菌群［10-11］?？诜嫔且环N功能性腸道準備方式，可能在2 個方面使肝部分切除術(shù)患者獲益： 其一， 益生菌增加腸道菌群良性互動（beneficial interactions），增強機體防御屏障，限制腸道菌群移位造成的術(shù)后感染［12］；其二，腸道菌群是肝部分切除術(shù)后缺血再灌注損傷及肝再生修復的重要影響因素［13-14］，益生菌腸道準備改善、調(diào)整腸道菌群，可能促進術(shù)后肝功能恢復。本研究為前瞻隨機對照研究，以MBP、NBP 為對照組［15-16］，結(jié)果顯示：肝部分切除術(shù)患者中，NBP 組與MBP 組比較，術(shù)后恢復情況相似，但患者口渴等不適感明顯改善；PBP組術(shù)后恢復（感染指標和肝功能指標）情況優(yōu)于MBP 組和NBP 組，可能成為肝切手術(shù)ERAS 實施措施之一。

HOKUTO等［3］觀察了227例肝癌切除患者情況，其中128 例患者進行了MBP，99 例未進行MBP；結(jié)果顯示2 組患者總體并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（31.9%vs25.8%）；手術(shù)并發(fā)癥嚴重程度分級（Clavien-Dindo 分級）Ⅲ級及以上患者的嚴重并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異也無統(tǒng)計學意義（12.1%vs8.7%）；手術(shù)區(qū)域感染情況，MBP 組為20 例（17.2%），非MBP 組為10 例（14.5%）。倪春燕等［4］報道，無腸道準備組與傳統(tǒng)腸道準備組相比，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義；2 組術(shù)前及術(shù)后第1、3、5 日總膽紅素、白蛋白、GPT、內(nèi)毒素鱟試驗等指標的差異均無統(tǒng)計學意義。本研究結(jié)果與這2 項研究結(jié)果一致，均提示肝臟手術(shù)患者進行MBP并沒有臨床意義。

3.2 腸道微生態(tài)平衡理論是益生菌腸道準備實施的依據(jù)

腸道微生態(tài)平衡對外科術(shù)后恢復的影響包括以下方面：促進消化吸收；通過競爭機制，避免有害物質(zhì)的吸收；促進一些營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，如維生素B族、短鏈脂肪酸、氨基酸、鈣、鐵、鋅等，從而提高機體免疫力，促進患者康復［17-18］?；谶@個新理念，目前認為傳統(tǒng)MBP 嚴重損害了腸道菌群平衡，而益生菌可能發(fā)揮功能性腸道準備作用。酪酸梭菌對各種腸道有害細菌的發(fā)育起抑制作用，抑制其增殖和毒素產(chǎn)生，使腸道內(nèi)水分潴留明顯減少；促進有益菌雙歧桿菌的生長；抑制腸黏膜的萎縮，同時使糞便中水分含量減少；在腸道內(nèi)能產(chǎn)生一些酶和維生素類的有益物質(zhì)［19-20］。因此，本研究選用酪酸梭菌作為功能性腸道準備益生菌。

3.3 益生菌腸道準備的臨床效果及原因分析

本組資料中，肝部分切除術(shù)患者術(shù)后感染指標中的白細胞計數(shù)，PBP 組較MBP 組、NBP 組有顯著改善。其可能機制為：以乳桿菌、雙歧桿菌為主的益生菌猶如腸道表面“守衛(wèi)的士兵”，定植于所有腸黏膜的上皮表面，構(gòu)成了一道天然的生物屏障，減少細菌移位。MBP 清除腸道有害物質(zhì)的同時，也嚴重破壞益生菌生物學屏障；NBP 則不能降低致病菌數(shù)量。PBP起到加固益生菌生物學屏障和抑制腸道有害細菌的雙重作用，從而可能減少因細菌移位造成的術(shù)后感染［17-20］。

我們還觀察到肝部分切除術(shù)患者術(shù)后肝功能指標（GPT 和PT），PBP 組較MBP 組、NBP 組有顯著性降低。據(jù)報道，益生菌制劑可通過保護腸黏膜降低腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，減少內(nèi)毒素對肝臟的損害作用。一項臨床研究也證實，給予肝硬化患者益生菌制劑，可降低GPT、GOT 水平［21］。酒精性肝損傷的動物模型中，也發(fā)現(xiàn)了益生菌改善腸道通透性、修復腸道屏障、改善內(nèi)毒素血癥、修復肝功能損傷的作用［22］。以上研究都提示，圍手術(shù)期口服益生菌是減輕肝部分切除術(shù)后肝功能損傷的有效方法。

本研究結(jié)果顯示，MBP 組、NBP 組和PBP 組術(shù)后排氣、排便時間無明顯差異，提示MBP 并不能通過物理性地清理腸道使患者在胃腸道恢復方面獲益；而MBP 組術(shù)前口渴發(fā)生率明顯高于NBP 組和PBP組，提示MBP 可能導致患者在脫水的情況下進行手術(shù)，不利于手術(shù)和麻醉。

3.4 總結(jié)和展望

本研究有一定局限性。臨床實驗設計雖為前瞻隨機對照，具有較高的循證醫(yī)學證據(jù)級別，但僅為單中心資料分析，樣本量較少，后續(xù)需要多中心大樣本量研究進一步驗證。本研究未進行腸道菌群分型檢測，有待深入研究。

綜上所述，PBP 與MBP 和NBP 比較，具有減少術(shù)后感染、加快肝功能恢復的優(yōu)點，也是符合目前ERAS 理念的腸道準備方式，有一定的臨床推廣價值。本研究為肝部分切除術(shù)術(shù)前腸道準備方式的選擇提供了循證醫(yī)學證據(jù)，有助于提高肝臟外科臨床治療效果。