李 夢 陳 夏 趙二奇

漯河市中醫(yī)院藥劑科 (河南 漯河 462000)

當機體被乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染后會引發(fā)乙型病毒性肝炎，表現為急性、慢性兩種[1]。90%成年人患有急性乙型肝炎后均可自愈，而慢性乙型肝炎疾病表現復雜，分為乙肝肝硬化、慢性乙肝攜帶者、慢性活動性乙型肝炎等[2]。隨著慢性乙型肝炎疾病發(fā)展，肝組織逐漸出現彌漫性纖維化，再生結節(jié)及假小葉，引起肝硬化[3-4]。肝硬化病人需要長期治療，以延緩和降低肝功能失代償的發(fā)生以及肝硬化的發(fā)生[5]。肝硬化的治療方案的療效、耐藥性、安全性一直是醫(yī)學工作者研究熱點。拉米夫定(lamivudine，LAM)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)、恩替卡韋(entecavir，ETV)是臨床治療乙型肝炎肝硬化的常用藥物[6]。本研究通過分析LAM聯用ADV與ETV單藥治療乙型肝炎肝硬化的短期療效及不良反應，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料從2017年3月至2019年4月在本院接受治療的乙型肝炎肝硬化患者中選出100例，按照隨機編號法分為對照組和觀察組，每組50例。對照組男32例，女18例；年齡33～70歲，平均年齡(48.34±5.72)歲；病程6～37月，平均病程(15.73±4.82)月。觀察組男31例，女19例；年齡31～69歲，平均年齡(47.89±5.68)歲；病程5～36月，平均病程(15.68±4.84)月。

納入標準：滿足乙型肝炎肝硬化診斷標準[7]；HBVDNA載量≥107拷貝/mL；之前未接受核酸等抗病毒治療；血清ALT水平高于正常值上限的2倍；患者知情且簽署協議書。排除標準：其它肝炎病毒感染，如丙型肝炎等；自身免疫疾?。婚L期酗酒、藥物等造成的肝臟損害；存在嚴重心、腎等疾??；妊娠期或哺乳期患者。

1.2 方法兩組患者入院后均予以利尿、保肝、間斷血白蛋白輸注等治療。叮囑患者應減少活動、避免勞累、保證充足的休息，多吃新鮮瓜果蔬菜，限制蛋白質攝入，保持營養(yǎng)均衡，禁酒。對照組在常規(guī)治療的基礎上給予恩替卡韋(ETV)片(天地恒一制藥股份有限公司，國藥準字H20203407，0.5mg×7片)單藥治療，0.5mg/次，1次/天。觀察組予以拉米夫定(LAM)片(上海迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20183456，0.1g×7s×2板)聯用阿德福韋酯(ADV)(葛蘭素史克(天津)有限公司，國藥準字H20050651，10mg×14s)治療，LAM用量為0.1g/次，1次/天，ADV用量為10mg/次，1次/天。兩組患者均持續(xù)治療3個月后觀察效果。

1.3 觀察指標(1)肝功能情況采用G92000全自動生化分析儀(北京九強生物技術股份有限公司)丙氨酸氨基轉移酶(Alanine Aminotransferase，ALT)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、檢測白蛋白(albumin，ALB)、凝血酶原時間活動度(prothrombin time activity，PTA)，ATL采用賴式比色法檢測，TBIL采用重氮法檢測，ALB采用免疫組化法檢測，PTA采用比濁法檢測PTA，所有檢測試劑盒均由北京福瑞潤澤生物技術有限公司提供。(2)統(tǒng)計患者治療3個月、6個月、12個月的血清HBeAg轉陰率、HBV-DNA轉陰率。(3)不良反應率：統(tǒng)計并比較兩組患者的不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法本文數據運用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料用(±s)表示，行t檢驗，計數資料以率表示，行χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 比較兩組患者的肝功能指標治療前兩組肝功能指標比較無明顯差異(P>0.05)，治療3個月后，觀察組患者的ALB、ATL、TBIL及PTA更接近正常水平(P<0.05)；治療6個月后兩組肝功能指標比較無明顯差異(P>0.05)，具體見表1。

表1 兩組患者的肝功能指標比較

2.2 比較兩組患者HBeAg血清轉陰率兩組治療3個月、6個月、12個月的HBeAg血清轉陰率無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者HBeAg血清轉陰率比較[n(%)]

2.3 比較兩組患者HBV-DNA轉陰率觀察組患者治療3個月的HBV-DNA轉陰率高于對照組(P<0.05)，兩組治療6、12個月患者的HBV-DNA轉陰率無明顯差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者HBV-DNA轉陰率比較[(n)%]

2.4 比較兩組患者治療過程中的不良反應率兩組患者頭痛、疲勞、腹瀉、惡心等不良反應發(fā)生率比較無顯著差異(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療過程中的不良反應率比較

3 討 論

乙肝是一種病毒性感染導致的疾病，肝硬化的病因較多，包括乙型肝炎肝硬化、丙型肝炎肝硬化、自身免疫性疾病原發(fā)膽汁性肝硬化與酒精性肝硬化，反復的乙肝活動是導致肝硬化的主要病因[8]。肝硬化主要表現為肝功能損害，實驗室檢查表現為ATL、TBIL升高、ALB降低，臨床上出現納差、乏力、厭食、厭油、惡心等癥狀[9]。肝硬化的病死率比較高，可以導致腹水、肝昏迷和消化道出血等嚴重的并發(fā)癥，目前臨床治療手段以抗病毒、護肝為主。

本研究發(fā)現治療3個月后，觀察組患者的ALB、ATL、TBIL及PTA更接近正常水平，治療6個月后兩組肝功能指標比較無明顯差異，提示LAM與ADV聯合使用可更早的實現肝功能恢復正常水平。分析可能的原因是ETV是一種處方藥，主要成分是ETV，屬于核苷類抗病毒藥物，可抑制HBV多聚酶[10]。LAM為核苷類似物，具有抗病毒作用，可有效阻斷病毒DNA鏈合成與延長，常用于伴ATL升高、肝功能代償、病毒活動性復制的成年慢性乙型肝炎病人治療中，耐藥性低，療效較好，為臨床慢性乙型肝炎治療首選藥物[11]。ADV作為核苷類抗病毒藥物，在臨床HBV感染治療中得到廣泛應用，可有效抑制乙肝病毒的復制，起到控制病情的作用，ADV抑制乙肝病毒復制的作用，不如LAM和ETV，但是ADV耐藥率要低于LAM，常與LAM聯合使用，改善肝功能效果較好[12-13]。本研究中兩組治療3個月、6個月、12個月的HBeAg血清轉陰率無明顯差異。在HBeAg血清轉陰率方面，LAM與ADV聯合使用與ETV單藥使用效果均較好。本研究結果顯示，觀察組患者治療3個月的HBV-DNA轉陰率高于對照組，兩組治療6、12個月患者的HBV-DNA轉陰率無明顯差異，提示LAM聯用ADV聯合使用可更早的實現HBV轉陰。LAM可于正常健康細胞及HBV感染細胞內代謝合成LAM三磷酸鹽，作為LAM活性形式，既可抑制HBV聚合酶，亦是該聚合酶的底物。LAM三磷酸鹽滲入至病毒DNA鏈中，可中斷病毒DNA合成。對大多數乙型肝炎患者的血清HBV DNA檢測結果表明，LAM可快、有效抑制HBV復制，且該作用可保持整個治療過程[14]。LAM聯用ADV可起到較好抑制HBV復制作用。本研究結果顯示，兩組患者頭痛、疲勞、腹瀉、惡心等不良反應發(fā)生率無顯著差異。提示兩種藥物連用具有較好耐受性，安全性較高[15]。

綜上所述，LAM聯用ADV與ETV單藥治療乙型肝炎肝硬化的短期療效確切，均可獲得較好療效，聯合使用患者肝功能水平可更快復常，較早出現HBV轉陰，值得臨床推廣。