石蕊

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是在睡眠時反復出現(xiàn)上呼吸道阻塞、塌陷等相關表現(xiàn)的一種病癥。約25%的2 型糖尿?。═2DM）患者合并OSAHS，且血糖控制難度較大，糖尿病微血管病變進展較快[1]。研究表明，OSAHS 主要因神經肌肉損傷導致[2]。因此，T2DM 合并OSAHS 患者通過胰島素促進細胞利用葡萄糖的治療方案僅能起到下調血糖的作用，而不能減小OSAHS 對T2DM 的不利影響。利拉魯肽是人胰高血糖素樣肽-1 類降糖藥，除降糖作用，還具有保護血管內皮和改善神經肌肉微循環(huán)的作用[3]。因此將其用于T2DM 合并OSAHS 患者，或可改善患者睡眠紊亂和微血管病變癥狀，提高降糖效果。本研究旨在探討利拉魯肽治療T2DM 合并OSAHS 患者的效果及對微血管病變的影響，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇我院2019年3月～2021年2月收治的T2DM 合并OSAHS 患者110 例，按照亂數(shù)表法將其分為常規(guī)組和試驗組，各55 例。常規(guī)組男31 例，女24 例；年齡43～69 歲，平均(52.42±7.43)歲；糖尿病病程2～9年，平均（5.78±1.02）年；并發(fā)糖尿病性視網膜病變45 例，糖尿病性腎病7例，視網膜病變合并腎病3 例；OSAHS 輕度27 例，中度28 例。試驗組男34 例，女21 例；年齡45～68歲，平均(53.17±6.97)歲；糖尿病病程2～10年，平均（5.32±1.26）年；并發(fā)糖尿病性視網膜病變47例，糖尿病性腎病6 例，視網膜病變合并腎病2 例；OSAHS 輕度24 例，中度31 例。兩組患者性別、年齡、糖尿病病程、OSAHS 分度等基本情況對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準納入標準：①符合T2DM 和OSAHS 診斷標準[4，5]者；②并發(fā)糖尿病微血管病變者，包括糖尿病性視網膜病變及腎??；③無需行手術治療的OSAHS 者；④單用二甲雙胍血糖控制不佳者。

排除標準：①伴頸腰椎病變者；②患糖尿病前即有腎臟、眼部疾病者；③夜間睡眠時間不足7h 者；④有胰島素使用史者。

1.3 治療方法兩組均口服二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20023370；0.85g/片）1 片/次，3 次/d。

常規(guī)組：諾和銳30。采用諾和偌德（中國）制藥有限公司的門冬胰島素30 注射液（批準文號：國藥準字S20133006；規(guī)格：100 單位/ml）以早、晚餐前各6 單位為初始劑量皮下注射使用，之后劑量進行個體化調整。

試驗組：利拉魯肽。采用丹麥諾和諾德公司生產的利拉魯肽注射液（批準文號：國藥準字J20160037；規(guī)格：3ml:18mg）以0.6mg/d 為初始劑量，7d 后劑量增至1.2mg/d，此后以1.2mg·次-1·d-1皮下注射使用。兩組均用藥6 個月，期間每月隨訪觀察。

1.4 觀察指標及評價標準①治療6 個月后復查血糖并進行多導睡眠監(jiān)測用以評價臨床療效[6，7]。顯效：糖化血紅蛋白低于7.0%，空腹血糖低于7.1mmol/L，餐后2h 血糖低于10.0mmol/L，呼吸紊亂指數(shù)降低≥50%，夜間氧飽和度大于90%；有效：糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后2h 血糖明顯降低，呼吸紊亂指數(shù)降低25%～49%；無效：血糖無改善，呼吸紊亂指數(shù)降低＜25%。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②檢驗指標。治療前及治療6 個月后均抽取患者外周靜脈血3ml，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測內皮素1 及內抑素水平，用硝酸還原酶法檢測一氧化氮水平。③微血管病變改善率。合并病變均改善定義為改善。治療6 個月后，記錄兩組微血管病變改善例數(shù)并計算其改善率。根據(jù)密歇根神經病變篩查表[8]積分，并復查隨機尿檢評估微血管病變改善率。改善標準[9]：①糖尿病視網膜病變：篩查表積分中癥狀及體征分別下降3 分及1 分以上。②糖尿病腎?。弘S機尿檢提示尿白蛋白肌酐比值降低。微血管病變改善率=改善例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法數(shù)據(jù)整理分析采用SPSS 22.0 軟件。計量資料用±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用n（%）表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較試驗組總有效率為92.73%高于常規(guī)組的78.18%（χ2=4.680，P=0.030），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組檢驗指標比較治療后試驗組內皮素1 水平低于常規(guī)組（P＜0.05），內抑素、一氧化氮水平高于常規(guī)組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組檢驗指標比較（±s）

表2 兩組檢驗指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 內皮素1（ng/L） 內抑素（ng/ml） 一氧化氮（μmol/L ）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后試驗組（n=55） 75.81±10.22 58.53±8.15* 3.40±0.23 8.47±0.51* 68.49±15.43 113.91±12.58*常規(guī)組（n=55） 75.73±10.13 63.69±9.20* 3.36±0.25 7.95±0.62* 70.15±14.28 105.95±11.34*t 0.041 3.114 0.873 4.804 0.586 3.486 P 0.967 0.002 0.384 ＜0.001 0.559 0.001

2.3 兩組微血管病變改善率比較治療后試驗組微血管病變改善31 例，改善率為56.36%；常規(guī)組改善20 例，改善率為36.36%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.423，P=0.035）。

3 討論

OSAHS 發(fā)病與神經肌肉損害相關，該病患者在睡眠過程中可出現(xiàn)間歇性缺氧，而這種缺氧會使交感神經亢奮，胰島素抵抗增加，因此，OSAHS 的發(fā)生與T2DM 密切相關，OSAHS 會加快T2DM 患者周圍神經或視網膜的損傷，增加疾病控制難度[10]。T2DM 合并OSAHS 患者常規(guī)應用胰島素治療，其與分布在脂肪及肌肉的胰島素受體結合，對OSAHS癥狀無改善。而利拉魯肽則是通過與主要分布在肌肉組織、腎臟、神經系統(tǒng)上的膜蛋白家族受體結合發(fā)揮降糖和介導作用。因此，利拉魯肽可能對OSAHS 起到治療作用，并在T2DM 的微血管病變上發(fā)揮有利效應。

試驗組總有效率為92.73%高于常規(guī)組的78.18%（P＜0.05），說明利拉魯肽治療T2DM 合并OSAHS患者臨床療效較高。利拉魯肽具有抗氧化應激作用，可減輕機體炎癥反應并遏制免疫細胞增生，保護內皮細胞，抑遏血小板活化進程，使血小板趨于穩(wěn)定，因此，該藥通過以上兩方面改善微循環(huán)，增加血流量，提高葡萄糖利用率和肌肉含氧量，進而促使血糖水平的下降和穩(wěn)定，促進上呼吸道神經肌肉的修復[11]。因此，利拉魯肽能有效改善T2DM 合并OSAHS 患者的癥狀，提高臨床療效。

血管內皮損傷是微血管病變發(fā)生的重要程序。內皮素1 與一氧化氮均由內皮細胞分泌，血管內皮受損時兩者分泌失衡，可出現(xiàn)內皮素1 水平升高、一氧化氮水平降低。內抑素是一種血管生成抑制因子，其表達越高，糖尿病微血管病變結局越好。賈晨等[12]聯(lián)合利拉魯肽和二甲雙胍治療合并脂肪肝的2 型糖尿病患者（觀察組），結果發(fā)現(xiàn)觀察組的血管內皮功能相關指標改善情況顯著優(yōu)于對照組（單純二甲雙胍治療）。由此可見，利拉魯肽在控制微循環(huán)異常上具有積極意義。本研究結果顯示治療后，試驗組內皮素1 水平低于常規(guī)組，內抑素、一氧化氮水平高于常規(guī)組（P＜0.05），微血管病變改善率高于常規(guī)組（P＜0.05），與賈晨等[12]研究結果相似，說明利拉魯肽治療T2DM 合并OSAHS 患者能改善檢驗指標，提高微血管病變改善率。這可能因為利拉魯肽能保護殘存胰島細胞的調節(jié)血糖功能，進而改善糖尿病患者的胰島素抵抗情況，降低或解除高血糖導致的毒性作用，從而緩解體內的氧化應激反應，維持血管內皮的正常作用，在一定程度上預防微血管病變的進一步發(fā)展[13]。此外，內皮細胞在高糖誘導環(huán)境下可發(fā)生凋亡，利拉魯肽則可通過促進一氧化氮的表達，進而抑制內皮細胞凋亡并促進其生長、增殖，從而減輕血管內皮損傷，維持內皮環(huán)境穩(wěn)定，延緩微血管閉塞進程或減輕微血管病變表現(xiàn)[14]，提高微血管病變改善率。

綜上所述，利拉魯肽治療T2DM 合并OSAHS患者能改善檢驗指標，提高微血管病變改善率及臨床療效。