文 駱清銘

2021年，國際權(quán)威期刊《科學(xué)》（Science）發(fā)布125個最前沿的科學(xué)問題，其中有22個問題與腦科學(xué)相關(guān)。大腦是人體最重要的器官，也可能是宇宙間最復(fù)雜的物體。大約1000億個神經(jīng)元在人類的大腦中互相連接，構(gòu)成一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，指揮著思維和行動，而我們對這個神秘的網(wǎng)絡(luò)卻知之甚少?，F(xiàn)在國際上最大的神經(jīng)元形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)庫，一共也只收錄了18萬個神經(jīng)元的數(shù)據(jù)。

科技界普遍認為，腦科學(xué)是理解自然和人類本身的“終極疆域”。我們該怎樣進入大腦這個復(fù)雜而神秘的世界？能否為大腦繪制一張清晰的“地圖”，給探索大腦奧秘指引方向？破解大腦之謎將會如何造福人類？

繪制“大腦地圖”是世紀難題

人類對腦的認識，經(jīng)歷了一個漫長的過程。在古代，由于沒有合適的監(jiān)測手段，很多認識主要靠主觀臆測，并不全面。1906年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了兩位神經(jīng)科學(xué)家——高爾基和卡哈爾。他們的工作，被稱為是現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的起點，標(biāo)志著現(xiàn)代神經(jīng)科學(xué)的誕生。

神經(jīng)元是大腦最基本的組成單元，類型豐富多樣，它的軸突就像森林中的藤蔓，縱橫交錯，神經(jīng)元通過軸突將信號長程投射到不同腦區(qū)，對大腦中的信息交流起著至關(guān)重要的作用，擁有不同投射模式的神經(jīng)元參與著不同的腦功能。要了解大腦的工作原理，就必須弄清楚這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是如何構(gòu)成，如何連接的。因此，繪制高分辨率的大腦連接圖譜，也就是高清“大腦地圖”，就成為腦科學(xué)研究的必然選擇。

為揭開大腦的奧秘，科學(xué)家們從未放棄給大腦繪制“地圖”，但人腦的復(fù)雜程度超乎想象，要想清楚地分辨出單個神經(jīng)元，并捋清楚它們之間的連接方式，是一項極其艱巨的工程。這相當(dāng)于給一個擁有千億棵樹木的巨大森林拍攝超精細的三維立體照片——既要能看全整個森林，又要能看見每一棵樹，甚至還要能看清楚每一根樹枝和每一片樹葉。只有突破了成像過程中的技術(shù)問題，才能真正通過顯微照片，看得見、看得清大腦的微觀結(jié)構(gòu)。

我?guī)ьI(lǐng)的團隊，過去20多年一直在致力于繪制“大腦地圖”的工作，這里面涉及樣本的標(biāo)記和處理，涉及成像，也涉及大數(shù)據(jù)的處理。2000年的時候，我們就開始這方面的工作，做了差不多10年，發(fā)展了第一代成像的成套技術(shù)——顯微光學(xué)切片斷層成像系統(tǒng)。說得通俗一點，就是用一個相機對腦子進行三維成像，在世界上第一次實現(xiàn)了可以分辨出每一個神經(jīng)元的成像技術(shù)。

“大腦地圖”可以幫我們深入了解阿爾茨海默病等腦疾病

2022年3月31日，《自然神經(jīng)科學(xué)》期刊以封面文章的形式在線發(fā)表了題為《小鼠前額葉單神經(jīng)元投射圖譜》的研究論文，這項研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）、神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室、上海腦科學(xué)與類腦研究中心嚴軍研究組、徐寧龍研究組與華中科技大學(xué)蘇州腦空間信息研究院、武漢光電國家研究中心龔輝團隊合作完成。相關(guān)研究在國際介觀圖譜領(lǐng)域率先重構(gòu)了小鼠前額葉皮層6357個單神經(jīng)元全腦投射圖譜，建立了國際上最大的小鼠全腦介觀神經(jīng)連接圖譜數(shù)據(jù)庫；首次發(fā)現(xiàn)小鼠前額葉皮層中存在64類神經(jīng)元投射亞型，揭示了其空間分布規(guī)律，闡明了前額葉內(nèi)部模塊化的連接網(wǎng)絡(luò)和等級結(jié)構(gòu)、神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組亞型與投射亞型的對應(yīng)關(guān)系，從而揭示了前額葉皮層內(nèi)部連接和外部投射的規(guī)律，并提出了前額葉皮層可能的工作模型。

這一研究不僅為深入研究高級認知功能的神經(jīng)機制奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，也為研究全腦介觀神經(jīng)連接圖譜提供了重要的技術(shù)支撐。這一系列的技術(shù)，在國際上引起了同行的重視，很多著名的實驗室都來尋求合作，包括美國的腦計劃，把樣本寄到中國來，然后我們對這些樣本進行成像，讓大家共享這些數(shù)據(jù)。后來我們又發(fā)展了能夠?qū)ΛJ猴的腦子進行成像的技術(shù)，因為獼猴腦子的體積大概是鼠腦的200倍，現(xiàn)在也取得了一定的成果。當(dāng)然我們也深知，真要做人腦圖譜，還有相當(dāng)?shù)木嚯x。

腦科學(xué)如何為“健康中國”服務(wù)

在我國，腦科學(xué)的一項重大應(yīng)用是為“健康中國”服務(wù)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計，包括各種神經(jīng)類和精神類疾病在內(nèi)的腦相關(guān)疾病，是所有疾病中社會負擔(dān)最重的，超過了心血管疾病，也超過了癌癥。如果可以清晰地知道大腦的結(jié)構(gòu)是什么，它是如何工作的，就可以在重大腦疾病的診斷和干預(yù)上提前發(fā)力，減輕腦疾病帶來的社會負擔(dān)。除此之外，模擬大腦，創(chuàng)造出具備人工智能的機器，甚至搭建人腦與機器交流、融合的平臺，這些都是未來腦科學(xué)研究的重要目標(biāo)，而“大腦地圖”將在其中發(fā)揮怎樣的作用？

腦科學(xué)是理解自然和人類本身的“終極疆域”

腦疾病治療可以依賴精準(zhǔn)的“大腦地圖”。比方說像癲癇、帕金森綜合征這些重大的腦疾病，被認為是與腦子里某些特定的神經(jīng)環(huán)路出問題有關(guān)系。如果知道問題出在哪里，就可能去阻斷它，或者對它進行修復(fù)，對于治療疾病很有幫助。事實上，現(xiàn)在臨床醫(yī)學(xué)也在發(fā)展類似的技術(shù)，比方說深部腦刺激等。

腦血管圖譜為腦疾病治療服務(wù)。從臨床的角度，如果建立了毛細血管水平的、全腦的血管圖譜，然后對它們進行定量分析，就能夠評估這些血管，哪個地方狹窄了，或者哪個地方發(fā)生栓塞了，不管對于研究治療藥物，還是做手術(shù)，都有非常重要的意義。比如在腦外科手術(shù)的過程中，如果知道腦血管圖譜，就可以實現(xiàn)更加精準(zhǔn)的手術(shù)。

“大腦地圖”幫我們深入了解阿爾茨海默病。大家都很關(guān)心的一個問題：阿爾茨海默病是血管先出問題，還是神經(jīng)先出問題。阿爾茨海默病患者有一個Aβ斑塊淀粉樣沉積，如果利用傳統(tǒng)的手段，由于分辨率不夠，或者是說成像范圍有限，能夠獲取到信息的時候往往是疾病的晚期了，我們在這方面也做了一些基礎(chǔ)性的工作，期待未來能夠為藥物研發(fā)和臨床治療提供更加切實可行的方案。

類腦智能可以從“大腦地圖”中獲取靈感。這些年，大家特別關(guān)注類腦智能，也就是計算機怎樣像人一樣思考。事實上在計算機發(fā)展的早期，無論是圖靈還是馮·諾伊曼，他們就已經(jīng)在思考這個問題?，F(xiàn)在計算機的二進制0和1，實際上對應(yīng)的是神經(jīng)元靜息和興奮的狀態(tài)，這些靈感受到了腦科學(xué)的啟發(fā)。這也是為什么現(xiàn)在大家一直非常關(guān)注類腦智能，人們很希望通過對大腦進一步的認識，能夠設(shè)計一些和腦的思維模式、信息處理模式更接近的方式，用于發(fā)展新一代的類腦計算機。

弄清神經(jīng)元為類腦智能算法提供幫助。在美國腦計劃里，有一個工作叫作“BICCN”，它的核心任務(wù)是對腦子里的神經(jīng)元進行普查，搞清到底有多少個神經(jīng)元，然后對它們進行分型。這些基礎(chǔ)性的數(shù)據(jù)，所有單神經(jīng)元形態(tài)方面的工作，都是在我的實驗室做的。把這些形態(tài)搞清楚了，一方面對于疾病診斷治療能夠提供一些重要的知識，另一方面了解這些神經(jīng)元所組成的網(wǎng)絡(luò)，有助于未來去進一步優(yōu)化人工智能、類腦智能的一些算法，對于未來發(fā)展智能技術(shù)，具有非常重要的意義。其實無論是美國的腦計劃，還是歐盟的腦計劃，這都是他們的重要目標(biāo)之一。

繪制“大腦地圖”是重大科學(xué)工程。我們深知，要繪制一張真正高質(zhì)量的“大腦地圖”，是一項非常重大的科學(xué)工程?？茖W(xué)界一直孜孜以求，想把這個地圖繪制出來，確實難度太大。美國有一個實驗室，現(xiàn)在花了16年的時間，收錄了18萬個神經(jīng)元的數(shù)據(jù)，但距離人腦上千億的神經(jīng)元還差得很遠。正因為如此，現(xiàn)在繪制“大腦地圖”，是世界各國競相角逐的一個前沿領(lǐng)域，大家在這方面競爭非常激烈，我個人認為繪制“大腦地圖”是一個勢在必行的大科學(xué)工程。

理想的“大腦地圖”，腦連接圖譜到底應(yīng)該是什么樣？應(yīng)該包括這幾個方面：

第一，要達到介觀的分辨水平。介觀就是能夠分辨出每一根神經(jīng)元、每一條毛細血管，從物理的尺度，一般就是微米、亞微米的水平。

第二，要繪制“大腦地圖”，必須是全景的。

第三，要有精準(zhǔn)的定位。

第四，要有特異性。

當(dāng)然，更進一步是能夠把時間動力學(xué)特征描繪出來，那就非常有意義了。事實上現(xiàn)在很多研究表明，特定的腦功能會對應(yīng)特定的腦網(wǎng)絡(luò)。雖然腦的連接和活動，它的時間空間都在不斷地演化，能量和信息也是高度耦合的，這對解析工作帶來了很大的挑戰(zhàn)。但還是有理由相信，如果理解了最基本的連接圖譜，就打下了一個非常好的基礎(chǔ)。當(dāng)然在這個過程中，如果把組學(xué)的一些信息，比如現(xiàn)在很熱門的像轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組，把這些信息加上去，當(dāng)然就更好。經(jīng)過了多年的努力，我提出了一個新型的交叉學(xué)科——腦空間信息學(xué)。所謂腦空間信息學(xué)，就是去示蹤、測量、分析、處理和呈現(xiàn)具有明確空間定位信息的全腦三維時空信息數(shù)據(jù)，是一門綜合集成的學(xué)科。

我呼吁全社會能夠更加重視和支持原創(chuàng)性的基礎(chǔ)研究，也呼吁大家更加重視新技術(shù)、新方法的研究。當(dāng)前美國、歐盟和中國，都相繼啟動了腦科學(xué)研究計劃，還有很多發(fā)達國家和國際組織，也充分認識到了腦科學(xué)研究的重要性，大家都在努力去爭搶國際競爭的技術(shù)制高點，中國的科學(xué)家也完全有能力在腦科學(xué)與類腦研究，特別是“大腦地圖”的繪制方面，搶占技術(shù)的制高點。