鐘勱文 何惠平 許浩生

結(jié)直腸癌是全球發(fā)病率、致死率較高的消化道惡性腫瘤之一[1]。在發(fā)病早期，結(jié)直腸癌患者往往無明顯癥狀，部分患者會(huì)出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉癥狀，但這些并非結(jié)直腸癌的特異性表現(xiàn)，導(dǎo)致多數(shù)患者在確診時(shí)已處于中晚期。有報(bào)道指出，結(jié)直腸癌患者的5年生存率不足60%，給患者生命安全帶來了極大的威脅[2]。因此，早診斷、早治療對延長患者生存時(shí)間，改善患者預(yù)后具有重要意義。近年，腫瘤標(biāo)志物在結(jié)直腸癌的早期篩查方面展現(xiàn)出了顯著的臨床優(yōu)勢，臨床普遍認(rèn)為腫瘤標(biāo)志物不僅有助于結(jié)直腸癌的診斷，還可以預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及預(yù)后的情況[3，4]。既往有研究指出，癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、糖類抗原724（CA724）、糖類抗原242（CA242）等腫瘤標(biāo)志物水平的升高是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素[5，6]。但如何根據(jù)這類腫瘤標(biāo)志物的水平提高結(jié)直腸癌的早期診斷準(zhǔn)確率仍然是臨床工作中需要面臨的問題。本研究分析CEA、CA199、CA724、CA242 在結(jié)直腸癌中的診斷價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2020年1月～2021年7月我院收治的22 例結(jié)直腸癌患者作為觀察組，其中男14例，女8 例；年齡20～85 歲，平均（60.64±13.24）歲。同期選取40 例結(jié)直腸息肉患者作為對照組，其中男24 例，女16 例；年齡20～85 歲，平均（59.71±13.85）歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床診斷、組織病理學(xué)檢查確診為結(jié)直腸癌者；②患者及家屬對檢測項(xiàng)目知情同意；③術(shù)前均未進(jìn)行化療、放療及其他分子靶向藥物治療者；④臨床資料齊全者；⑤依從性良好者。

對照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)內(nèi)鏡或組織病理學(xué)檢查確診為結(jié)直腸息肉者；②患者及家屬對檢測項(xiàng)目知情同意；③臨床資料完整者；④依從性良好者；⑤無惡性腫瘤及自身免疫性疾病者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他原發(fā)性惡性腫瘤者；②肝、腎、心等重要臟器功能不全者；③合并嚴(yán)重的高血壓、糖尿病者；④存在全身性急、慢性感染者；⑤因病情變化或產(chǎn)生強(qiáng)烈抵抗情緒導(dǎo)致脫落者；⑥自愿退出者。

1.3 檢測方法采集兩組患者治療前空腹靜脈血5ml，以促凝管收集，在室溫靜置20min，確保標(biāo)本均無黃疸、脂濁、溶血情況。以3 000r/min 離心處理10min，取上清液置于-20℃的冰箱中保存待檢。采用羅氏e01 電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀以及配套試劑檢測CEA、CA199、CA724，質(zhì)控均符合要求，檢測過程嚴(yán)格按照試劑說明書和實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。CA242 送至廣州金域檢驗(yàn)中心進(jìn)行測定。各指標(biāo)參考范圍：CEA 0～6.0ng/ml，CA199 0～35U/L，CA724 0.2～6.0U/L，CA242 0～15U/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法將兩組患者的資料和檢測數(shù)據(jù)采用雙錄入校對的方式錄入Epidata3.1 軟件中，并導(dǎo)入SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。采用Kolmogorow-Smimov 對兩組患者CEA、CA199、CA724、CA242 進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，均呈正態(tài)分布，以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。將各指標(biāo)導(dǎo)入Logistic 回歸模型進(jìn)行分析，獲取各變量的系數(shù)、OR及95%CI，并建立回歸方程。繪制CEA、CA199、CA724、CA242 及聯(lián)合檢測診斷結(jié)直腸癌的ROC 曲線，比較各指標(biāo)的最佳截?cái)嘀担╟ut-off）及其對應(yīng)的敏感度、特異性。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者CEA、CA199、CA724、CA242 水平比較觀察組患者CEA、CA199、CA724、CA242 水平均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組CEA、CA199、CA724、CA242 水平比較（±s）

表1 兩組CEA、CA199、CA724、CA242 水平比較（±s）

組別 n CEA（ng/ml）CA199（U/L）CA724（U/L）CA242（U/L）觀察組 22 18.7±5.4 84.5±16.6 15.1±2.3 34.6±6.7對照組 40 10.2±2.9 45.1±10.5 13.8±2.1 27.2±4.3 t 8.089 11.449 2.255 5.294 P 0.000 0.000 0.028 0.000

2.2 各指標(biāo)的Logistic 回歸分析Logistic 回歸分析顯示，CEA、CA199、CA724、CA242 均是結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素（OR＞1，P＜0.05），見表2。根據(jù)分析結(jié)果，得到Logistic 回歸方程：Y=a/（1+a），a=e0.695X1+0.134X2+0.206X3+0.186X4-16.421，方程中X1 為CEA 含量，X2 為CA199 含量，X3 為CA724 含量，X4 為CA242含量。

表2 Logistic 回歸分析

2.3 各指標(biāo)及聯(lián)合檢測的ROC 曲線分析ROC 曲線分析結(jié)果顯示，CEA、CA199、CA724、CA242、聯(lián)合檢測診斷結(jié)直腸癌的AUC 分別為0.840、0.735、0.648、0.703、0.990，對結(jié)直腸癌均具有顯著的診斷價(jià)值（P＜0.05），其中聯(lián)合檢測的AUC 最大，說明各指標(biāo)聯(lián)合檢測對結(jié)直腸癌的診斷效能高于任意單一指標(biāo)檢測。見表3、圖1。

表3 各指標(biāo)及聯(lián)合檢測診斷結(jié)直腸癌的ROC 曲線分析

圖1 各指標(biāo)及聯(lián)合檢測診斷結(jié)直腸癌的ROC 曲線

3 討論

腫瘤標(biāo)志物是指在惡性腫瘤發(fā)生與發(fā)展過程中合成、分泌的一類大分子蛋白質(zhì)，存在于腫瘤細(xì)胞的胞核、胞質(zhì)、胞膜中，進(jìn)入血液或其他體液中后可以被檢測到[7]。通常正常健康人血清中的腫瘤標(biāo)志物含量很低，但部分良性病變患者腫瘤標(biāo)志物不同程度的升高，給良、惡性腫瘤的鑒別診斷帶來了一定的難度[8]。目前，CEA、CA199、CA724、CA242等腫瘤標(biāo)志物是臨床診斷結(jié)直腸癌的重要指標(biāo)，與結(jié)直腸癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)密切相關(guān)。也有報(bào)道指出，單獨(dú)根據(jù)這類腫瘤標(biāo)志物的水平對結(jié)直腸癌的診斷缺乏高度特異性和敏感度，尤其在結(jié)直腸癌的早期篩查中不夠理想[9]。因此，臨床同時(shí)聯(lián)合檢測多種腫瘤標(biāo)志物對提高結(jié)直腸癌的診斷效能至關(guān)重要。

CEA 是人類胚胎抗原決定簇的一種酸性糖蛋白，已被證實(shí)在多種惡性腫瘤組織中高表達(dá)[10，11]。雖然CEA 對結(jié)直腸癌的診斷不具備高度特異性，但當(dāng)CEA 水平明顯升高時(shí)，可作為篩查結(jié)直腸癌的重要參考指標(biāo)。從Logistic 回歸分析結(jié)果可知，CEA的OR最高，說明在單一指標(biāo)中，CEA 對結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值較CA199、CA724、CA242 更高，這與宗麗濱等[12]研究結(jié)果相符。同時(shí)，本研究的ROC 曲線分析中也可以得出這一結(jié)論，CEA 診斷結(jié)直腸癌的AUC 高于其他三種腫瘤標(biāo)志物。CA199 是結(jié)直腸癌最常用的篩查標(biāo)志物，并且在其他消化道腫瘤組織中的表達(dá)也明顯升高。古麗[13]研究指出，結(jié)腸癌患者CA199 水平顯著高于良性病變組和健康對照組，其診斷結(jié)腸癌的AUC、敏感度、特異性分別為0.76、53.1%、89.9%。本研究ROC 曲線分析顯示，CA199 診斷結(jié)直腸癌的AUC、敏感度、特異性分別為0.735、63.4%、80.2%，與上述研究結(jié)果相近。可以看出，CA199 對結(jié)腸癌診斷的敏感度較低，但仍然對結(jié)直腸癌的診斷、療效和預(yù)后評估具有重要的參考意義。

王奇龍等[14]選取了325 例結(jié)直腸癌患者為研究對象，通過繪制ROC 曲線分析CEA、CA199、CA242 等指標(biāo)對結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值發(fā)現(xiàn)，CA199單一檢測的陽性率較低，但聯(lián)合CA242 檢測可以顯著提高診斷陽性率。CA242 是消化道惡性腫瘤早期診斷的重要指標(biāo)，并且對結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值明顯優(yōu)于CA199、CA724 等指標(biāo)[15]。CA724 作為一種人類腫瘤相關(guān)的糖蛋白，對胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌的診斷價(jià)值較高[16，17]。有研究指出，CA724 是結(jié)直腸癌術(shù)前CEA 升高患者無進(jìn)展生存期、總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且對結(jié)直腸癌診斷的特異性明顯高于其敏感度[18]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者CEA、CA199、CA724、CA242 水平均明顯高于對照組（P＜0.05），說明這類指標(biāo)對結(jié)直腸良、惡性病變的鑒別診斷具有顯著的參考價(jià)值。盡管結(jié)直腸息肉的患者CEA、CA199、CA724、CA242 水平高于正常參考值，但仍然低于結(jié)直腸癌患者。曾龍飛等[19]研究表明，結(jié)腸癌患者CEA、CA199、CA724、CA242 水平高于息肉病變患者，而息肉病變患者CEA、CA199、CA724、CA242 水平顯著高于健康人群，與本研究結(jié)果相同。另外，Logistic 回歸分析顯示，CEA、CA199、CA724、CA242 均是結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素（OR＞1，P＜0.05），提示上述腫瘤標(biāo)志物與結(jié)直腸癌的發(fā)生密切相關(guān)，與國內(nèi)相關(guān)報(bào)道結(jié)果一致[20]。ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測的AUC 最大，由此可見CEA、CA199、CA724、CA242 聯(lián)合檢測對結(jié)直腸癌的診斷效能高于任意單一指標(biāo)檢測。

綜上所述，運(yùn)用Logistic 回歸和ROC 曲線可以客觀、綜合地評估腫瘤標(biāo)志物對結(jié)直腸癌的應(yīng)用價(jià)值，其中CEA、CA199、CA724、CA242 對結(jié)直腸癌具有顯著的診斷意義，各指標(biāo)聯(lián)合檢測有利于提高結(jié)直腸癌的診斷效能。