申娜

王鵬飛

“今天你做核酸了嗎？”

在后疫情時(shí)代，這句話已經(jīng)逐漸成為人們生活中會(huì)面常用的新型“問候”方式，但或許大多數(shù)人都沒有深入探究過：核酸到底是什么？核酸檢測(cè)又是在檢測(cè)什么？

作為生物遺傳信息的載體，核酸廣泛地存在于每個(gè)生物體內(nèi)，而它們更為人熟知的稱呼，是DNA與RNA，即脫氧核糖核酸與核糖核酸。病毒核酸檢測(cè)，正是利用科學(xué)檢測(cè)手段，如熒光定量PCR（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）技術(shù)，檢測(cè)人鼻咽拭子中是否含有屬于病毒的特異核酸序列，進(jìn)而判斷人體是否被病毒侵染。

“然而，核酸分子除了具有基本的生物功能外，其本身的分子結(jié)構(gòu)也令人著迷?！眮碜陨虾＝煌ù髮W(xué)醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究院的研究員王鵬飛說道。的確，核酸分子中的基本單位——核苷酸，由一分子含氮的堿基、一分子五碳糖和一分子磷酸組成，而其中A（腺嘌呤）、G（鳥嘌呤）、C（胞嘧啶）、T（胸腺嘧啶）/U（尿嘧啶）幾個(gè)堿基特異性的配對(duì)組合使得核酸分子結(jié)構(gòu)的相互作用穩(wěn)定至極，堪稱完美，讓人不由感嘆自然的神奇。也正因如此，核酸分子具有成為優(yōu)質(zhì)生物材料的“先天優(yōu)勢(shì)”。在材料學(xué)與生物醫(yī)學(xué)交叉領(lǐng)域探索前行十余年，王鵬飛始終瞄準(zhǔn)核酸分子醫(yī)學(xué)這一前沿領(lǐng)域，致力通過核酸分子可控組裝，構(gòu)建精準(zhǔn)材料，推動(dòng)分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展，為國(guó)人健康事業(yè)謀求更大福祉。

“一切物質(zhì)均可以被稱作材料”

與身邊一些被調(diào)劑進(jìn)入專業(yè)學(xué)習(xí)的同學(xué)不同，天津大學(xué)材料科學(xué)與工程專業(yè)是王鵬飛高考志愿表上的第一志愿，“我從高中時(shí)代起，就對(duì)化學(xué)很感興趣”。但即便已經(jīng)將專業(yè)課程在腦海中想象了很多遍，也問遍了身邊人對(duì)于這一專業(yè)的了解，在真正進(jìn)入系統(tǒng)學(xué)習(xí)之后，王鵬飛還是為材料學(xué)所涵蓋范圍之廣闊而驚訝，“本來以為只會(huì)學(xué)一些常見的金屬、塑料等材料，沒想到還要涉及無機(jī)非金屬、高分子材料的合成與成型加工等方向，這讓我認(rèn)識(shí)到，一切物質(zhì)都可以被稱作材料”。

對(duì)專業(yè)認(rèn)知的提升賦予了王鵬飛更廣闊的探索視野，從高分子材料的合成制備等相關(guān)實(shí)驗(yàn)中，他窺見了生物材料的未來。2003年，SARS冠狀病毒暴發(fā)，于同年升學(xué)的王鵬飛也曾親歷這場(chǎng)“斗爭(zhēng)”，突如其來的災(zāi)難使得公眾在其后多年內(nèi)對(duì)醫(yī)學(xué)、生物技術(shù)等相關(guān)行業(yè)的發(fā)展空前關(guān)注，大力推動(dòng)了生物科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，甚至當(dāng)時(shí)一度有言稱“21世紀(jì)將是屬于生物科學(xué)的世紀(jì)”。這一發(fā)展態(tài)勢(shì)讓本就對(duì)生物材料頗感興趣的王鵬飛更篤定了自己未來的職業(yè)目標(biāo)——走入化學(xué)與生物科學(xué)的交叉領(lǐng)域，用自己所學(xué)為國(guó)人健康保駕護(hù)航。

理想的坐標(biāo)變得清晰，前進(jìn)的步伐就變得愈發(fā)堅(jiān)定。碩士期間，王鵬飛開始有意識(shí)地培養(yǎng)自己的科研素養(yǎng)，幸運(yùn)的是，他參與的首個(gè)研究項(xiàng)目便意義重大。“碩士時(shí)期，我參與的第一個(gè)課題是利用重構(gòu)的人膠原蛋白材料交聯(lián)形成水凝膠體系，制備人工眼角膜。當(dāng)時(shí)了解到，由志愿者捐獻(xiàn)的眼角膜其實(shí)遠(yuǎn)不能滿足臨床上的需求，所以，人工眼角膜的制備一旦得以推廣，在臨床上的應(yīng)用前景必定是十分光明的。第一次參加科研就能接觸到具有如此重大現(xiàn)實(shí)意義的課題，我覺得很榮幸，也很有意思?！笨蒲姓叩男判耐莵碜浴俺晒赡茉旄Ｃ裆钡某删透?，但就在項(xiàng)目取得階段性成功之后，王鵬飛在學(xué)業(yè)方面卻逐漸陷入了迷茫。

“那個(gè)時(shí)候不太明確自己的職業(yè)規(guī)劃，是不是要繼續(xù)讀博，未來的研究方向應(yīng)該是什么……都沒太想清楚。”這時(shí)，來自導(dǎo)師劉文廣教授的一句“靈魂拷問”——“你有沒有出國(guó)留學(xué)的打算？”恍然間點(diǎn)醒了王鵬飛，既然國(guó)際上有更前沿的知識(shí)與技術(shù)值得追尋，為什么不去長(zhǎng)長(zhǎng)見識(shí)，將技術(shù)“引”回來呢？于是，在詢問了一眾遠(yuǎn)赴海外深造的學(xué)長(zhǎng)、學(xué)姐后，再加上導(dǎo)師和女友的鼓勵(lì)與支持，王鵬飛深覺振奮，沒做太多猶豫就加入了備考托福、美國(guó)研究生入學(xué)考試（GRE）的隊(duì)伍之中?；蛟S越努力的人真的會(huì)越幸運(yùn)，不久后他就接到了來自美國(guó)工程類頂尖高?！斩纱髮W(xué)（Purdue University）拋出的橄欖枝,值得一提的是，中國(guó)的“兩彈元?jiǎng)住编嚰谙取⒌谝淮鸺龑＜伊核级Y、熱能工程奠基人陳學(xué)俊和王補(bǔ)宣均畢業(yè)于此。

但“天將降大任于是人也，必先苦其心志”，初至美國(guó)的日子對(duì)于王鵬飛而言并非一帆風(fēng)順，除了生活上要忙于安頓自己和妻子，科研上他還經(jīng)歷了頻繁更換導(dǎo)師的“坎坷”?！澳嵌螘r(shí)間真的是很不走運(yùn)，我的前兩任導(dǎo)師相繼因?yàn)榧彝ピ蜣o職離開了學(xué)校。”直至碰到毛誠(chéng)德老師，王鵬飛在他鄉(xiāng)漂泊不定的一顆求索之心，才算真正安定了下來?！懊蠋熓且晃皇种t和、聰慧的學(xué)者，他是美國(guó)紐約大學(xué)納德里安·西曼（Nadrian Seeman）教授的學(xué)生，而Seeman教授正是核酸分子組裝（業(yè)內(nèi)習(xí)慣稱為DNA納米技術(shù)）領(lǐng)域的開創(chuàng)者。跟隨毛老師，我學(xué)習(xí)到了很多核酸分子設(shè)計(jì)、自組裝方面的理論與技能，其中最令我難忘的課題是RNA折紙技術(shù)的開發(fā)?！?/p>

據(jù)王鵬飛介紹，實(shí)驗(yàn)中用于折紙組裝的均為DNA分子，這是因?yàn)槠浞€(wěn)定性更為優(yōu)越，同為核酸的RNA折紙技術(shù)則由于其自身易降解的特點(diǎn)，在此前很長(zhǎng)一段時(shí)間里都是科研人員難以攻克的壁壘之一。到底如何才能實(shí)現(xiàn)RNA的折紙自組裝？這個(gè)疑問一直縈繞在王鵬飛的腦海當(dāng)中，經(jīng)久不散。在得知一位“直系學(xué)姐”曾對(duì)此課題研究失敗之后，王鵬飛下定決心要吸取前人經(jīng)驗(yàn)，挑戰(zhàn)自己，“破而后立”。終于，在夜以繼日的努力及導(dǎo)師的悉心指導(dǎo)之下，RNA折紙技術(shù)獲得成功?！斑@是一次為我樹立科研信心的重要突破。”王鵬飛說。

“用90%的失敗經(jīng)驗(yàn)換取10%的成功”

克服困難收獲的創(chuàng)新成果縱然值得欣喜，但科研的無限美好仍需“孜孜不倦”來繪就。博士后時(shí)期，王鵬飛輾轉(zhuǎn)至素有“南方哈佛”之稱的美國(guó)埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院繼續(xù)開展研究，在這里，他真正開始思考科學(xué)的現(xiàn)實(shí)意義與自身研究的價(jià)值，“我雖然在核酸材料體系的理論與實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域打下了一定的基礎(chǔ)，但并沒有切實(shí)地將其應(yīng)用于實(shí)際生活的經(jīng)驗(yàn)。那時(shí)，我就開始萌生了面向生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域深入探索的念頭?！?/p>

將王鵬飛真正引上這條實(shí)踐之路的課題，叫作“構(gòu)建基于核酸分子材料的抗癌藥物納米遞送體系”。癌細(xì)胞的病變離不開特定蛋白的異常表達(dá)，而由王鵬飛開發(fā)的這一遞送體系恰好可以在此過程中遞送藥物干擾這些蛋白的表達(dá)，“當(dāng)我們?cè)O(shè)法將細(xì)胞中的信使RNA切斷之后，由它翻譯的蛋白自然就無法表達(dá)了，這個(gè)時(shí)候，癌細(xì)胞就會(huì)逐漸死亡，進(jìn)而腫瘤開始變小”。

原理雖然簡(jiǎn)潔，但研發(fā)過程卻并不像聽上去這般“云淡風(fēng)輕”。彼時(shí)初出茅廬、缺乏醫(yī)學(xué)“實(shí)戰(zhàn)”經(jīng)驗(yàn)的王鵬飛遇到的首個(gè)問題就是無從下手，對(duì)于眾多種類的癌癥疾病機(jī)理的未知、對(duì)于醫(yī)療臨床手段的不理解讓他深刻認(rèn)識(shí)到“紙上得來終覺淺，絕知此事要躬行”的道理。探索基本等同于從零開始，所以他別無選擇，只能潛心研究，勤于請(qǐng)教，與臨床醫(yī)生廣泛合作。他在短時(shí)間內(nèi)廣泛閱讀了一眾文獻(xiàn)，也做了大量嘗試，最后才終于在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了對(duì)小細(xì)胞肺癌較為理想的靶向抑制作用，實(shí)驗(yàn)宣告成功。這不是王鵬飛第一次收獲項(xiàng)目的成功，但對(duì)他而言卻是意義非凡的一次?！斑@一研究的成果使我意識(shí)到核酸分子材料具有廣闊的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景，也更加堅(jiān)定了前進(jìn)的方向。同時(shí)，科學(xué)研究之路總是伴隨著失敗，正印證了那句‘路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索’。而有意思的是，在英語中，表示研究的詞是‘research’，若將其拆解，‘search’為‘求索、探索’的意思。而‘re-’這個(gè)前綴，正有‘重復(fù)、多次’的含義。這表明，重復(fù)地探索才是科研的常態(tài)。即便科研過程中90%的時(shí)間都在面對(duì)失敗，也要用這些失敗來總結(jié)經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，不忘初心、砥礪前行，才可能迎來那10%的成功?！?/p>

“醫(yī)院是生物醫(yī)學(xué)研究轉(zhuǎn)化的主陣地和試煉場(chǎng)”

2018年9月，王鵬飛學(xué)成歸國(guó)，加入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究院（以下簡(jiǎn)稱“分子醫(yī)學(xué)研究院”）任研究員。談及歸國(guó)初心，他擲地有聲：“無論在海外待了多少年，取得多大成就，回來都是必行之路。所學(xué)的知識(shí)要落在祖國(guó)大地上，為祖國(guó)人民謀求福祉，才算適得其所。”而之所以選擇分子醫(yī)學(xué)研究院，除了研究院的創(chuàng)始人之一是致力于攻克癌癥的分子醫(yī)學(xué)“大咖”——譚蔚泓院士以外，最吸引王鵬飛的魅力點(diǎn)在于，這座研究院就坐落于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院之中，這意味著科研人員可以與一線的臨床醫(yī)學(xué)從業(yè)者進(jìn)行及時(shí)、有效的交流，從他們的視角來看待醫(yī)學(xué)的發(fā)展，面向直觀的臨床需求，從而開展有意義的生物醫(yī)學(xué)研究。

經(jīng)過縝密思考與調(diào)研，王鵬飛很快便認(rèn)識(shí)到，在現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)中，精準(zhǔn)且全面的分子診斷是對(duì)疾病進(jìn)行有效預(yù)防和治療的重要保障。目前，利用分子檢測(cè)技術(shù)對(duì)疾病標(biāo)志物，如核酸、蛋白、小分子等進(jìn)行定性與定量分析已在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。然而，臨床應(yīng)用中的分子檢測(cè)體系大多只可針對(duì)單一疾病標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，難以實(shí)現(xiàn)對(duì)多種標(biāo)志物的同時(shí)高效檢測(cè)，這是制約其發(fā)展與應(yīng)用的關(guān)鍵問題之一。因此，深入研究與開發(fā)可特異、靈敏的識(shí)別多種疾病標(biāo)志物的分子檢測(cè)方法和技術(shù)，具有巨大的臨床應(yīng)用前景。

為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，王鵬飛帶領(lǐng)其科研組在2019年主持承擔(dān)了首個(gè)國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目“DNA編程邏輯傳感器及其在疾病診斷中的應(yīng)用”，將生物傳感器的設(shè)計(jì)這一核心科學(xué)問題作為切入點(diǎn)，研發(fā)可對(duì)多種疾病標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)的分子檢測(cè)系統(tǒng)，提高疾病診斷的準(zhǔn)確率與全面性。謀定而后動(dòng)，此項(xiàng)目采用了DNA納米技術(shù)對(duì)金納米棒和熒光生物探針進(jìn)行精準(zhǔn)組裝，制備可輸出光學(xué)手性-熒光信號(hào)的分子傳感器，同時(shí)開發(fā)可對(duì)疾病靶標(biāo)分子的生物信號(hào)進(jìn)行有效放大的智能體系，以顯著提高邏輯生物傳感器的靈敏性，最后再將邏輯生物傳感器應(yīng)用于復(fù)雜生物體系和實(shí)際病人樣本，系統(tǒng)考察和優(yōu)化其對(duì)多種標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)，逐步推向臨床。

王鵬飛研究團(tuán)隊(duì)合影

而針對(duì)人人談之色變的“癌癥”，王鵬飛也從未忽視，始終堅(jiān)守相關(guān)研究，他選擇循著博士后期間的科研課題繼續(xù)砥礪前行，依托國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題下的子課題“惡性腫瘤等重大疾病精準(zhǔn)診斷與監(jiān)護(hù)生物傳感系統(tǒng)”，對(duì)癌癥檢測(cè)靈敏度低、特異性差的共性問題再次進(jìn)行深入探究，旨在利用核酸適體的分子識(shí)別特性，構(gòu)建多價(jià)高親和的分子識(shí)別元件、多靶標(biāo)分子識(shí)別技術(shù)與基于核酸擴(kuò)增的級(jí)聯(lián)信號(hào)放大技術(shù)，從而進(jìn)一步提高癌癥檢測(cè)的靈敏度、特異性、智能性和便攜性。

雖然科學(xué)的發(fā)展已為疾病診療帶來了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但癌癥、心血管、代謝性等重大疾病對(duì)人類健康和生活質(zhì)量造成的威脅仍然不可小覷。未來，面向習(xí)近平總書記提出的“人民健康是民族昌盛和國(guó)家富強(qiáng)的重要標(biāo)志”的號(hào)召，王鵬飛表示將繼續(xù)在科研之路上篤行不怠、踵事增華，與眾多同仁一起獻(xiàn)力人民健康與經(jīng)濟(jì)社會(huì)協(xié)調(diào)發(fā)展的國(guó)家戰(zhàn)略。更重要的是，他將始終堅(jiān)守核酸分子醫(yī)學(xué)這一科研方向，他說：“生物醫(yī)學(xué)相關(guān)研究的起點(diǎn)或許在實(shí)驗(yàn)室，但研究成果進(jìn)行轉(zhuǎn)化的主陣地和試煉場(chǎng)卻是在醫(yī)院，終極目標(biāo)必定是造福病人”。